引用本文： 陳金國, 蘇宇征, 林秀梅, 張晶津. 伴有黃斑櫻桃紅斑的嬰兒型Sandhoff病一例. 中華眼底病雜志, 2021, 37(11): 882-883. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210428-00217 復制
患兒男，8個月。因運動發育倒退4個月，于2020年7月到福建省婦幼保健院眼科就診。患兒系第2胎，第2產，足月順產；妊娠期及出生時均正常，4月齡后逐漸出現發育落后；聲音刺激后易驚。其母親孕期身體健康，否認患病及服藥史。父母非近親結婚。父母及胞姐身體健康，眼底檢查未見異常。體格檢查：神志清楚，不能四點支撐，降落傘保護反射未引出，頭向左偏，抬頭不穩，獨坐不穩，不會腹爬。眼部檢查：雙眼追視差，眼位正，眼球運動無異常。雙眼眼前節無明顯異常。眼底檢查，雙眼視盤邊界清楚、顏色偏淡，黃斑中心凹旁可見白色斑塊（圖1）。顱腦磁共振成像檢查，雙側豆狀核T2WI信號增強（圖2）。腦地形圖檢查，半球背景電活動以4.0～7.9 Hz θ波為主和一些2.0～3.9 Hz δ波，兩側可見一些不規則快波活動。基因測序檢查，高通量測序顯示HEXB基因突變，Chr5:74721149 c1645G＞A（p.Gly549Arg）；經Sanger測序驗證，患兒純合子變異分別遺傳自父親和母親（圖3）。診斷：嬰兒型 Sandhoff病（SD）。患兒于2020年10月逝世。
圖1
伴有黃斑櫻桃紅斑的嬰兒型Sandhoff病患兒雙眼彩色眼底像。1A示右眼；1B示左眼。雙眼黃斑中心凹旁可見白色斑塊，中心凹“黑點”
圖2
伴有黃斑櫻桃紅斑的嬰兒型Sandhoff病患兒顱腦磁共振成像圖。2A示軸位T1加權成像，雙側豆狀核斑片狀稍弱信號影，邊界欠清；2B示軸位T2加權成像，同一層面雙側豆狀核斑片狀稍強信號影，邊界欠清
圖3
伴有黃斑櫻桃紅斑的嬰兒型Sandhoff病患兒及父母測序圖。3A示患兒，HEXB基因Chr5:74721149 c1645G＞A（p.Gly549Arg）純合突變；3B、3C分別示患兒父親和母親，HEXB基因Chr5:74721149 c1645G＞A（p.Gly549Arg）雜合突變
討論 SD是因HEXB基因的致病性變異導致的氨基己糖苷酶A、B均缺乏，引起GM-Ⅱ型神經節苷脂無法正常降解的一種罕見的常染色體隱性遺傳溶酶體貯積病，為GM-Ⅱ神經節苷脂沉積病的O型[1]。SD根據起病時間分為嬰兒型、青少年型及成年型，嬰兒型SD最初表現比較隱匿，常在3～5月齡開始出現運動和智力倒退，夸張的驚嚇反應是其典型的早期體征，同時出現肌張力減低表現，隨后出現肌張力增高、驚厥、肢體痙攣等癥狀；10月齡后病情開始迅速進展，一般3歲前死亡，眼底檢查可見特征性黃斑櫻桃紅斑[2]。
SD患兒黃斑櫻桃紅斑出現較早，幾乎與神經系統體征同時出現[3]。這是由于視網膜神經節細胞含有大量的鞘脂導致其透明度下降而顯現灰白色，視網膜中心凹因沒有神經節細胞保持透明而顯現出櫻桃紅色。視網膜影像學檢查也支持這一說法，即紅外自身熒光顯示中心凹弱熒光，藍光自身熒光顯示黃斑區強反射區，中心凹未受影響；熒光素眼底血管造影晚期可見中心凹旁弱熒光；光相干斷層掃描顯示中心凹形態正常，中心凹旁強反射信號遮擋外層視網膜[4-5]。Ospina等[6]提出“中心凹旁白色斑塊”是比“黃斑櫻桃紅斑”更合適的表述。因中心凹顯現視網膜色素上皮和脈絡膜的顏色，故本病僅在白種人中表現為“櫻桃紅斑”，在其他種族中表現為“棕點”或“黑點”。視網膜神經節細胞隨著病程進展逐漸萎縮，中心凹與周圍黃斑區色差下降，“櫻桃紅斑”會變得不太明顯。最終患者因視神經萎縮而失明[7]。
黃斑櫻桃紅斑是視網膜缺血的標志，但若嬰幼兒雙側黃斑區出現并伴有神經系統異常時，就需要考慮多種鞘磷脂代謝異常或糖蛋白異常性疾病，如神經節苷脂沉積癥、Niemann-pick綜合征、Fabry病、Farber病、Krabbe病、Gaucher病、異染性腦白質營養不良以及櫻桃紅斑-肌陣攣綜合征等[5,8-9]。近期也有文獻報道，進行性家族性肝內膽汁淤積癥也表現類似黃斑櫻桃紅斑等[10]。氨基己糖苷酶的活性及基因檢測有助于SD的診斷，目前有110多種HEXB基因突變與SD有關，其臨床試驗正在開展[11-12]。SD的基因治療有著巨大的前景，所以早期診斷對挽救患兒的生命至關重要。
國內關于SD眼底圖的報道少見，黃斑中心凹旁環形白色鞘脂沉積，也稱黃斑櫻桃紅斑作為神經節苷脂沉積癥早期病程的特殊體征，有助于疾病的鑒別和診斷。眼科醫師應有足夠的警惕性，發現有全身神經系統伴追視差，需行眼底檢查及基因檢測，有助于后續康復治療、家系的遺傳咨詢和產前診斷。
患兒男，8個月。因運動發育倒退4個月，于2020年7月到福建省婦幼保健院眼科就診。患兒系第2胎，第2產，足月順產；妊娠期及出生時均正常，4月齡后逐漸出現發育落后；聲音刺激后易驚。其母親孕期身體健康，否認患病及服藥史。父母非近親結婚。父母及胞姐身體健康，眼底檢查未見異常。體格檢查：神志清楚，不能四點支撐，降落傘保護反射未引出，頭向左偏，抬頭不穩，獨坐不穩，不會腹爬。眼部檢查：雙眼追視差，眼位正，眼球運動無異常。雙眼眼前節無明顯異常。眼底檢查，雙眼視盤邊界清楚、顏色偏淡，黃斑中心凹旁可見白色斑塊（圖1）。顱腦磁共振成像檢查，雙側豆狀核T2WI信號增強（圖2）。腦地形圖檢查，半球背景電活動以4.0～7.9 Hz θ波為主和一些2.0～3.9 Hz δ波，兩側可見一些不規則快波活動。基因測序檢查，高通量測序顯示HEXB基因突變，Chr5:74721149 c1645G＞A（p.Gly549Arg）；經Sanger測序驗證，患兒純合子變異分別遺傳自父親和母親（圖3）。診斷：嬰兒型 Sandhoff病（SD）。患兒于2020年10月逝世。
圖1
伴有黃斑櫻桃紅斑的嬰兒型Sandhoff病患兒雙眼彩色眼底像。1A示右眼；1B示左眼。雙眼黃斑中心凹旁可見白色斑塊，中心凹“黑點”
圖2
伴有黃斑櫻桃紅斑的嬰兒型Sandhoff病患兒顱腦磁共振成像圖。2A示軸位T1加權成像，雙側豆狀核斑片狀稍弱信號影，邊界欠清；2B示軸位T2加權成像，同一層面雙側豆狀核斑片狀稍強信號影，邊界欠清
圖3
伴有黃斑櫻桃紅斑的嬰兒型Sandhoff病患兒及父母測序圖。3A示患兒，HEXB基因Chr5:74721149 c1645G＞A（p.Gly549Arg）純合突變；3B、3C分別示患兒父親和母親，HEXB基因Chr5:74721149 c1645G＞A（p.Gly549Arg）雜合突變
討論 SD是因HEXB基因的致病性變異導致的氨基己糖苷酶A、B均缺乏，引起GM-Ⅱ型神經節苷脂無法正常降解的一種罕見的常染色體隱性遺傳溶酶體貯積病，為GM-Ⅱ神經節苷脂沉積病的O型[1]。SD根據起病時間分為嬰兒型、青少年型及成年型，嬰兒型SD最初表現比較隱匿，常在3～5月齡開始出現運動和智力倒退，夸張的驚嚇反應是其典型的早期體征，同時出現肌張力減低表現，隨后出現肌張力增高、驚厥、肢體痙攣等癥狀；10月齡后病情開始迅速進展，一般3歲前死亡，眼底檢查可見特征性黃斑櫻桃紅斑[2]。
SD患兒黃斑櫻桃紅斑出現較早，幾乎與神經系統體征同時出現[3]。這是由于視網膜神經節細胞含有大量的鞘脂導致其透明度下降而顯現灰白色，視網膜中心凹因沒有神經節細胞保持透明而顯現出櫻桃紅色。視網膜影像學檢查也支持這一說法，即紅外自身熒光顯示中心凹弱熒光，藍光自身熒光顯示黃斑區強反射區，中心凹未受影響；熒光素眼底血管造影晚期可見中心凹旁弱熒光；光相干斷層掃描顯示中心凹形態正常，中心凹旁強反射信號遮擋外層視網膜[4-5]。Ospina等[6]提出“中心凹旁白色斑塊”是比“黃斑櫻桃紅斑”更合適的表述。因中心凹顯現視網膜色素上皮和脈絡膜的顏色，故本病僅在白種人中表現為“櫻桃紅斑”，在其他種族中表現為“棕點”或“黑點”。視網膜神經節細胞隨著病程進展逐漸萎縮，中心凹與周圍黃斑區色差下降，“櫻桃紅斑”會變得不太明顯。最終患者因視神經萎縮而失明[7]。
黃斑櫻桃紅斑是視網膜缺血的標志，但若嬰幼兒雙側黃斑區出現并伴有神經系統異常時，就需要考慮多種鞘磷脂代謝異常或糖蛋白異常性疾病，如神經節苷脂沉積癥、Niemann-pick綜合征、Fabry病、Farber病、Krabbe病、Gaucher病、異染性腦白質營養不良以及櫻桃紅斑-肌陣攣綜合征等[5,8-9]。近期也有文獻報道，進行性家族性肝內膽汁淤積癥也表現類似黃斑櫻桃紅斑等[10]。氨基己糖苷酶的活性及基因檢測有助于SD的診斷，目前有110多種HEXB基因突變與SD有關，其臨床試驗正在開展[11-12]。SD的基因治療有著巨大的前景，所以早期診斷對挽救患兒的生命至關重要。
國內關于SD眼底圖的報道少見，黃斑中心凹旁環形白色鞘脂沉積，也稱黃斑櫻桃紅斑作為神經節苷脂沉積癥早期病程的特殊體征，有助于疾病的鑒別和診斷。眼科醫師應有足夠的警惕性，發現有全身神經系統伴追視差，需行眼底檢查及基因檢測，有助于后續康復治療、家系的遺傳咨詢和產前診斷。
