我國成人糖尿病患病率已達到12.8%。糖尿病視網膜病變（DR）患者約占糖尿病人群的1/4～1/3。而重度非增生型DR、增生型DR和糖尿病黃斑水腫（DME）等威脅視力的晚期病變患者數量估計各在數百萬之多。在系統性防控糖尿病及其并發癥的基礎上，控制中度和高危的非增生型病變向晚期病變發展是避免糖尿病盲的重要關口。應用DR嚴重程度量表，有助于精確評估其嚴重程度、進展的高危因素、治療效果和預后。對于威脅視力的DR患者，及早實施抗血管內皮生長因子的生物療法，可改善病情，促進新生血管消退，但是否有可能促使無灌注區毛細血管再通，還需要更多的調研。激光光凝仍是未累及中心DME和增生型DR的主流療法。
引用本文： 惠延年. 精確評估和控制糖尿病視網膜病變的進展. 中華眼底病雜志, 2021, 37(1): 1-4. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20201224-00634 復制
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病患者常見的神經微血管并發癥，是工作年齡人群第一位的致盲性疾病。DR的患病率高，而重度非增生型DR（NPDR）、增生型DR（PDR）和糖尿病黃斑水腫（DME）等威脅視力的晚期病變患者數量估計各在數百萬之多。在系統性防控糖尿病及其并發癥的基礎上，精確評估DR嚴重程度和進展高危因素，控制中度和高危的非增生型病變向晚期病變發展是避免糖尿病盲的重要關口，值得所有眼底病醫生重視。
1 DR患病率
我國糖尿病患病率在過去的十年間仍呈不斷增加的趨勢。從2007年開始，先后進行了4次全國性的糖尿病流行病學調查。按照WHO的診斷標準，中國糖尿病總的加權患病率從2007年和2010年的9.7%，增加到2013年的10.9%以及2017年的11.2%[1-4]。Li等[2]依照2018年美國糖尿病學會的診斷標準在2015年至2017年針對全國范圍內31省區75?880位≥18歲的成年人進行調查，發現糖尿病總患病率為12.8%；按照WHO的標準（無糖化血紅蛋白≥6.5%的指標），糖尿病總患病率為11.2%。其中新診斷的占6.8%，糖尿病前期占35.2%。值得強調的是，在50歲以上人群中，糖尿病患病率在20.0%以上。這提示在眼科接診的中老年人中，每5個人就可能遇到一個糖尿病患者，該現象應引起各個亞專業眼科醫師對潛在糖尿病患者的警惕。
Yang等[5]對亞洲48 995例2型糖尿病患者進行系統性綜述和meta分析，發現DR、PDR和NPDR的發病率分別為28%、6%和27%。我國DR和PDR在糖尿病患者中的占比分別為25%和3%。而對DME的患病率有不同的數據報道。新加坡一項研究對當地40歲以上10 033名印度人、中國人和馬來西亞人進行調查，發現糖尿病患者2877人（28.7%）；其中DME占7.6% ［95%可信區間（CI）為6.5～9.0］，重度NPDR和PDR（稱為“威脅視力的DR”，VTDR）占7.7%（95%CI為6.6～9.0）[6]。較早的一項對全球數據進行的meta分析中，1980年至2008年共35個研究包括了22 896例糖尿病患者，DR總患病率為34.60%（95%CI為34.50～34.80），PDR患病率為6.96%（95%CI為6.87～7.04），DME患病率為6.81%（95%CI為6.74～6.89），VTDR患病率為10.20%（95%CI為10.10～10.30）[7]。由此估算，我國晚期DR（VTDR和DME）患者各在數百萬之多。上述研究均指出，長病程、血糖和血壓控制不良與DR高度相關。面對龐大的DR患者人群，除了各方努力系統性地防控糖尿病及其并發癥進展以外，眼底病專科醫生尤其要承擔防治糖尿病盲的重大任務。
2 不同DR嚴重程度的病情進展
DR是一種進行性眼病，由糖尿病視網膜內長期積累的高血糖介導的一系列病變引起。DR曾經被認為是單純的視網膜微血管病變，近年已公認屬于神經血管性視網膜病變。除了微血管病變之外，神經變性也較早發生，并有炎癥機制參與[8]。高血糖的誘導在PDR的發病機制中起重要作用。高血糖可導致一系列的分子生物學反應，包括蛋白激酶C的激活、多元醇和氨基己糖途徑的激活、高級糖基化終末產物的生成增強、活性氧的生成增強、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的激活以及腎素-血管緊張素系統的激活。這導致氧化應激增加，從而觸發早期的神經退行性變、炎癥反應的激活以及異常的新血管形成，引起PDR進展過程中結構和功能的改變[9]。因此，明確DR的分子機制是研發新藥的關鍵環節。
DR持續進展到DME或PDR，可致視力喪失。只有防控或阻止DR的發生或向晚期進展，才能防控或減少糖尿病盲。近40年來，DR的分類法、嚴重程度分級量表、多種評估技術和療法層出不窮；尤其在近20年間更是不斷推陳出新，快速發展。
根據DR發生與進展的眼底特征，DR早期治療研究組提出視網膜出血或微動脈瘤、視網膜內微血管異常、靜脈“串珠”樣改變是最重要的DR嚴重程度指標，即符合“4-2-1”原則者分類為重度NPDR。該研究進而設計了DR嚴重程度量表（DRSS）。該量表仍根據眼底7個標準的彩色照片，將DR分為13階、10～90分，包括無DR到PDR整個范圍。第1階（10分），無DR；第2～3階（20～35分），僅有微動脈瘤至輕度NPDR；第4～6階（43、47、53分）分別為低度、中度和重度NPDR；第7～13階（61～90分）為輕度PDR以上至晚期PDR（黃斑脫離）或無法分級。DR進展的低度、中度和高度風險的分值，分別規定為≤43分、47分和≥53分[10]。
DRSS評分已被認為是衡量DR嚴重程度的一種標準方法。以二元終點評估：減少2階或3階顯示治療有效；相反，病變評分增加2階或3階視為進展或惡化。階的變化可提供更穩健的靈敏度和統計效率; 在檢測DR藥物有效性上也是一種更具成本效益的終點[11]。接受雷珠單抗治療的DME患者，1～3階或更多的改善相當于最佳矯正視力從基線水平平均增加11.3、14.2、15.1個字母[12]。
DRSS評分大致有3個用途：評估基線的DR嚴重程度、DR的進展和預后，包括對治療的反應是否好轉、穩定或惡化。在一項按基線DRSS評分的隨機雙盲研究中，127家醫院共納入748例患者（其中低、中、高風險分別有301、153、294例），按1∶1∶1隨機分配，分別給予玻璃體腔注射阿柏西普2 mg（每4周1次）、2 mg（初始每月1次，共5次，隨后8周1次）或黃斑激光治療；結果顯示，第100周，阿柏西普組均好于激光治療，改善2階的比例更大，低、中、高風險組最佳矯正視力分別提高8.9、9.7、11.0個字母[10]。這些結果提示，無論患者基線DRSS評分如何，經玻璃體腔注射阿柏西普治療后其視功能結果均優于對照組；在DR的不同基線水平上，治療的效果是一致的。但該研究沒有評估DR進展的風險。Singer等[13]采用DRSS評估玻璃體腔注射雷珠單抗對DR的治療效果，其發現在第3個月時，20.1%和3.7%的患眼分別有≥2階和≥3階的改善；第6個月時，31.2%和5.8%的患眼分別有≥2階和≥3階的改善。該研究認為，在第6個月時，基線DR的嚴重程度和第3個月時DME是否消退與雷珠單抗治療效果密切相關；而基線為中度或嚴重的NPDR或PDR早期改善最為明顯。這可能與中度、重度NPDR基線視力較差，治療后相對改善幅度較大有關。
Moshfeghi等[14]采用DR國際分類法對14 490例成人糖尿病患者進行DR程度分級并對其確診后連續5年的隨訪資料進行回顧性分析，發現中度NPDR發展為重度NPDR或PDR的幾率為17.6%，而輕度NPDR的幾率僅為5.8%；重度與中度NPDR和PDR患者5年內發生DME的幾率分別為62.6%、44.6%和28.4%，而輕度NPDR為15.6%；中度NPDR進展到重度NPDR或PDR的中位時間約為2.0年；重度、中度NPDR和PDR患者發生DME的中位時間分別約為0.5、1.3和1.6年。相對于輕度NPDR，中度NPDR患者在5年內發展為重度NPDR或PDR的風險比率為3.12（95%CI為2.61～3.72）；重度、中度NPDR和PDR發生DME的風險比率分別為5.92（95%CI為5.13～6.82）、3.54（95%CI為3.22～3.91）和1.96（95%CI為1.80～2.14）[14]。由此可見，對于中度、重度NPDR患者應該更嚴密的監控和適時干預。
3 DR治療預后的評估
抗VEGF藥物近年來已成為治療PDR和DME的一線選擇。抗VEGF藥物治療早期PDR患者已顯示出優于全視網膜激光光凝（PRP）的療效。但其能否阻止甚至逆轉DR的進展仍需要更多的觀察。Lee等[15]采用玻璃體腔注射雷珠單抗治療25例NPDR伴DME患者，發現治療6個月時除了視力和黃斑水腫顯著改善之外，微動脈瘤總數從基線的（5.68±3.41）個顯著減少到治療后的（1.60±1.73）個；微動脈瘤個數/月也從基線的（6.88±3.83）個顯著減少到治療后的（1.92±1.75）個；黃斑旁無灌注區面積從基線的（2.517±0.456）mm2減少到治療后的（2.495±0.293）mm2，但未顯示出統計學差異。顯然，微動脈瘤和無灌注區面積也可以作為DR進展或好轉的指標，但能否顯著減少無灌注區面積（意味著毛細血管閉塞后的再通）尚無定論[16-19]。對于晚期DR，頻繁、足夠的抗VEGF藥物注射也許能夠阻止DR進展；如果中斷治療，進展的風險仍然存在。在最近的國內會議交流中，已有研究者觀察到缺血區毛細血管再通的現象。期待對此有更多的病例加以證實。
由于DRSS建立于標準的7個范圍眼底彩色照相，一些研究者已提出質疑，即在應用抗VEGF藥物后，DRSS評分可表現出快速的改善，但缺血仍然存在，無灌注區沒有減少。在超廣角熒光素眼底血管造影（FFA）、光相干斷層掃描（OCT）及OCT血管成像（OCTA）可見的毛細血管水平上，均沒有發現無灌注區內或周圍的小血管再灌注。因此，僅用DRSS評分對DR進行評估或顯不足。采用多模式影像技術評估經抗VEGF藥物治療者是必要的[20]。
建立由DRSS聯合超廣角FFA、OCT、OCTA檢測的多模式影像評估方式已經提到眼底病專科醫生的日程中。這幾種檢測方法各具優點和不足：如超廣角FFA可觀察周邊部血管，而OCT、OCTA則限于后部。要形成相輔相成、整合的評估模式，并非易事，許多問題需要回答。例如，后部視網膜與周邊視網膜的DR特征、缺血或炎癥程度對DME、視網膜新生血管形成的貢獻度各有多大，抗VEGF藥物能使怎樣缺血程度的DR改善，缺血到什么程度需要光凝，以及是否抗炎或聯合其他療法才能預防或控制其進展等。
美國眼科學會在2019年制定的DR臨床指南[21]將臨床上顯著的DME分為中心累及（center-involved）和非中心累及（non-center-involved）兩類；并提出抗VEGF藥物治療累及中心的DME伴視力下降是有效的，而激光光凝是非中心累及DME的首選治療，PRP仍是PDR的主流治療方法。雖然有多項臨床試驗證實抗VEGF藥物治療具有優于激光治療的效果，但以上提法仍是當前普遍的共識。激光光凝消除視網膜顯著缺血的效果仍無以替代。晚期PDR引起的玻璃體積血、新生血管膜牽拉和視網膜脫離，則需要適時的玻璃體視網膜手術。
4 小結
控制DR發生和發展是一項系統工程。臨床試驗和流行病學研究都表明，與DR相關的兩個關鍵的、可改變的危險因素是血糖和血壓控制。維持接近正常的血糖水平和接近正常的血壓可以降低DR發展的風險。健康的飲食和生活方式、及時的眼科精確評估和監控，是防控DR的根本措施。激光光凝、玻璃體腔注射抗VEGF藥物或糖皮質激素、玻璃體視網膜手術均可用于治療晚期DR。不過，這些治療也能產生一定的副作用，也不是常常有效。因此，進一步研究DR、NPDR進展的病理機制，對實現DR的早發現和早治療至關重要。眼科工作者防治糖尿病盲的工作任重道遠。
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病患者常見的神經微血管并發癥，是工作年齡人群第一位的致盲性疾病。DR的患病率高，而重度非增生型DR（NPDR）、增生型DR（PDR）和糖尿病黃斑水腫（DME）等威脅視力的晚期病變患者數量估計各在數百萬之多。在系統性防控糖尿病及其并發癥的基礎上，精確評估DR嚴重程度和進展高危因素，控制中度和高危的非增生型病變向晚期病變發展是避免糖尿病盲的重要關口，值得所有眼底病醫生重視。
1 DR患病率
我國糖尿病患病率在過去的十年間仍呈不斷增加的趨勢。從2007年開始，先后進行了4次全國性的糖尿病流行病學調查。按照WHO的診斷標準，中國糖尿病總的加權患病率從2007年和2010年的9.7%，增加到2013年的10.9%以及2017年的11.2%[1-4]。Li等[2]依照2018年美國糖尿病學會的診斷標準在2015年至2017年針對全國范圍內31省區75?880位≥18歲的成年人進行調查，發現糖尿病總患病率為12.8%；按照WHO的標準（無糖化血紅蛋白≥6.5%的指標），糖尿病總患病率為11.2%。其中新診斷的占6.8%，糖尿病前期占35.2%。值得強調的是，在50歲以上人群中，糖尿病患病率在20.0%以上。這提示在眼科接診的中老年人中，每5個人就可能遇到一個糖尿病患者，該現象應引起各個亞專業眼科醫師對潛在糖尿病患者的警惕。
Yang等[5]對亞洲48 995例2型糖尿病患者進行系統性綜述和meta分析，發現DR、PDR和NPDR的發病率分別為28%、6%和27%。我國DR和PDR在糖尿病患者中的占比分別為25%和3%。而對DME的患病率有不同的數據報道。新加坡一項研究對當地40歲以上10 033名印度人、中國人和馬來西亞人進行調查，發現糖尿病患者2877人（28.7%）；其中DME占7.6% ［95%可信區間（CI）為6.5～9.0］，重度NPDR和PDR（稱為“威脅視力的DR”，VTDR）占7.7%（95%CI為6.6～9.0）[6]。較早的一項對全球數據進行的meta分析中，1980年至2008年共35個研究包括了22 896例糖尿病患者，DR總患病率為34.60%（95%CI為34.50～34.80），PDR患病率為6.96%（95%CI為6.87～7.04），DME患病率為6.81%（95%CI為6.74～6.89），VTDR患病率為10.20%（95%CI為10.10～10.30）[7]。由此估算，我國晚期DR（VTDR和DME）患者各在數百萬之多。上述研究均指出，長病程、血糖和血壓控制不良與DR高度相關。面對龐大的DR患者人群，除了各方努力系統性地防控糖尿病及其并發癥進展以外，眼底病專科醫生尤其要承擔防治糖尿病盲的重大任務。
2 不同DR嚴重程度的病情進展
DR是一種進行性眼病，由糖尿病視網膜內長期積累的高血糖介導的一系列病變引起。DR曾經被認為是單純的視網膜微血管病變，近年已公認屬于神經血管性視網膜病變。除了微血管病變之外，神經變性也較早發生，并有炎癥機制參與[8]。高血糖的誘導在PDR的發病機制中起重要作用。高血糖可導致一系列的分子生物學反應，包括蛋白激酶C的激活、多元醇和氨基己糖途徑的激活、高級糖基化終末產物的生成增強、活性氧的生成增強、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的激活以及腎素-血管緊張素系統的激活。這導致氧化應激增加，從而觸發早期的神經退行性變、炎癥反應的激活以及異常的新血管形成，引起PDR進展過程中結構和功能的改變[9]。因此，明確DR的分子機制是研發新藥的關鍵環節。
DR持續進展到DME或PDR，可致視力喪失。只有防控或阻止DR的發生或向晚期進展，才能防控或減少糖尿病盲。近40年來，DR的分類法、嚴重程度分級量表、多種評估技術和療法層出不窮；尤其在近20年間更是不斷推陳出新，快速發展。
根據DR發生與進展的眼底特征，DR早期治療研究組提出視網膜出血或微動脈瘤、視網膜內微血管異常、靜脈“串珠”樣改變是最重要的DR嚴重程度指標，即符合“4-2-1”原則者分類為重度NPDR。該研究進而設計了DR嚴重程度量表（DRSS）。該量表仍根據眼底7個標準的彩色照片，將DR分為13階、10～90分，包括無DR到PDR整個范圍。第1階（10分），無DR；第2～3階（20～35分），僅有微動脈瘤至輕度NPDR；第4～6階（43、47、53分）分別為低度、中度和重度NPDR；第7～13階（61～90分）為輕度PDR以上至晚期PDR（黃斑脫離）或無法分級。DR進展的低度、中度和高度風險的分值，分別規定為≤43分、47分和≥53分[10]。
DRSS評分已被認為是衡量DR嚴重程度的一種標準方法。以二元終點評估：減少2階或3階顯示治療有效；相反，病變評分增加2階或3階視為進展或惡化。階的變化可提供更穩健的靈敏度和統計效率; 在檢測DR藥物有效性上也是一種更具成本效益的終點[11]。接受雷珠單抗治療的DME患者，1～3階或更多的改善相當于最佳矯正視力從基線水平平均增加11.3、14.2、15.1個字母[12]。
DRSS評分大致有3個用途：評估基線的DR嚴重程度、DR的進展和預后，包括對治療的反應是否好轉、穩定或惡化。在一項按基線DRSS評分的隨機雙盲研究中，127家醫院共納入748例患者（其中低、中、高風險分別有301、153、294例），按1∶1∶1隨機分配，分別給予玻璃體腔注射阿柏西普2 mg（每4周1次）、2 mg（初始每月1次，共5次，隨后8周1次）或黃斑激光治療；結果顯示，第100周，阿柏西普組均好于激光治療，改善2階的比例更大，低、中、高風險組最佳矯正視力分別提高8.9、9.7、11.0個字母[10]。這些結果提示，無論患者基線DRSS評分如何，經玻璃體腔注射阿柏西普治療后其視功能結果均優于對照組；在DR的不同基線水平上，治療的效果是一致的。但該研究沒有評估DR進展的風險。Singer等[13]采用DRSS評估玻璃體腔注射雷珠單抗對DR的治療效果，其發現在第3個月時，20.1%和3.7%的患眼分別有≥2階和≥3階的改善；第6個月時，31.2%和5.8%的患眼分別有≥2階和≥3階的改善。該研究認為，在第6個月時，基線DR的嚴重程度和第3個月時DME是否消退與雷珠單抗治療效果密切相關；而基線為中度或嚴重的NPDR或PDR早期改善最為明顯。這可能與中度、重度NPDR基線視力較差，治療后相對改善幅度較大有關。
Moshfeghi等[14]采用DR國際分類法對14 490例成人糖尿病患者進行DR程度分級并對其確診后連續5年的隨訪資料進行回顧性分析，發現中度NPDR發展為重度NPDR或PDR的幾率為17.6%，而輕度NPDR的幾率僅為5.8%；重度與中度NPDR和PDR患者5年內發生DME的幾率分別為62.6%、44.6%和28.4%，而輕度NPDR為15.6%；中度NPDR進展到重度NPDR或PDR的中位時間約為2.0年；重度、中度NPDR和PDR患者發生DME的中位時間分別約為0.5、1.3和1.6年。相對于輕度NPDR，中度NPDR患者在5年內發展為重度NPDR或PDR的風險比率為3.12（95%CI為2.61～3.72）；重度、中度NPDR和PDR發生DME的風險比率分別為5.92（95%CI為5.13～6.82）、3.54（95%CI為3.22～3.91）和1.96（95%CI為1.80～2.14）[14]。由此可見，對于中度、重度NPDR患者應該更嚴密的監控和適時干預。
3 DR治療預后的評估
抗VEGF藥物近年來已成為治療PDR和DME的一線選擇。抗VEGF藥物治療早期PDR患者已顯示出優于全視網膜激光光凝（PRP）的療效。但其能否阻止甚至逆轉DR的進展仍需要更多的觀察。Lee等[15]采用玻璃體腔注射雷珠單抗治療25例NPDR伴DME患者，發現治療6個月時除了視力和黃斑水腫顯著改善之外，微動脈瘤總數從基線的（5.68±3.41）個顯著減少到治療后的（1.60±1.73）個；微動脈瘤個數/月也從基線的（6.88±3.83）個顯著減少到治療后的（1.92±1.75）個；黃斑旁無灌注區面積從基線的（2.517±0.456）mm2減少到治療后的（2.495±0.293）mm2，但未顯示出統計學差異。顯然，微動脈瘤和無灌注區面積也可以作為DR進展或好轉的指標，但能否顯著減少無灌注區面積（意味著毛細血管閉塞后的再通）尚無定論[16-19]。對于晚期DR，頻繁、足夠的抗VEGF藥物注射也許能夠阻止DR進展；如果中斷治療，進展的風險仍然存在。在最近的國內會議交流中，已有研究者觀察到缺血區毛細血管再通的現象。期待對此有更多的病例加以證實。
由于DRSS建立于標準的7個范圍眼底彩色照相，一些研究者已提出質疑，即在應用抗VEGF藥物后，DRSS評分可表現出快速的改善，但缺血仍然存在，無灌注區沒有減少。在超廣角熒光素眼底血管造影（FFA）、光相干斷層掃描（OCT）及OCT血管成像（OCTA）可見的毛細血管水平上，均沒有發現無灌注區內或周圍的小血管再灌注。因此，僅用DRSS評分對DR進行評估或顯不足。采用多模式影像技術評估經抗VEGF藥物治療者是必要的[20]。
建立由DRSS聯合超廣角FFA、OCT、OCTA檢測的多模式影像評估方式已經提到眼底病專科醫生的日程中。這幾種檢測方法各具優點和不足：如超廣角FFA可觀察周邊部血管，而OCT、OCTA則限于后部。要形成相輔相成、整合的評估模式，并非易事，許多問題需要回答。例如，后部視網膜與周邊視網膜的DR特征、缺血或炎癥程度對DME、視網膜新生血管形成的貢獻度各有多大，抗VEGF藥物能使怎樣缺血程度的DR改善，缺血到什么程度需要光凝，以及是否抗炎或聯合其他療法才能預防或控制其進展等。
美國眼科學會在2019年制定的DR臨床指南[21]將臨床上顯著的DME分為中心累及（center-involved）和非中心累及（non-center-involved）兩類；并提出抗VEGF藥物治療累及中心的DME伴視力下降是有效的，而激光光凝是非中心累及DME的首選治療，PRP仍是PDR的主流治療方法。雖然有多項臨床試驗證實抗VEGF藥物治療具有優于激光治療的效果，但以上提法仍是當前普遍的共識。激光光凝消除視網膜顯著缺血的效果仍無以替代。晚期PDR引起的玻璃體積血、新生血管膜牽拉和視網膜脫離，則需要適時的玻璃體視網膜手術。
4 小結
控制DR發生和發展是一項系統工程。臨床試驗和流行病學研究都表明，與DR相關的兩個關鍵的、可改變的危險因素是血糖和血壓控制。維持接近正常的血糖水平和接近正常的血壓可以降低DR發展的風險。健康的飲食和生活方式、及時的眼科精確評估和監控，是防控DR的根本措施。激光光凝、玻璃體腔注射抗VEGF藥物或糖皮質激素、玻璃體視網膜手術均可用于治療晚期DR。不過，這些治療也能產生一定的副作用，也不是常常有效。因此，進一步研究DR、NPDR進展的病理機制，對實現DR的早發現和早治療至關重要。眼科工作者防治糖尿病盲的工作任重道遠。