引用本文： 居鈺喬, 楊茜, 常青, 徐格致, 江睿, 黃欣. 合并慢性粒細胞白血病的增生型糖尿病視網膜病變患者五例. 中華眼底病雜志, 2021, 37(1): 10-14. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20201223-00632 復制
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病最為嚴重的微血管并發癥之一，是造成糖尿病患者視力下降甚至致盲的主要原因[1]。既往研究結果顯示，合并慢性粒細胞白血病（CML）是DR加重的危險因素[2]。這類患者在視網膜微動脈瘤、滲出較少的非增生期便會出現廣泛的視網膜血管無灌注區（CNP），且其病情會在短時間內迅速惡化至增生型DR（PDR），出現玻璃體積血（VH）、牽引性視網膜脫離（TRD）等并發癥，對視力造成嚴重損害[3-4]。然而，目前國內外關于合并CML的PDR臨床特征報道較少，有關CML與PDR病程進展之間的具體關系及其增生性視網膜病變的特點并不十分明確。為此，本研究對5例合并CML的PDR患者的臨床資料進行了回歸總結，對其臨床特征及治療預后進行了觀察分析，以期提升眼科醫生對該類患者的診治能力。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性研究。本研究經復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院倫理委員會審批（批件號：[2002]倫審字第2020053-1號），遵守《赫爾辛基宣言》原則，所有受試者均簽署書面知情同意書。
2011年5月至2020年12月在復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院住院診治的合并CML的PDR患者5例10只眼納入本研究。納入標準：（1）經內分泌專科檢查確診糖尿病；（2）經血液科專科檢查確診CML；（3）其眼底病變符合2002年DR國際臨床分級標準的PDR診斷[5]；（4）隨訪時間大于6個月，病史資料齊全。排除標準：（1）無眼部外傷及手術史；（2）無可引起眼底病變的全身感染性和（或）自身免疫性疾病等其他病史。
收集患者的年齡、性別、糖尿病病史及CML病史等基本信息。檢測其內分泌、血液學指標以評估患者全身情況。所有患者均行視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡、散瞳后眼底、眼B型超聲、超廣角眼底照相、光相干斷層掃描（OCT）及OCT血管成像（OCTA）檢查以評估患者的眼部情況。
根據患者VH、TRD以及黃斑水腫等臨床表現，其接受的眼科治療包括全視網膜激光光凝（PRP）、玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療、玻璃體切割手術（PPV）聯合C3F8或硅油注入及硅油取出手術等。
治療后隨訪時間6個月～6年。隨訪觀察患者視力、眼壓、眼前節及視網膜狀態。
2 結果
5例患者中，男性4例，女性1例；年齡27～49歲，平均年齡39歲。均為雙眼發病（表1）。
表1
5例合并慢性粒細胞白血病的增生型糖尿病視網膜病變患者的臨床資料
所有患者均患有2型糖尿病，糖尿病病程為3個月～13年。1例患者在發病前出現過血糖波動（空腹血糖＞13 mmol/L）；其余患者自述通過胰島素注射或口服藥物治療，血糖穩定。1例患者因主訴近期雙眼視力下降首診于眼科，后至血液科行骨髓穿刺檢查確診為CML。該CML活躍期患者接受氟馬替尼治療后，病情基本緩解；另外4例患者在眼科就診前均已確診CML，維持藥物治療全身情況基本穩定。2例患者于外院行單眼玻璃體視網膜手術（病例3左眼，病例5右眼）后轉至我院，這2只眼的手術前及手術中眼底情況不明；其余8只眼主要在我院接受眼科治療。在此期間，患者均定期前往血液科隨訪評估CML治療情況；所有患者均穩定在CML的慢性期，未發現其他臟器浸潤。
患者治療前視力為光感至0.4，其中6只眼初始視力＜0.1。4例患者出現視力下降時均在確診CML后的3個月以內，另1例首診于眼科；8只眼就診于眼科時已發展至PDR，另1例（病例1）在3個月內從非PDR迅速進展至嚴重PDR。其非增生期時眼底檢查可見靜脈紆曲擴張，視網膜內散在出血以及硬性滲出等DR的典型表現；同時還出現了白血病的典型眼底表現羅斯斑（圖1，2）。PDR期患者眼底檢查可見視網膜新生血管、VH、異常增厚的視網膜前增生膜并繼發TRD；OCTA檢查清晰可見微動脈瘤、視網膜及視盤新生血管、大量周邊CNP（圖1，2）。僅1只眼在隨訪中出現了糖尿病黃斑水腫。
圖1
27歲女性患者歐堡超廣角眼底像。1A、1B分別示因慢性粒細胞白血病行眼科常規篩查時左眼、右眼歐堡超廣角眼底像。可見羅斯斑，視網膜內散在出血（白箭）。1C、1D分別示患者視力嚴重下降時左眼、右眼超廣角眼底像。視網膜病變迅速進展，大量玻璃體積血，下方大量視網膜前增生膜，繼發牽引性視網膜脫離
圖2
首診于眼科的27歲男性患者歐堡超廣角眼底像及光相干斷層掃描血管成像（OCTA）像。2A示左眼歐堡超廣角眼底像，可見羅斯斑，大量視網膜內散在出血；2B示左眼OCTA像，可見微動脈瘤，周邊視網膜血管無灌注區，鼻上方視網膜新生血管
所有患眼均接受了PRP治療。9只眼接受PPV治療，其中4只眼于手術中或手術前行玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療以輔助手術。在我院接受PPV治療的8只眼中，5只眼出現了異常增厚的纖維血管增生膜，且均位于視網膜下方或顳下方。
治療后8只眼視網膜復位；其最佳矯正視力（BCVA）為無光感～1.0，其中4只眼BCVA為0.2以上。1只眼因手術后繼發新生血管性青光眼，最終視力喪失。
3 討論
糖尿病和白血病均能引起視網膜病變，兩者的典型臨床表現在本組患者中均有體現。DR主要表現為視網膜微血管病變，患者早期可無自覺癥狀，病變累及后極部或黃斑后有不同程度的視力下降，眼底檢查可觀察到非增生期的視網膜靜脈紆曲擴張、微動脈瘤、視網膜出血和滲出，增生期的視網膜新生血管、VH、纖維血管增生膜繼發TRD等[1]。白血病引起視網膜病變的典型表現包括羅斯斑、棉絨斑，周圍靜脈瘀滯缺血等[6-7]。此外，還有文獻報道過罕見的僅由CML引起的增生性視網膜病變，從而繼發了VH和TRD[8-9]。
我們發現，CML對DR的加重作用是迅速并且兇險的。本組患者出現嚴重視力下降的時間均在確診CML后3個月內或直接首診于眼科，且其視網膜病變的嚴重程度與其糖尿病病程沒有關系。例如，糖尿病病程小于半年的年輕患者也出現了嚴重的增生期病變。患者在糖尿病基礎上合并了CML，會引起高黏血癥[10]；同時腫瘤細胞及其毒素會對血管內皮細胞造成損傷[3]；此外，腫瘤細胞還會直接上調VEGF表達水平[11]。這些都會進一步加重視網膜的缺血缺氧狀態。因此，患者的視網膜病變很快惡化至增生期，出現VH、TRD等嚴重并發癥，最終導致視力預后不良。
我們還在玻璃體手術中發現，這類患者易在視網膜下方或顳下方形成嚴重增厚的纖維血管增生膜，并繼發大范圍的視網膜脫離，這類增生膜與未合并CML的PDR患者的增生膜區別較大，對手術操作造成了極大的困難。我們推測，其原因可能是大量視網膜前出血沉積于下方并最終機化、腫瘤細胞浸潤以及CML引起的高黏血癥等。
除抗VEGF藥物輔助治療的作用外，及早開始治療對提升患者視力預后也有積極的作用。病例1患者接受了雙眼玻璃體腔注射抗VEGF藥物輔助的玻璃體手術，病例2患者先行玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后再接受PRP治療，且這兩例患者的治療較早開始，最終BCVA達到0.4～1.0。此外，既往研究發現，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）作為治療CML的一線藥物，可能對糖尿病視網膜血管病變具有潛在影響。Schmid等[12]報道了1例合并CML的1型糖尿病青少年患者突然出現了的嚴重非PDR，其視網膜病變在單用化學藥物治療（伊馬替尼和羥基脲片）后自發緩解。然而，同樣作為TKI藥物的尼洛替尼卻被報道有胰島素抵抗作用致血糖升高[13]，從而加重視網膜微血管病變的惡化。本研究中的病例1患者發病前出現的大幅度血糖波動可能與尼洛替尼治療有關。因此，尼洛替尼被用于治療合并糖尿病的CML患者時需要內科醫生與眼科醫生共同謹慎評估。
與本研究病例2患者類似，既往也有文獻報道過多例首診于眼科的DR合并CML病例[2-4]。這可能是因為CML起病多隱匿，進展緩慢，40%以上的患者無臨床癥狀或僅有乏力、低熱或脾大等輕微表現[14]。
結合本組患者的臨床資料與既往文獻報道結果，我們認為針對合并有CML的DR患者的診治應當更加積極。血液科、內分泌科醫生應推薦明確診斷CML的糖尿病患者盡快到眼科篩查隨訪，同時還應警惕全身化學藥物治療對視網膜病變的影響。我們推薦將這類患者的眼科隨訪間隔縮短至1個月，以防病情的突然惡化。在病情進展或發現熒光素眼底血管造影呈現大片CNP情況下，應盡早接受PRP或其他預防性治療，以期提升預后。此外，由于CML缺乏典型全身表現，如發現DR患者的視網膜病變與糖尿病病程不一致或迅速進展至PDR，應考慮合并血液系統疾病的可能，補充全身檢查。
本研究還仍有部分疑問未能解決，如這類患者的視網膜病變進展時間與CML發病時間呈現一定規律，而與糖尿病病程無顯著聯系，那么是否可以考慮用糖尿病和CML共同導致的增生性視網膜病變代替PDR的診斷，這值得臨床進一步思考。Chawla等[2]報道的6例患者均未出現黃斑水腫，而本研究5例10只眼也僅有1只眼出現黃斑水腫，這是否與血液系統疾病相關，亦或是年齡因素也值得探討。由于合并CML的PDR患者較為罕見，本研究樣本數較少，整體隨訪時間不夠長，具有一定局限性，需要未來進一步評估驗證。
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病最為嚴重的微血管并發癥之一，是造成糖尿病患者視力下降甚至致盲的主要原因[1]。既往研究結果顯示，合并慢性粒細胞白血病（CML）是DR加重的危險因素[2]。這類患者在視網膜微動脈瘤、滲出較少的非增生期便會出現廣泛的視網膜血管無灌注區（CNP），且其病情會在短時間內迅速惡化至增生型DR（PDR），出現玻璃體積血（VH）、牽引性視網膜脫離（TRD）等并發癥，對視力造成嚴重損害[3-4]。然而，目前國內外關于合并CML的PDR臨床特征報道較少，有關CML與PDR病程進展之間的具體關系及其增生性視網膜病變的特點并不十分明確。為此，本研究對5例合并CML的PDR患者的臨床資料進行了回歸總結，對其臨床特征及治療預后進行了觀察分析，以期提升眼科醫生對該類患者的診治能力。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性研究。本研究經復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院倫理委員會審批（批件號：[2002]倫審字第2020053-1號），遵守《赫爾辛基宣言》原則，所有受試者均簽署書面知情同意書。
2011年5月至2020年12月在復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院住院診治的合并CML的PDR患者5例10只眼納入本研究。納入標準：（1）經內分泌專科檢查確診糖尿病；（2）經血液科專科檢查確診CML；（3）其眼底病變符合2002年DR國際臨床分級標準的PDR診斷[5]；（4）隨訪時間大于6個月，病史資料齊全。排除標準：（1）無眼部外傷及手術史；（2）無可引起眼底病變的全身感染性和（或）自身免疫性疾病等其他病史。
收集患者的年齡、性別、糖尿病病史及CML病史等基本信息。檢測其內分泌、血液學指標以評估患者全身情況。所有患者均行視力、眼壓、裂隙燈顯微鏡、散瞳后眼底、眼B型超聲、超廣角眼底照相、光相干斷層掃描（OCT）及OCT血管成像（OCTA）檢查以評估患者的眼部情況。
根據患者VH、TRD以及黃斑水腫等臨床表現，其接受的眼科治療包括全視網膜激光光凝（PRP）、玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療、玻璃體切割手術（PPV）聯合C3F8或硅油注入及硅油取出手術等。
治療后隨訪時間6個月～6年。隨訪觀察患者視力、眼壓、眼前節及視網膜狀態。
2 結果
5例患者中，男性4例，女性1例；年齡27～49歲，平均年齡39歲。均為雙眼發病（表1）。
表1
5例合并慢性粒細胞白血病的增生型糖尿病視網膜病變患者的臨床資料
所有患者均患有2型糖尿病，糖尿病病程為3個月～13年。1例患者在發病前出現過血糖波動（空腹血糖＞13 mmol/L）；其余患者自述通過胰島素注射或口服藥物治療，血糖穩定。1例患者因主訴近期雙眼視力下降首診于眼科，后至血液科行骨髓穿刺檢查確診為CML。該CML活躍期患者接受氟馬替尼治療后，病情基本緩解；另外4例患者在眼科就診前均已確診CML，維持藥物治療全身情況基本穩定。2例患者于外院行單眼玻璃體視網膜手術（病例3左眼，病例5右眼）后轉至我院，這2只眼的手術前及手術中眼底情況不明；其余8只眼主要在我院接受眼科治療。在此期間，患者均定期前往血液科隨訪評估CML治療情況；所有患者均穩定在CML的慢性期，未發現其他臟器浸潤。
患者治療前視力為光感至0.4，其中6只眼初始視力＜0.1。4例患者出現視力下降時均在確診CML后的3個月以內，另1例首診于眼科；8只眼就診于眼科時已發展至PDR，另1例（病例1）在3個月內從非PDR迅速進展至嚴重PDR。其非增生期時眼底檢查可見靜脈紆曲擴張，視網膜內散在出血以及硬性滲出等DR的典型表現；同時還出現了白血病的典型眼底表現羅斯斑（圖1，2）。PDR期患者眼底檢查可見視網膜新生血管、VH、異常增厚的視網膜前增生膜并繼發TRD；OCTA檢查清晰可見微動脈瘤、視網膜及視盤新生血管、大量周邊CNP（圖1，2）。僅1只眼在隨訪中出現了糖尿病黃斑水腫。
圖1
27歲女性患者歐堡超廣角眼底像。1A、1B分別示因慢性粒細胞白血病行眼科常規篩查時左眼、右眼歐堡超廣角眼底像。可見羅斯斑，視網膜內散在出血（白箭）。1C、1D分別示患者視力嚴重下降時左眼、右眼超廣角眼底像。視網膜病變迅速進展，大量玻璃體積血，下方大量視網膜前增生膜，繼發牽引性視網膜脫離
圖2
首診于眼科的27歲男性患者歐堡超廣角眼底像及光相干斷層掃描血管成像（OCTA）像。2A示左眼歐堡超廣角眼底像，可見羅斯斑，大量視網膜內散在出血；2B示左眼OCTA像，可見微動脈瘤，周邊視網膜血管無灌注區，鼻上方視網膜新生血管
所有患眼均接受了PRP治療。9只眼接受PPV治療，其中4只眼于手術中或手術前行玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療以輔助手術。在我院接受PPV治療的8只眼中，5只眼出現了異常增厚的纖維血管增生膜，且均位于視網膜下方或顳下方。
治療后8只眼視網膜復位；其最佳矯正視力（BCVA）為無光感～1.0，其中4只眼BCVA為0.2以上。1只眼因手術后繼發新生血管性青光眼，最終視力喪失。
3 討論
糖尿病和白血病均能引起視網膜病變，兩者的典型臨床表現在本組患者中均有體現。DR主要表現為視網膜微血管病變，患者早期可無自覺癥狀，病變累及后極部或黃斑后有不同程度的視力下降，眼底檢查可觀察到非增生期的視網膜靜脈紆曲擴張、微動脈瘤、視網膜出血和滲出，增生期的視網膜新生血管、VH、纖維血管增生膜繼發TRD等[1]。白血病引起視網膜病變的典型表現包括羅斯斑、棉絨斑，周圍靜脈瘀滯缺血等[6-7]。此外，還有文獻報道過罕見的僅由CML引起的增生性視網膜病變，從而繼發了VH和TRD[8-9]。
我們發現，CML對DR的加重作用是迅速并且兇險的。本組患者出現嚴重視力下降的時間均在確診CML后3個月內或直接首診于眼科，且其視網膜病變的嚴重程度與其糖尿病病程沒有關系。例如，糖尿病病程小于半年的年輕患者也出現了嚴重的增生期病變。患者在糖尿病基礎上合并了CML，會引起高黏血癥[10]；同時腫瘤細胞及其毒素會對血管內皮細胞造成損傷[3]；此外，腫瘤細胞還會直接上調VEGF表達水平[11]。這些都會進一步加重視網膜的缺血缺氧狀態。因此，患者的視網膜病變很快惡化至增生期，出現VH、TRD等嚴重并發癥，最終導致視力預后不良。
我們還在玻璃體手術中發現，這類患者易在視網膜下方或顳下方形成嚴重增厚的纖維血管增生膜，并繼發大范圍的視網膜脫離，這類增生膜與未合并CML的PDR患者的增生膜區別較大，對手術操作造成了極大的困難。我們推測，其原因可能是大量視網膜前出血沉積于下方并最終機化、腫瘤細胞浸潤以及CML引起的高黏血癥等。
除抗VEGF藥物輔助治療的作用外，及早開始治療對提升患者視力預后也有積極的作用。病例1患者接受了雙眼玻璃體腔注射抗VEGF藥物輔助的玻璃體手術，病例2患者先行玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后再接受PRP治療，且這兩例患者的治療較早開始，最終BCVA達到0.4～1.0。此外，既往研究發現，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）作為治療CML的一線藥物，可能對糖尿病視網膜血管病變具有潛在影響。Schmid等[12]報道了1例合并CML的1型糖尿病青少年患者突然出現了的嚴重非PDR，其視網膜病變在單用化學藥物治療（伊馬替尼和羥基脲片）后自發緩解。然而，同樣作為TKI藥物的尼洛替尼卻被報道有胰島素抵抗作用致血糖升高[13]，從而加重視網膜微血管病變的惡化。本研究中的病例1患者發病前出現的大幅度血糖波動可能與尼洛替尼治療有關。因此，尼洛替尼被用于治療合并糖尿病的CML患者時需要內科醫生與眼科醫生共同謹慎評估。
與本研究病例2患者類似，既往也有文獻報道過多例首診于眼科的DR合并CML病例[2-4]。這可能是因為CML起病多隱匿，進展緩慢，40%以上的患者無臨床癥狀或僅有乏力、低熱或脾大等輕微表現[14]。
結合本組患者的臨床資料與既往文獻報道結果，我們認為針對合并有CML的DR患者的診治應當更加積極。血液科、內分泌科醫生應推薦明確診斷CML的糖尿病患者盡快到眼科篩查隨訪，同時還應警惕全身化學藥物治療對視網膜病變的影響。我們推薦將這類患者的眼科隨訪間隔縮短至1個月，以防病情的突然惡化。在病情進展或發現熒光素眼底血管造影呈現大片CNP情況下，應盡早接受PRP或其他預防性治療，以期提升預后。此外，由于CML缺乏典型全身表現，如發現DR患者的視網膜病變與糖尿病病程不一致或迅速進展至PDR，應考慮合并血液系統疾病的可能，補充全身檢查。
本研究還仍有部分疑問未能解決，如這類患者的視網膜病變進展時間與CML發病時間呈現一定規律，而與糖尿病病程無顯著聯系，那么是否可以考慮用糖尿病和CML共同導致的增生性視網膜病變代替PDR的診斷，這值得臨床進一步思考。Chawla等[2]報道的6例患者均未出現黃斑水腫，而本研究5例10只眼也僅有1只眼出現黃斑水腫，這是否與血液系統疾病相關，亦或是年齡因素也值得探討。由于合并CML的PDR患者較為罕見，本研究樣本數較少，整體隨訪時間不夠長，具有一定局限性，需要未來進一步評估驗證。
