眼部新生血管形成是糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病變、視網膜中央靜脈阻塞和老年性黃斑變性等多種眼部疾病的病理學改變，嚴重影響患者視力。β受體在結膜、角膜上皮細胞、角膜內皮細胞、眼外肌、小梁網、睫狀肌、晶狀體和視網膜中均有表達。β腎上腺素能受體拮抗劑與β受體結合，通過抑制血管內皮生長因子（VEGF）、缺氧誘導因子-1、白細胞介素-6等促血管生成細胞因子，降低巨噬細胞相關炎癥反應，增加抗血管生成因子表達來發揮抗血管生成作用。其在治療角膜新生血管、脈絡膜新生血管、早產兒視網膜病變時，可顯著減少新生血管面積，延緩疾病進展，聯合應用抗VEGF藥物可減少抗VEGF藥物的給藥頻率。在有效的治療濃度下，β腎上腺素能受體拮抗劑表現出良好的耐受性；且其較抗VEGF藥物有更廣泛的靶點，為角膜、脈絡膜和視網膜新生血管等眼部新生血管性疾病提供了新的治療策略。
引用本文： 趙茹, 羅晉媛, 賀濤, 邢怡橋. β腎上腺素能受體拮抗劑治療眼部新生血管疾病的研究進展. 中華眼底病雜志, 2022, 38(4): 330-333. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20210203-00063 復制
眼部新生血管可見于多種眼部疾病，發生部位包括角膜、虹膜、脈絡膜和視網膜[1]。由于新生血管的結構不完整，功能不成熟，易發生滲漏和出血，機化后形成瘢痕，故眼部血管的形成過程也是廣泛破壞的過程，是造成視力下降及喪失的重要原因[1]。β受體屬于G蛋白偶聯受體家族，在不同物種的眼組織中廣泛表達。β腎上腺素能受體拮抗劑（以下簡稱為β受體拮抗劑）可與去甲腎上腺素能神經遞質或腎上腺素受體激動劑競爭β受體，從而拮抗其β擬腎上腺素作用。β受體拮抗劑治療角膜新生血管、脈絡膜新生血管（CNV）和早產兒視網膜病變（ROP），可顯著減少新生血管面積，延緩疾病進展。現就β受體拮抗劑治療眼部新生血管疾病的研究現狀做一綜述。
1 β受體及其在眼組織中的表達
β受體具有β1、β2、β3受體3個亞型，該受體經兒茶酚胺刺激而激活，激活后引起一系列細胞內級聯反應[2]。Walkenbach等[3]發現，新鮮牛眼角膜內皮細胞和原代培養牛眼角膜細胞均表現出對二氫普萘洛爾的高度親和力。Kahle等[4]使用放射自顯影法對兔眼角膜β受體進行定位和定量，發現角膜上皮細胞和角膜內皮細胞中均存在β2受體結合位點。β受體在人眼中的表達也得到了證實，Elena等[5]以吲哚洛爾作為放射性配體，通過體外放射自顯影定位眼組織中的β受體，結果顯示β受體在結膜、角膜上皮細胞、角膜內皮細胞、眼外肌、小梁網、睫狀肌、晶狀體和視網膜中均有表達。為明確β受體是否在視網膜神經上皮層中表達并探究其表達類型，Ferrari-Dileo[6]以倍他洛爾（選擇性β1受體拮抗劑）和ICI118551（選擇性β2受體拮抗劑）作為配體，競爭性地結合視網膜血管組織與神經組織上的位點，發現兩種組織大致等比例表達β1受體和β2受體。此外，Martini等[7]在神經節細胞層、內叢狀層、內核層、外叢狀層以及外核層至外界膜之間的垂直纖維均發現了β2受體的表達，進一步對β2受體在視網膜神經組織中表達做了清晰的闡釋。
β受體自發現以來，便是治療心臟血管疾病的重要靶點，目前在眼部疾病中常通過β受體這一靶點來降低眼內壓[8]。除此之外，β受體還參與多種細胞的生物學功能，調節脈絡膜內皮細胞生長因子水平[9]，介導視網膜內皮細胞和脈絡膜內皮細胞的增生和遷移[10-11]。β受體這個靶點在眼部多個部位表達并參與調節多種細胞的功能，為眼科相關研究提供了新的思路。
2 β受體拮抗劑及其抑制眼部新生血管的機制
β受體拮抗劑在治療青光眼、心血管疾病、焦慮癥等疾病中被廣泛應用，通過阻止內源性兒茶酚胺與β受體結合，發揮藥理作用[12-14]。近年研究發現，β受體拮抗劑對某些血管生成因子、炎癥因子也具有抑制作用，從而發揮抗血管生成作用[15]。
局部組織缺氧或損傷釋放促血管生成信號，內皮細胞感知和響應血管生成信號，被激活的血管內皮細胞出芽生長朝向新生血管部位建立管腔，形成基底膜，最終形成新生血管，修復損傷改善局部缺血，這一過程涉及多種細胞和細胞因子[16-17]。其中血管內皮生長因子（VEGF）在血管生成的過程中發揮關鍵作用[18]。β受體拮抗劑通過抑制VEGF的上調從而發揮抗血管生成作用，如在氧誘導視網膜病變（OIR）小鼠模型中，缺氧上調VEGF、胰島素樣生長因子1和缺氧誘導因子（HIF）-1的表達，皮下注射普萘洛爾降低了VEGF、HIF-1及胰島素樣生長因子1表達的上調，明顯減少新生血管的形成[19]。在激光誘導的小鼠CNV模型中，重酒石酸去甲腎上腺素刺激脈絡膜內皮細胞和視網膜色素上皮細胞VEGF表達上調，而這一作用可被β2受體拮抗劑完全阻斷，并被β2-腎上腺素受體激動劑所模擬[20]。研究發現，非選擇性β受體拮抗劑對角膜新生血管治療有效，具體的作用機制目前尚不清楚，其可能也與VEGF通路相關[21-22]。β受體拮抗劑還可通過抑制巨噬細胞相關的炎癥反應，發揮抗血管生成作用。體外研究表明，普萘洛爾通過降低巨噬細胞表達一氧化氮合酶、白細胞介素（IL）-6和腫瘤壞死因子α等促炎因子，提高了抗炎因子IL-10的表達[23]。β受體拮抗劑對色素上皮衍生因子等內源性血管抑制劑具有誘導作用，抑制新生血管形成[15, 24]。
β受體拮抗劑主要是通過抑制多種細胞表達VEGF、HIF-1、IL-6等促血管生成細胞因子，增加抗血管生成因子表達來發揮抗血管生成作用。相較于目前臨床上單純抗VEGF藥物治療，β受體拮抗劑在抑制血管形成中的作用靶點更加廣泛，為眼部新生血管性疾病提供了新的治療策略。
3 β受體拮抗劑眼部安全性評估
為實現β受體拮抗劑的臨床應用，其在眼部應用的安全性問題值得關注和討論。研究表明，去甲腎上腺素有助于機體抵御炎癥刺激和興奮性毒性來發揮神經保護作用[25-26]。在使用β受體拮抗劑治療眼部新生血管的同時，可能會增加受損神經的負擔，不利于神經細胞的存活[27]，同時對心血管系統、呼吸系統產生一定影響。為探究β受體拮抗劑眼內局部給藥的安全性，Nourinia等[28]將32只兔分為4組進行對照研究，前3組玻璃體腔分別注射濃度為1、2、4 μg/μl的普萘洛爾15 μl，對照組注射15 μl普通生理鹽水，注射后7、28 d視網膜電圖（ERG）檢測發現，當藥物濃度達到4 μg/μl時出現視網膜毒性。該研究者在小鼠中也進行了類似的實驗，當玻璃體腔注射普萘洛爾的濃度達到0.3 μg/μl時，光學顯微鏡下可觀察到66.7%的小鼠光感受器外節、外核層、內核層和神經節細胞層均可見局灶性視網膜萎縮[28]。臨床上報道了2例使用1%的普萘洛爾眼藥水治療Stevens-Johnson綜合征并發角膜新生血管的患者，經過3周的治療，2例患者表現出對普萘洛爾良好的耐受性，未出現不良反應[29]。為評估全身性給藥的安全性，Filippi等[29]以口服普萘洛爾的方式治療ROP，將52例2期ROP患兒隨機分為標準療法聯合普萘洛爾治療組和單純標準療法治療組，持續監測血流動力學和呼吸變化，每周采集血樣檢查腎臟、肝臟功能和代謝平衡；結果顯示，標準療法聯合普萘洛爾治療組26例新生兒中，出現嚴重不良反應5例，包括低血壓、心動過緩和支氣管痙攣，經腎上腺素治療后好轉。
普萘洛爾治療眼部新生血管疾病，藥物不良反應與藥物濃度及給藥方式有關，隨著藥物濃度的增加，不良反應也隨之出現；全身性給藥相較于局部給藥，不良反應的發生率更高且更嚴重。然而以上研究缺乏大樣本的長期隨訪觀察，藥物的安全性有待進一步的評估，以便做出更全面、更精確的判斷。
4 β受體拮抗劑在眼部新生血管疾病中的治療應用
4.1 β受體拮抗劑在治療角膜新生血管中的應用
角膜是具有折射和屏障功能的無血管透明組織[30]。由于各種損傷因素使促血管生成因子和抗血管生成因子之間的平衡被打破，導致血管侵入角膜，從而威脅視力[31]。實驗證據證實β受體拮抗劑治療角膜新生血管有效[22]。Kasiri等[21]將20只誘導了角膜新生血管的兔隨機分為噻嗎洛爾治療組和生理鹽水對照組，均接受2次/d的滴眼治療，7 d后噻嗎洛爾治療組角膜新生血管平均面積明顯低于生理鹽水對照組。該研究者又將28只誘導了角膜新生血管的兔隨機分為4組，前3組分別使用倍他米松與普萘洛爾、噻嗎洛爾、貝伐單抗聯合治療，對照組單獨使用倍他米松治療，于治療后7、14、21、28、35、42 d評估血管形成時間、面積和長度，發現β受體拮抗劑治療組的新生血管長度及面積均較對照組減小[32]。Cho等[33]使用角膜縫線構建角膜新生血管動物模型，實驗組結膜下注射0.5%的馬來酸噻嗎洛爾，對照組結膜下注射磷酸緩沖鹽溶液，治療后14 d摘除角膜并評估角膜血管面積，結果表明0.5%馬來酸噻嗎洛爾通過阻斷角膜腎上腺素能信號，從而減少角膜新生血管。Filippi等[34]使用普萘洛爾滴眼液治療1例史蒂文斯-約翰遜綜合征合并角膜新生血管患者，治療一段時間后，患者畏光癥狀明顯減輕，持續治療3個月，角膜血管顯著減少，瞼結膜充血減輕。
上述研究結果證實，普萘洛爾、噻嗎洛兒對角膜新生血管治療有效，減少新生血管形成面積，減輕患者畏光癥狀，治療方式以滴眼液滴眼為主，該方法簡單、方便、患者依從性高，且具有較高的安全性和有效性，為治療角膜新生血管提供了新思路。
4.2 β受體拮抗劑在治療CNV中的應用
Droho等[23]在體外脈絡膜血管萌發實驗中發現，相比于對照組，普萘洛爾處理組血管形成面積較對照組減少了41％。在激光誘導的CNV動物模型中，有學者使用普萘洛爾腹腔注射來治療CNV，一段時間后，普萘洛爾治療組的血管面積比對照組平均減少50%[20, 23]。Lavine等[15]采用玻璃體腔單次注射0.03 μg的ICI118551（β2受體拮抗劑）治療CNV，發現治療組血管面積較對照組減少了35%。Nourinia等[28]應用玻璃體腔注射0.3 μg普萘洛爾治療CNV，發現治療組新生血管形成面積較對照組減少4.8倍。一項回顧性研究發現，全身性使用β受體拮抗劑可減少玻璃體腔注射貝伐單抗治療滲出型老年性黃斑變性的給藥次數[35]。
上述的研究表明，β受體拮抗劑可以顯著減少激光誘導CNV動物模型的新生血管形成面積，降低抗VEGF藥物的給藥頻率；但相關的臨床研究甚少，β受體拮抗劑能否作為CNV的新療法還有待于進一步的研究。
4.3 β受體拮抗劑在治療ROP中的應用
既往研究已經表明，視網膜新生血管的形成與β腎上腺素能信號的傳遞有關[36]。Dal Monte等[37]觀察發現，β1/2受體缺失影響OIR模型視網膜異常血管的形成。Martini等[7]使用ICI118551處理OIR小鼠和視網膜外植體，觀察視網膜新生血管面積、ERG變化及VEGF表達水平，結果表明ICI118551治療組較對照組新生血管簇狀區域顯著減少，ERG反應增強，VEGF表達水平降低。Filippi等[38]進行了一項多中心開放標簽試驗，將2011年至2015年期間初診診斷為1期但最終進展至2+期或3+期的ROP新生兒作為歷史對照組；同時納入98例1期ROP新生兒作為治療組，使用0.2%普萘洛爾滴眼（次/6 h）直至視網膜血管生成，最長治療時間不超過90 d。該研究結果顯示，1期ROP進展到2期、3期的發生率低于歷史對照組，說明普萘洛爾可以延緩ROP進展[38-39]。普萘洛爾治療ROP的臨床效果在多個研究中被證實，但該藥的安全性還有待進一步評估。
5 存在問題與展望
盡管β受體拮抗劑在治療眼部新生血管有著較好的應用前景，但目前這方面的研究還存在以下不足：（1）β受體拮抗劑對新生血管的作用主要是基于動物模型的研究，缺乏大量的臨床研究證據。（2）其藥物的不良反應也受給藥途徑、給藥劑量和給藥時間等多方面因素的影響，目前藥物安全性評估還不全面。（3）目前的研究多使用非選擇性β受體拮抗劑，具體是通過抑制哪個亞型發揮主要的抗血管作用，目前尚不明確。
β受體拮抗劑的應用給新生血管性疾病提供了新的治療思路，接下來需進一步開展大樣本、多中心的長期隨訪臨床試驗，評估β受體拮抗劑治療新生血管的療效，同時對不同亞型β受體拮抗劑的作用進行比較和分析，從而對β受體拮抗劑做出更全面、更精確的健康風險評估。
眼部新生血管可見于多種眼部疾病，發生部位包括角膜、虹膜、脈絡膜和視網膜[1]。由于新生血管的結構不完整，功能不成熟，易發生滲漏和出血，機化后形成瘢痕，故眼部血管的形成過程也是廣泛破壞的過程，是造成視力下降及喪失的重要原因[1]。β受體屬于G蛋白偶聯受體家族，在不同物種的眼組織中廣泛表達。β腎上腺素能受體拮抗劑（以下簡稱為β受體拮抗劑）可與去甲腎上腺素能神經遞質或腎上腺素受體激動劑競爭β受體，從而拮抗其β擬腎上腺素作用。β受體拮抗劑治療角膜新生血管、脈絡膜新生血管（CNV）和早產兒視網膜病變（ROP），可顯著減少新生血管面積，延緩疾病進展。現就β受體拮抗劑治療眼部新生血管疾病的研究現狀做一綜述。
1 β受體及其在眼組織中的表達
β受體具有β1、β2、β3受體3個亞型，該受體經兒茶酚胺刺激而激活，激活后引起一系列細胞內級聯反應[2]。Walkenbach等[3]發現，新鮮牛眼角膜內皮細胞和原代培養牛眼角膜細胞均表現出對二氫普萘洛爾的高度親和力。Kahle等[4]使用放射自顯影法對兔眼角膜β受體進行定位和定量，發現角膜上皮細胞和角膜內皮細胞中均存在β2受體結合位點。β受體在人眼中的表達也得到了證實，Elena等[5]以吲哚洛爾作為放射性配體，通過體外放射自顯影定位眼組織中的β受體，結果顯示β受體在結膜、角膜上皮細胞、角膜內皮細胞、眼外肌、小梁網、睫狀肌、晶狀體和視網膜中均有表達。為明確β受體是否在視網膜神經上皮層中表達并探究其表達類型，Ferrari-Dileo[6]以倍他洛爾（選擇性β1受體拮抗劑）和ICI118551（選擇性β2受體拮抗劑）作為配體，競爭性地結合視網膜血管組織與神經組織上的位點，發現兩種組織大致等比例表達β1受體和β2受體。此外，Martini等[7]在神經節細胞層、內叢狀層、內核層、外叢狀層以及外核層至外界膜之間的垂直纖維均發現了β2受體的表達，進一步對β2受體在視網膜神經組織中表達做了清晰的闡釋。
β受體自發現以來，便是治療心臟血管疾病的重要靶點，目前在眼部疾病中常通過β受體這一靶點來降低眼內壓[8]。除此之外，β受體還參與多種細胞的生物學功能，調節脈絡膜內皮細胞生長因子水平[9]，介導視網膜內皮細胞和脈絡膜內皮細胞的增生和遷移[10-11]。β受體這個靶點在眼部多個部位表達并參與調節多種細胞的功能，為眼科相關研究提供了新的思路。
2 β受體拮抗劑及其抑制眼部新生血管的機制
β受體拮抗劑在治療青光眼、心血管疾病、焦慮癥等疾病中被廣泛應用，通過阻止內源性兒茶酚胺與β受體結合，發揮藥理作用[12-14]。近年研究發現，β受體拮抗劑對某些血管生成因子、炎癥因子也具有抑制作用，從而發揮抗血管生成作用[15]。
局部組織缺氧或損傷釋放促血管生成信號，內皮細胞感知和響應血管生成信號，被激活的血管內皮細胞出芽生長朝向新生血管部位建立管腔，形成基底膜，最終形成新生血管，修復損傷改善局部缺血，這一過程涉及多種細胞和細胞因子[16-17]。其中血管內皮生長因子（VEGF）在血管生成的過程中發揮關鍵作用[18]。β受體拮抗劑通過抑制VEGF的上調從而發揮抗血管生成作用，如在氧誘導視網膜病變（OIR）小鼠模型中，缺氧上調VEGF、胰島素樣生長因子1和缺氧誘導因子（HIF）-1的表達，皮下注射普萘洛爾降低了VEGF、HIF-1及胰島素樣生長因子1表達的上調，明顯減少新生血管的形成[19]。在激光誘導的小鼠CNV模型中，重酒石酸去甲腎上腺素刺激脈絡膜內皮細胞和視網膜色素上皮細胞VEGF表達上調，而這一作用可被β2受體拮抗劑完全阻斷，并被β2-腎上腺素受體激動劑所模擬[20]。研究發現，非選擇性β受體拮抗劑對角膜新生血管治療有效，具體的作用機制目前尚不清楚，其可能也與VEGF通路相關[21-22]。β受體拮抗劑還可通過抑制巨噬細胞相關的炎癥反應，發揮抗血管生成作用。體外研究表明，普萘洛爾通過降低巨噬細胞表達一氧化氮合酶、白細胞介素（IL）-6和腫瘤壞死因子α等促炎因子，提高了抗炎因子IL-10的表達[23]。β受體拮抗劑對色素上皮衍生因子等內源性血管抑制劑具有誘導作用，抑制新生血管形成[15, 24]。
β受體拮抗劑主要是通過抑制多種細胞表達VEGF、HIF-1、IL-6等促血管生成細胞因子，增加抗血管生成因子表達來發揮抗血管生成作用。相較于目前臨床上單純抗VEGF藥物治療，β受體拮抗劑在抑制血管形成中的作用靶點更加廣泛，為眼部新生血管性疾病提供了新的治療策略。
3 β受體拮抗劑眼部安全性評估
為實現β受體拮抗劑的臨床應用，其在眼部應用的安全性問題值得關注和討論。研究表明，去甲腎上腺素有助于機體抵御炎癥刺激和興奮性毒性來發揮神經保護作用[25-26]。在使用β受體拮抗劑治療眼部新生血管的同時，可能會增加受損神經的負擔，不利于神經細胞的存活[27]，同時對心血管系統、呼吸系統產生一定影響。為探究β受體拮抗劑眼內局部給藥的安全性，Nourinia等[28]將32只兔分為4組進行對照研究，前3組玻璃體腔分別注射濃度為1、2、4 μg/μl的普萘洛爾15 μl，對照組注射15 μl普通生理鹽水，注射后7、28 d視網膜電圖（ERG）檢測發現，當藥物濃度達到4 μg/μl時出現視網膜毒性。該研究者在小鼠中也進行了類似的實驗，當玻璃體腔注射普萘洛爾的濃度達到0.3 μg/μl時，光學顯微鏡下可觀察到66.7%的小鼠光感受器外節、外核層、內核層和神經節細胞層均可見局灶性視網膜萎縮[28]。臨床上報道了2例使用1%的普萘洛爾眼藥水治療Stevens-Johnson綜合征并發角膜新生血管的患者，經過3周的治療，2例患者表現出對普萘洛爾良好的耐受性，未出現不良反應[29]。為評估全身性給藥的安全性，Filippi等[29]以口服普萘洛爾的方式治療ROP，將52例2期ROP患兒隨機分為標準療法聯合普萘洛爾治療組和單純標準療法治療組，持續監測血流動力學和呼吸變化，每周采集血樣檢查腎臟、肝臟功能和代謝平衡；結果顯示，標準療法聯合普萘洛爾治療組26例新生兒中，出現嚴重不良反應5例，包括低血壓、心動過緩和支氣管痙攣，經腎上腺素治療后好轉。
普萘洛爾治療眼部新生血管疾病，藥物不良反應與藥物濃度及給藥方式有關，隨著藥物濃度的增加，不良反應也隨之出現；全身性給藥相較于局部給藥，不良反應的發生率更高且更嚴重。然而以上研究缺乏大樣本的長期隨訪觀察，藥物的安全性有待進一步的評估，以便做出更全面、更精確的判斷。
4 β受體拮抗劑在眼部新生血管疾病中的治療應用
4.1 β受體拮抗劑在治療角膜新生血管中的應用
角膜是具有折射和屏障功能的無血管透明組織[30]。由于各種損傷因素使促血管生成因子和抗血管生成因子之間的平衡被打破，導致血管侵入角膜，從而威脅視力[31]。實驗證據證實β受體拮抗劑治療角膜新生血管有效[22]。Kasiri等[21]將20只誘導了角膜新生血管的兔隨機分為噻嗎洛爾治療組和生理鹽水對照組，均接受2次/d的滴眼治療，7 d后噻嗎洛爾治療組角膜新生血管平均面積明顯低于生理鹽水對照組。該研究者又將28只誘導了角膜新生血管的兔隨機分為4組，前3組分別使用倍他米松與普萘洛爾、噻嗎洛爾、貝伐單抗聯合治療，對照組單獨使用倍他米松治療，于治療后7、14、21、28、35、42 d評估血管形成時間、面積和長度，發現β受體拮抗劑治療組的新生血管長度及面積均較對照組減小[32]。Cho等[33]使用角膜縫線構建角膜新生血管動物模型，實驗組結膜下注射0.5%的馬來酸噻嗎洛爾，對照組結膜下注射磷酸緩沖鹽溶液，治療后14 d摘除角膜并評估角膜血管面積，結果表明0.5%馬來酸噻嗎洛爾通過阻斷角膜腎上腺素能信號，從而減少角膜新生血管。Filippi等[34]使用普萘洛爾滴眼液治療1例史蒂文斯-約翰遜綜合征合并角膜新生血管患者，治療一段時間后，患者畏光癥狀明顯減輕，持續治療3個月，角膜血管顯著減少，瞼結膜充血減輕。
上述研究結果證實，普萘洛爾、噻嗎洛兒對角膜新生血管治療有效，減少新生血管形成面積，減輕患者畏光癥狀，治療方式以滴眼液滴眼為主，該方法簡單、方便、患者依從性高，且具有較高的安全性和有效性，為治療角膜新生血管提供了新思路。
4.2 β受體拮抗劑在治療CNV中的應用
Droho等[23]在體外脈絡膜血管萌發實驗中發現，相比于對照組，普萘洛爾處理組血管形成面積較對照組減少了41％。在激光誘導的CNV動物模型中，有學者使用普萘洛爾腹腔注射來治療CNV，一段時間后，普萘洛爾治療組的血管面積比對照組平均減少50%[20, 23]。Lavine等[15]采用玻璃體腔單次注射0.03 μg的ICI118551（β2受體拮抗劑）治療CNV，發現治療組血管面積較對照組減少了35%。Nourinia等[28]應用玻璃體腔注射0.3 μg普萘洛爾治療CNV，發現治療組新生血管形成面積較對照組減少4.8倍。一項回顧性研究發現，全身性使用β受體拮抗劑可減少玻璃體腔注射貝伐單抗治療滲出型老年性黃斑變性的給藥次數[35]。
上述的研究表明，β受體拮抗劑可以顯著減少激光誘導CNV動物模型的新生血管形成面積，降低抗VEGF藥物的給藥頻率；但相關的臨床研究甚少，β受體拮抗劑能否作為CNV的新療法還有待于進一步的研究。
4.3 β受體拮抗劑在治療ROP中的應用
既往研究已經表明，視網膜新生血管的形成與β腎上腺素能信號的傳遞有關[36]。Dal Monte等[37]觀察發現，β1/2受體缺失影響OIR模型視網膜異常血管的形成。Martini等[7]使用ICI118551處理OIR小鼠和視網膜外植體，觀察視網膜新生血管面積、ERG變化及VEGF表達水平，結果表明ICI118551治療組較對照組新生血管簇狀區域顯著減少，ERG反應增強，VEGF表達水平降低。Filippi等[38]進行了一項多中心開放標簽試驗，將2011年至2015年期間初診診斷為1期但最終進展至2+期或3+期的ROP新生兒作為歷史對照組；同時納入98例1期ROP新生兒作為治療組，使用0.2%普萘洛爾滴眼（次/6 h）直至視網膜血管生成，最長治療時間不超過90 d。該研究結果顯示，1期ROP進展到2期、3期的發生率低于歷史對照組，說明普萘洛爾可以延緩ROP進展[38-39]。普萘洛爾治療ROP的臨床效果在多個研究中被證實，但該藥的安全性還有待進一步評估。
5 存在問題與展望
盡管β受體拮抗劑在治療眼部新生血管有著較好的應用前景，但目前這方面的研究還存在以下不足：（1）β受體拮抗劑對新生血管的作用主要是基于動物模型的研究，缺乏大量的臨床研究證據。（2）其藥物的不良反應也受給藥途徑、給藥劑量和給藥時間等多方面因素的影響，目前藥物安全性評估還不全面。（3）目前的研究多使用非選擇性β受體拮抗劑，具體是通過抑制哪個亞型發揮主要的抗血管作用，目前尚不明確。
β受體拮抗劑的應用給新生血管性疾病提供了新的治療思路，接下來需進一步開展大樣本、多中心的長期隨訪臨床試驗，評估β受體拮抗劑治療新生血管的療效，同時對不同亞型β受體拮抗劑的作用進行比較和分析，從而對β受體拮抗劑做出更全面、更精確的健康風險評估。