引用本文： 鄒宸, 王敏. PNPLA6基因突變相關Boucher-Neuh?user綜合征一例. 中華眼底病雜志, 2021, 37(8): 634-636. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20201207-00609 復制
患者女，17歲。因自幼視力不佳，夜間視物尤其模糊、走路困難于2020年6月到復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院眼科就診。患者為足月兒，否認吸氧史。父母非近親結婚，均無類似癥狀，母親有高度近視史；無其他兄弟姐妹。否認眼部外傷史、手術史等。近3年來曾多次就診于全國各地醫院，被診斷為“視網膜色素變性”，予以葉黃素營養支持治療，未見明顯好轉。眼部檢查：雙眼裸眼視力0.05，最佳矯正視力均為0.3。雙眼眼前節未見異常。眼底檢查，雙眼可見視盤萎縮弧及高度近視豹紋狀眼底改變，后極部視網膜顏色淡，透見脈絡膜血管及鞏膜底色，血管走形正常，未見出血、滲出等改變，視盤生理凹陷未形成（圖1）。激光掃描眼底鏡檢查，視盤及周邊視網膜未見明顯特征性改變。廣角自身熒光檢查，雙眼除視盤周圍少量條索狀熒光外，其余視網膜大面積熒光湮滅（圖2）。頻域光相干斷層掃描（OCT）檢查，雙眼黃斑區內層結構尚可，外層結構丟失，脈絡膜萎縮，可透見鞏膜組織信號，血管弓附近可見散在視網膜色素上皮（RPE）細胞改變（圖3）。后極部長線（16 mm）掃頻源OCT檢查，雙眼視盤除了中心凹下尚存橢圓體帶信號，其余后極部視網膜廣泛外層結構丟失，脈絡膜萎縮，可透見鞏膜甚至鞏膜外組織信號（圖4A，4B）；視盤生理凹陷未形成（圖4C，4D）。
圖1
PNPLA6基因突變相關Boucher-Neuh?user綜合征患者雙眼彩色眼底像。1A、1B分別示右眼、左眼。雙眼后極部透見脈絡膜血管及鞏膜底色，視盤生理凹陷未形成
圖2
PNPLA6基因突變相關Boucher-Neuh?user綜合征患者廣角自身熒光像。2A、2B分別示右眼、左眼。視網膜大面積熒光湮滅
圖3
PNPLA6基因突變相關Boucher-Neuh?user綜合征患者頻域光相干斷層掃描像。3A、3B分別示右眼、左眼。左圖為掃描方向和部位，右圖為檢查結果。雙眼黃斑區外層結構丟失，脈絡膜萎縮，血管弓附近可見散在視網膜色素上皮細胞改變（紅箭）
圖4
PNPLA6基因突變相關Boucher-Neuh?user綜合征患者掃頻源光相干斷層掃描像。4A、4B分別示右眼、左眼黃斑掃描，雙眼僅中心凹下尚存橢圓體帶信號，其余后極部視網膜廣泛外層結構丟失，脈絡膜萎縮。4C、4D分別示右眼、左眼視盤掃描，雙眼視盤生理凹陷未發育形成（紅箭）
進一步追問病史，患者多年前曾因步態不穩至當地醫院神經內科就診，經頭顱核磁共振成像等檢查確診為“脊髓型小腦共濟失調”。患者至今為止尚未月經來潮且第二性征未發育，曾在當地醫院確診為“低促性腺素性功能減退癥”，目前正在服用雌二醇治療。為進一步明確診斷，在征求患者及其監護人的知情同意后，采集患者及其父母的全血樣本進行基因檢測。檢測結果顯示，患者本人和父親存在基因PNPLA6（c.2241del）雜合突變，染色體位置chr19:7618851；患者及其母親存在基因PNPLA6（c.2986A＞G）雜合突變，染色體位置chr19:7621345（表1）。結合患者病史、臨床表現、影像學檢查和基因檢測結果，診斷：Boucher-Neuh?user綜合征（BNS）。
表1
PNPLA6基因突變相關Boucher-Neuh?user綜合征患者基因檢測結果
討論 BNS是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病。Boucher和Gibberd[1]以及Neuh?user和Opitz[2]報道一種新的綜合征，其臨床表現為視網膜脈絡膜萎縮、小腦共濟失調以及促性腺素低下。1989年，Limber等[3]將該綜合征命名為Boucher-Neuh?user綜合征。現有研究顯示，PNPLA6基因突變可能是BNS發生的主要原因[4-5]。本例患者父母雖未發病，但分別檢測到基因PNPLA6（c.2241del）雜合突變和基因PNPLA6（c.2986A＞G）雜合突變，而患者遺傳了父母各自突變的基因，并且發病。這種現象屬于復合雜合突變，符合BNS常染色體隱性遺傳的規律。值得注意的是，本例患者的突變表型與既往文獻報道不同，且未在基因庫中查找到該突變類型。這說明本例患者PNPLA6基因突變表型可能是最新報道的一種導致BNS的PNPLA6基因突變表型。
PNPLA6屬于包含9個Patatin樣磷脂酯酶結構域（EST）的蛋白質家族，EST可因有機磷化合物中毒而改變[6-7]。PNPLA6所有突變均具有嚴重影響EST域酶促活性的潛力。PNPLA6可能通過以下兩種主要途徑發揮作用：（1）PNPLA6將磷脂酰膽堿脫酯成脂肪酸和甘油磷酸膽堿，后者是乙酰膽堿生物合成的前體，乙酰膽堿是參與介導神經系統細胞信號傳導的關鍵神經遞質，這可能會導致各種神經網絡中突觸連接的發展和維持受到干擾[8-10]。（2）具有溶血磷脂酶活性的PNPLA6催化2-花生四烯酰基溶血磷脂酰肌醇，使其成為與其他遺傳性痙攣性截癱基因（如DDHD1/SPG28，CYP2U1/SPG49）功能相近的蛋白[11]。隨著基因檢測方法的進步，PNPLA6基因所編碼的蛋白被證明是越來越多疾病的重要相關蛋白，其突變可導致多種神經系統癥狀，通常與遺傳性痙攣性截癱和共濟失調有關，包括BNS、Gordon Holmes綜合征（GHS）以及Oliver-Mcfarlane綜合征（OMCS）等[4-5, 12-14]。雖然這些疾病都可由PNPLA6基因突變導致，但他們的基因表達譜和臨床表現各不相同。GHS患者是以脊髓型小腦共濟失調和低促性腺素性功能減退癥為主，少有視網膜脈絡膜萎縮，且多伴有反射亢進[5]。OMCS患者則可表現為低促性腺素性功能減退癥、視網膜脈絡膜萎縮、長睫毛和身體智力發育嚴重遲緩等，少見小腦共濟失調[12, 15]。
本例患者因自幼視力差和夜盲為主就診，眼底特征性改變是外層視網膜彌漫性丟失和脈絡膜萎縮。首先，后極部視網膜可透見脈絡膜血管及鞏膜底色，提示了視網膜脈絡膜萎縮。廣角自身熒光檢查顯示視網膜大面積熒光湮滅，間接提示存在廣泛的RPE細胞丟失。最直接的證據是OCT檢查顯示了視網膜外層結構（包括外界膜、橢圓體帶、嵌合體帶以及RPE細胞）的廣泛丟失，脈絡膜幾乎萎縮殆盡。其影像特征與Yu等[16]報道的BNS病例極為相似。由于本例患者存在廣泛的脈絡膜丟失，所以需和無脈絡膜癥進行鑒別。無脈絡膜癥的特點為雙眼進行性發病，患者自幼夜盲，彌漫性全層脈絡膜毛細血管及RPE細胞萎縮，最后脈絡膜完全消失。但其通常不伴有脊髓型小腦共濟失調和低促性腺素性減退癥；存在CHM基因突變，且為X染色體隱性遺傳，這些特征與本例患者不符，繼而可以排除。
DeNaro等[17]報道了1例25歲的BNS患者，其同樣表現為外層視網膜病變、脊髓型小腦共濟失調和低促性腺素性減退癥，并且也存在PNPLA6基因突變（c.2890G＞A）。不同的是，該例患者外層視網膜病變程度較本例患者輕，且未見脈絡膜異常。我們分析這種差異可能是由于不同的突變類型導致。本例患者突變類型存在核苷酸缺失，這致使其發病更嚴重。
目前尚無根治BNS的治療方法。但根據疾病特征及早發現，可為遺傳咨詢提供幫助。臨床工作中，患者外層視網膜病變伴有脊髓型小腦共濟失調和低促性腺素性減退癥時，提示BNS可能，應建議行基因檢測。本例患者的診治經驗提醒臨床系統回顧的重要性，以及多模式影像學技術和基因檢測技術在罕見病診療中的重要作用。
患者女，17歲。因自幼視力不佳，夜間視物尤其模糊、走路困難于2020年6月到復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院眼科就診。患者為足月兒，否認吸氧史。父母非近親結婚，均無類似癥狀，母親有高度近視史；無其他兄弟姐妹。否認眼部外傷史、手術史等。近3年來曾多次就診于全國各地醫院，被診斷為“視網膜色素變性”，予以葉黃素營養支持治療，未見明顯好轉。眼部檢查：雙眼裸眼視力0.05，最佳矯正視力均為0.3。雙眼眼前節未見異常。眼底檢查，雙眼可見視盤萎縮弧及高度近視豹紋狀眼底改變，后極部視網膜顏色淡，透見脈絡膜血管及鞏膜底色，血管走形正常，未見出血、滲出等改變，視盤生理凹陷未形成（圖1）。激光掃描眼底鏡檢查，視盤及周邊視網膜未見明顯特征性改變。廣角自身熒光檢查，雙眼除視盤周圍少量條索狀熒光外，其余視網膜大面積熒光湮滅（圖2）。頻域光相干斷層掃描（OCT）檢查，雙眼黃斑區內層結構尚可，外層結構丟失，脈絡膜萎縮，可透見鞏膜組織信號，血管弓附近可見散在視網膜色素上皮（RPE）細胞改變（圖3）。后極部長線（16 mm）掃頻源OCT檢查，雙眼視盤除了中心凹下尚存橢圓體帶信號，其余后極部視網膜廣泛外層結構丟失，脈絡膜萎縮，可透見鞏膜甚至鞏膜外組織信號（圖4A，4B）；視盤生理凹陷未形成（圖4C，4D）。
圖1
PNPLA6基因突變相關Boucher-Neuh?user綜合征患者雙眼彩色眼底像。1A、1B分別示右眼、左眼。雙眼后極部透見脈絡膜血管及鞏膜底色，視盤生理凹陷未形成
圖2
PNPLA6基因突變相關Boucher-Neuh?user綜合征患者廣角自身熒光像。2A、2B分別示右眼、左眼。視網膜大面積熒光湮滅
圖3
PNPLA6基因突變相關Boucher-Neuh?user綜合征患者頻域光相干斷層掃描像。3A、3B分別示右眼、左眼。左圖為掃描方向和部位，右圖為檢查結果。雙眼黃斑區外層結構丟失，脈絡膜萎縮，血管弓附近可見散在視網膜色素上皮細胞改變（紅箭）
圖4
PNPLA6基因突變相關Boucher-Neuh?user綜合征患者掃頻源光相干斷層掃描像。4A、4B分別示右眼、左眼黃斑掃描，雙眼僅中心凹下尚存橢圓體帶信號，其余后極部視網膜廣泛外層結構丟失，脈絡膜萎縮。4C、4D分別示右眼、左眼視盤掃描，雙眼視盤生理凹陷未發育形成（紅箭）
進一步追問病史，患者多年前曾因步態不穩至當地醫院神經內科就診，經頭顱核磁共振成像等檢查確診為“脊髓型小腦共濟失調”。患者至今為止尚未月經來潮且第二性征未發育，曾在當地醫院確診為“低促性腺素性功能減退癥”，目前正在服用雌二醇治療。為進一步明確診斷，在征求患者及其監護人的知情同意后，采集患者及其父母的全血樣本進行基因檢測。檢測結果顯示，患者本人和父親存在基因PNPLA6（c.2241del）雜合突變，染色體位置chr19:7618851；患者及其母親存在基因PNPLA6（c.2986A＞G）雜合突變，染色體位置chr19:7621345（表1）。結合患者病史、臨床表現、影像學檢查和基因檢測結果，診斷：Boucher-Neuh?user綜合征（BNS）。
表1
PNPLA6基因突變相關Boucher-Neuh?user綜合征患者基因檢測結果
討論 BNS是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病。Boucher和Gibberd[1]以及Neuh?user和Opitz[2]報道一種新的綜合征，其臨床表現為視網膜脈絡膜萎縮、小腦共濟失調以及促性腺素低下。1989年，Limber等[3]將該綜合征命名為Boucher-Neuh?user綜合征。現有研究顯示，PNPLA6基因突變可能是BNS發生的主要原因[4-5]。本例患者父母雖未發病，但分別檢測到基因PNPLA6（c.2241del）雜合突變和基因PNPLA6（c.2986A＞G）雜合突變，而患者遺傳了父母各自突變的基因，并且發病。這種現象屬于復合雜合突變，符合BNS常染色體隱性遺傳的規律。值得注意的是，本例患者的突變表型與既往文獻報道不同，且未在基因庫中查找到該突變類型。這說明本例患者PNPLA6基因突變表型可能是最新報道的一種導致BNS的PNPLA6基因突變表型。
PNPLA6屬于包含9個Patatin樣磷脂酯酶結構域（EST）的蛋白質家族，EST可因有機磷化合物中毒而改變[6-7]。PNPLA6所有突變均具有嚴重影響EST域酶促活性的潛力。PNPLA6可能通過以下兩種主要途徑發揮作用：（1）PNPLA6將磷脂酰膽堿脫酯成脂肪酸和甘油磷酸膽堿，后者是乙酰膽堿生物合成的前體，乙酰膽堿是參與介導神經系統細胞信號傳導的關鍵神經遞質，這可能會導致各種神經網絡中突觸連接的發展和維持受到干擾[8-10]。（2）具有溶血磷脂酶活性的PNPLA6催化2-花生四烯酰基溶血磷脂酰肌醇，使其成為與其他遺傳性痙攣性截癱基因（如DDHD1/SPG28，CYP2U1/SPG49）功能相近的蛋白[11]。隨著基因檢測方法的進步，PNPLA6基因所編碼的蛋白被證明是越來越多疾病的重要相關蛋白，其突變可導致多種神經系統癥狀，通常與遺傳性痙攣性截癱和共濟失調有關，包括BNS、Gordon Holmes綜合征（GHS）以及Oliver-Mcfarlane綜合征（OMCS）等[4-5, 12-14]。雖然這些疾病都可由PNPLA6基因突變導致，但他們的基因表達譜和臨床表現各不相同。GHS患者是以脊髓型小腦共濟失調和低促性腺素性功能減退癥為主，少有視網膜脈絡膜萎縮，且多伴有反射亢進[5]。OMCS患者則可表現為低促性腺素性功能減退癥、視網膜脈絡膜萎縮、長睫毛和身體智力發育嚴重遲緩等，少見小腦共濟失調[12, 15]。
本例患者因自幼視力差和夜盲為主就診，眼底特征性改變是外層視網膜彌漫性丟失和脈絡膜萎縮。首先，后極部視網膜可透見脈絡膜血管及鞏膜底色，提示了視網膜脈絡膜萎縮。廣角自身熒光檢查顯示視網膜大面積熒光湮滅，間接提示存在廣泛的RPE細胞丟失。最直接的證據是OCT檢查顯示了視網膜外層結構（包括外界膜、橢圓體帶、嵌合體帶以及RPE細胞）的廣泛丟失，脈絡膜幾乎萎縮殆盡。其影像特征與Yu等[16]報道的BNS病例極為相似。由于本例患者存在廣泛的脈絡膜丟失，所以需和無脈絡膜癥進行鑒別。無脈絡膜癥的特點為雙眼進行性發病，患者自幼夜盲，彌漫性全層脈絡膜毛細血管及RPE細胞萎縮，最后脈絡膜完全消失。但其通常不伴有脊髓型小腦共濟失調和低促性腺素性減退癥；存在CHM基因突變，且為X染色體隱性遺傳，這些特征與本例患者不符，繼而可以排除。
DeNaro等[17]報道了1例25歲的BNS患者，其同樣表現為外層視網膜病變、脊髓型小腦共濟失調和低促性腺素性減退癥，并且也存在PNPLA6基因突變（c.2890G＞A）。不同的是，該例患者外層視網膜病變程度較本例患者輕，且未見脈絡膜異常。我們分析這種差異可能是由于不同的突變類型導致。本例患者突變類型存在核苷酸缺失，這致使其發病更嚴重。
目前尚無根治BNS的治療方法。但根據疾病特征及早發現，可為遺傳咨詢提供幫助。臨床工作中，患者外層視網膜病變伴有脊髓型小腦共濟失調和低促性腺素性減退癥時，提示BNS可能，應建議行基因檢測。本例患者的診治經驗提醒臨床系統回顧的重要性，以及多模式影像學技術和基因檢測技術在罕見病診療中的重要作用。
