玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子藥物、糖皮質激素以及視網膜激光光凝、玻璃體切割手術（PPV）是治療黃斑水腫（ME）的主要手段。但仍有部分患者經上述治療后ME反復發作或視網膜前膜形成而對治療無應答，這類ME被稱為難治性ME。PPV聯合內界膜剝除（ILMP）可治療緩解難治性ME，其通過去除玻璃體后皮質，或手術中同時剝除視網膜前膜或內界膜，從而解除玻璃體與視網膜間的牽拉力。然而，由于ME致病機制復雜，對不同病因引起的ME應用PPV聯合ILMP的治療效果仍需臨床對照研究，以探索不同病因所致ME的最佳手術方式。
引用本文： 苗雨陽, 顏華. 玻璃體切割手術聯合內界膜剝除治療難治性黃斑水腫的研究進展. 中華眼底病雜志, 2021, 37(4): 315-318. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20201207-00605 復制
黃斑水腫（ME）可繼發于糖尿病視網膜病變、老年性黃斑變性、視網膜靜脈阻塞（RVO）、Irvme-Gass征候群、葡萄膜炎或玻璃體牽拉等多種眼底疾病[1-2]。其主要治療方式為玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物、糖皮質激素以及視網膜激光光凝、玻璃體切割手術（PPV）治療。但其中部分患眼因治療后ME反復發作、視網膜前膜形成或對藥物治療無應答而被稱為難治性ME（RME），包括嚴重彌漫性ME、視網膜顯著增厚的ME等。有研究發現，雖然ME患眼經PPV治療后視網膜結構和功能方面得到一定改善，但視力提升有限，且增加了視網膜裂孔、眼壓升高、視網膜前膜、白內障等并發癥的風險[3]。近年，隨著對內界膜（ILM）組成結構及生理學作用的深入研究，PPV聯合ILM剝除（ILMP）被逐漸用于治療RME。現就PPV聯合ILMP治療RME的研究現狀及進展作一綜述。
1 PPV聯合ILMP
ILM位于視網膜最內層，是玻璃體和視網膜的邊界，其產生切向牽拉力并維持二者的正常結構及功能。ILM主要由膠原、層粘連蛋白及蛋白聚糖等成分組成，并連接Müller細胞終端，其厚度隨年齡增長而增厚[4]。病理情況下，ILM為纖維細胞及色素細胞提供增生平臺。因此，ILM作為玻璃體及視網膜之間的屏障及物質交換通道，對玻璃體視網膜牽拉因素所致疾病、牽引性黃斑病變均具有重要的病理生理學作用[5]。
PPV聯合ILMP可去除玻璃體后皮質，從而解除玻璃體與視網膜間的牽拉力。作為玻璃體和視網膜間物質運輸的通道，ILM增厚使視網膜缺氧難以緩解，導致ME加重，而ILMP可有效緩解視網膜缺氧情況[6]。此外，由于ILM增厚使得玻璃體腔注射藥物不能順利達到視網膜，導致反復眼內注射后療效下降或無效。既往ILMP被應用于黃斑裂孔治療。2000年，Gandorfer等[7]將ILMP首次應用于治療糖尿病黃斑水腫（DME），結果顯示，PPV聯合ILMP治療后患眼黃斑區厚度顯著降低，視力明顯提高，且未發生黃斑前膜形成等手術后并發癥，ME也未復發。由此，PPV聯合ILMP逐漸成為治療RME的研究熱點，并開展了多種臨床試驗以研究不同病因繼發ME的最佳治療方法。
2 PPV聯合ILMP治療RME的研究進展
2.1 DME
PPV聯合ILMP治療難治性DME手術后并發癥少。有學者對DME患眼的手術前視網膜狀態建立了評分機制[8]。0分：玻璃體后皮質完全無牽拉；1分：牽拉僅存在于視盤處；2分：牽拉存在于大血管處，在此基礎上，視盤直徑范圍內每2個象限存在牽拉，則增加1分；2分以上視網膜牽拉極大增加了手術后視網膜前膜的發生風險。Guo等[9]對比單純PPV以及PPV聯合ILMP治療DME的療效，發現PPV聯合ILMP治療可顯著加速水腫吸收，提升手術后視力，降低黃斑厚度、容量以及ME復發率；然而短暫眼壓升高、ILMP部位的點狀出血、視野缺損等ILMP手術后并發癥會影響預后。Someya等[10]多中心臨床研究納入經25G PPV聯合ILMP治療的牽拉性及彌漫性非牽拉性DME 116只眼（牽拉性、彌漫性非牽拉性分別為56、60只眼）。其發現，牽拉性DME 56只眼中，手術前接受抗VEGF藥物治療16只眼，激光光凝治療39只眼；經PPV聯合ILMP治療后黃斑中心凹厚度下降29%，視力提升40只眼；彌漫性非牽拉性DME 60只眼中，手術前接受抗VEGF藥物治療11只眼，激光光凝治療46只眼；經PPV聯合ILMP治療后黃斑中心凹厚度下降29%，視力提高51只眼。該研究結果提示PPV聯合ILMP在視網膜解剖結構及視功能方面均具有明顯治療效果，且未發生嚴重手術后并發癥。Hu等[11]系統分析結果顯示，單純PPV和PPV聯合ILMP治療DME均可恢復患眼黃斑區結構并提高最佳矯正視力（BCVA），手術后并發癥發生率低，且PPV聯合ILMP較單純PPV可進一步提高治療效果。彭永奎等[12]研究結果表明，對于嚴重增生型DR伴DME，PPV聯合ILMP較單純PPV治療效果進一步提升，患眼手術后視力顯著提高，黃斑中心凹厚度顯著降低。以上研究結果提示，PPV聯合ILMP可進一步提升難治性DME患眼的手術后預后，且對于牽拉性ME治療效果更為顯著。對于抗VEGF藥物治療無效的非牽拉性DME，PPV聯合ILMP治療可顯著改善患眼視力及解剖學功能，且手術后視力與基線視力及視網膜完整性相關，具有完整外界膜和橢圓體帶的患眼較外層視網膜不規則患眼擁有更好的手術前及手術后視力[13]。Kumagai等[14]認為，對于激光光凝治療不佳的非牽拉性DME，單純PPV或PPV聯合ILMP均有較好療效，可顯著改善患眼遠期視力，但兩者視力改善的程度沒有差異。另有學者認為，對抗VEGF藥物治療不敏感且合并非牽拉性黃斑前膜的難治性DME，PPV聯合或不聯合ILMP盡管降低了患眼黃斑中心凹厚度，但不能改善手術后BCVA[15-16]。Rinaldi等[17]系統分析發現，激光光凝治療不敏感的非牽拉性DME，單純PPV和PPV聯合ILMP治療后患眼黃斑中心凹厚度、BCVA降低均無明顯差異。
有研究表明，吲哚青綠染色輔助ILM剝除會損傷患眼視神經纖維，對其視力預后造成不良影響，是ILMP手術的不良反應之一[18-19]。同時，有研究認為，ILM是Müller細胞的基底膜，ILMP治療ME的同時會導致Müller細胞損傷，從而影響視野及視力的恢復[15]。也有研究認為，視野缺損與手術中氣液交換時手術器械所致視網膜機械性損傷有關，采用散射通氣的氣液交換套管可減小氣體沖擊壓力，緩解氣流壓力對視網膜損傷從而改善手術后視野缺損[20]。因此，我們認為ILMP的預后與手術前視力及視網膜結構功能相關；完善手術前檢查，控制ILM染色劑的使用，對ILMP預后進行預判，方能選擇更合適的手術方式。
2.2 RVO繼發ME
RVO根據血管受累部位分為視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）和視網膜中央靜脈阻塞（CRVO），多繼發ME。其治療方法以玻璃體腔注射藥物為主。但治療后可導致嚴重黃斑裂孔等并發癥，且藥物作用時間短，需反復注射，加大感染、視網膜裂孔等并發癥的發生風險[21]。PPV聯合ILMP是治療BRVO繼發ME的潛在治療方法，能有效緩解患眼ME程度，顯著提高視力[22]；也可顯著降低缺血性CRVO繼發ME患眼的黃斑區厚度，恢復黃斑結構，但不能改善視力預后[23-24]。歐洲玻璃體視網膜學會2018年發布的《視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫的治療指南》[25]提出，對于BRVO及CRVO繼發ME，PPV聯合ILMP在提高視力方面優于其他治療方法，顯著優于玻璃體腔注射抗VEGF藥物、地塞米松或曲安奈德。并且，有研究報道，PPV聯合ILMP治療后患眼遠期視力和黃斑結構恢復好，手術后ME復發率低[26-27]。另有研究結果表明，PPV聯合ILMP治療后患眼BCVA與RVO類型相關，BRVO繼發ME視力恢復更佳，其后分別為半側RVO繼發ME、非缺血性CRVO繼發ME及缺血性CRVO繼發ME[28]。PPV聯合ILMP長期手術后療效還與BRVO累及部位相關。Iwase和Oveson[29]研究表明，黃斑受累的BRVO繼發ME較半側RVO繼發ME視力預后和黃斑結構改善更顯著。部分難治性RVO繼發ME且不符合激光光凝治療標準的患眼可行PPV聯合ILMP為黃斑部減壓，能明顯提高手術后遠期視力[30]。然而也有研究表明，單純PPV和PPV聯合ILMP治療BRVO繼發ME均可提升患眼BCVA，但兩者無顯著差異，提示ILMP并不是必要的治療方法[31]。
2.3 繼發于葡萄膜炎的ME
葡萄膜炎是一組發生于虹膜、睫狀體、玻璃體、視網膜及脈絡膜的炎癥病變，多并發ME，是葡萄膜炎患眼視力受損的最常見原因。由于發病機制復雜，葡萄膜炎繼發ME（UME）盡管可采用多種藥物治療，但仍存對免疫抑制劑或糖皮質激素等藥物不敏感的頑固性UME，且藥物治療后UME復發率高，需進行手術干預。有研究表明，對于糖皮質激素、乙酰唑胺及免疫抑制劑治療后UME仍不消退，且無既往玻璃體視網膜手術史的難治性UME患眼，PPV可對UME進行手術中診斷及治療，切除混濁的玻璃體及黃斑前膜，視力可明顯恢復[32]，但手術后有合并白內障和眼壓升高的風險。單純PPV治療UME可提高患眼視力，顯著改善ME[33]。但也有研究表明，UME患眼經單純PPV治療后水腫未完全消退，且發生了視神經損傷、黃斑前膜和視網膜脫離等并發癥[34]。近期有研究表明，PPV聯合玻璃體腔注射地塞米松治療UME可顯著降低患眼黃斑中心凹厚度，短期視力逐步提高，但發生手術后高眼壓的風險有所增大[35]。PPV聯合ILMP治療UME可提高患眼短期視力，但遠期視力無明顯改善[36]。且有研究發現，UME患眼經PPV聯合ILMP治療后，其視力、黃斑厚度和容量均有所改善，但較治療前并無統計學意義上的改善[37]。其手術后仍存在復發的可能，但原因尚不清楚，可能與PPV后玻璃體腔炎癥介質減少所致抗原表達減弱有關。因此，對于難治性UME，行PPV聯合ILMP以及糖皮質激素、免疫抑制劑治療，或許可降低手術后并發癥的發生風險，促進水腫吸收，增強治療效果。
3 展望
PPV聯合ILMP對DR、RVO、炎癥繼發ME均具有較好的治療效果，并且能有效預防手術后視網膜前膜及ME的復發。ILMP的意義不僅在于提升視力，而是通過完全去除引起黃斑區機械牽拉的因素，防止ME進一步惡化，減少ME相關血管活性因子的產生，抑制視網膜細胞增生，并預防視網膜前膜的生成[9, 38]。這提示，多次抗VEGF藥物治療后仍復發或藥物治療無應答時，ILMP不失為一種可行的治療方法。目前ILMP治療ME尚無明確手術適應證，但可依據藥物治療無效時間長短、ILM是否增厚、黃斑表面膜是否存在、患者視力及癥狀等情況決定是否手術。然而，由于ME致病機制復雜，對不同病因引起的ME應用PPV聯合ILMP的治療效果仍需臨床對照研究，以探索不同病因所致ME的最佳手術方式。同時，對ILMP后視網膜功能變化研究還不夠豐富，手術后長期隨訪檢查也并不完善，對于手術后視網膜病理生理、電生理及組織細胞學的變化需進一步探索和研究。對于PPV聯合或不聯合ILMP治療多種病因引起的ME仍需多中心大規模的隨機對照臨床試驗，以此建立治療規范。
黃斑水腫（ME）可繼發于糖尿病視網膜病變、老年性黃斑變性、視網膜靜脈阻塞（RVO）、Irvme-Gass征候群、葡萄膜炎或玻璃體牽拉等多種眼底疾病[1-2]。其主要治療方式為玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物、糖皮質激素以及視網膜激光光凝、玻璃體切割手術（PPV）治療。但其中部分患眼因治療后ME反復發作、視網膜前膜形成或對藥物治療無應答而被稱為難治性ME（RME），包括嚴重彌漫性ME、視網膜顯著增厚的ME等。有研究發現，雖然ME患眼經PPV治療后視網膜結構和功能方面得到一定改善，但視力提升有限，且增加了視網膜裂孔、眼壓升高、視網膜前膜、白內障等并發癥的風險[3]。近年，隨著對內界膜（ILM）組成結構及生理學作用的深入研究，PPV聯合ILM剝除（ILMP）被逐漸用于治療RME。現就PPV聯合ILMP治療RME的研究現狀及進展作一綜述。
1 PPV聯合ILMP
ILM位于視網膜最內層，是玻璃體和視網膜的邊界，其產生切向牽拉力并維持二者的正常結構及功能。ILM主要由膠原、層粘連蛋白及蛋白聚糖等成分組成，并連接Müller細胞終端，其厚度隨年齡增長而增厚[4]。病理情況下，ILM為纖維細胞及色素細胞提供增生平臺。因此，ILM作為玻璃體及視網膜之間的屏障及物質交換通道，對玻璃體視網膜牽拉因素所致疾病、牽引性黃斑病變均具有重要的病理生理學作用[5]。
PPV聯合ILMP可去除玻璃體后皮質，從而解除玻璃體與視網膜間的牽拉力。作為玻璃體和視網膜間物質運輸的通道，ILM增厚使視網膜缺氧難以緩解，導致ME加重，而ILMP可有效緩解視網膜缺氧情況[6]。此外，由于ILM增厚使得玻璃體腔注射藥物不能順利達到視網膜，導致反復眼內注射后療效下降或無效。既往ILMP被應用于黃斑裂孔治療。2000年，Gandorfer等[7]將ILMP首次應用于治療糖尿病黃斑水腫（DME），結果顯示，PPV聯合ILMP治療后患眼黃斑區厚度顯著降低，視力明顯提高，且未發生黃斑前膜形成等手術后并發癥，ME也未復發。由此，PPV聯合ILMP逐漸成為治療RME的研究熱點，并開展了多種臨床試驗以研究不同病因繼發ME的最佳治療方法。
2 PPV聯合ILMP治療RME的研究進展
2.1 DME
PPV聯合ILMP治療難治性DME手術后并發癥少。有學者對DME患眼的手術前視網膜狀態建立了評分機制[8]。0分：玻璃體后皮質完全無牽拉；1分：牽拉僅存在于視盤處；2分：牽拉存在于大血管處，在此基礎上，視盤直徑范圍內每2個象限存在牽拉，則增加1分；2分以上視網膜牽拉極大增加了手術后視網膜前膜的發生風險。Guo等[9]對比單純PPV以及PPV聯合ILMP治療DME的療效，發現PPV聯合ILMP治療可顯著加速水腫吸收，提升手術后視力，降低黃斑厚度、容量以及ME復發率；然而短暫眼壓升高、ILMP部位的點狀出血、視野缺損等ILMP手術后并發癥會影響預后。Someya等[10]多中心臨床研究納入經25G PPV聯合ILMP治療的牽拉性及彌漫性非牽拉性DME 116只眼（牽拉性、彌漫性非牽拉性分別為56、60只眼）。其發現，牽拉性DME 56只眼中，手術前接受抗VEGF藥物治療16只眼，激光光凝治療39只眼；經PPV聯合ILMP治療后黃斑中心凹厚度下降29%，視力提升40只眼；彌漫性非牽拉性DME 60只眼中，手術前接受抗VEGF藥物治療11只眼，激光光凝治療46只眼；經PPV聯合ILMP治療后黃斑中心凹厚度下降29%，視力提高51只眼。該研究結果提示PPV聯合ILMP在視網膜解剖結構及視功能方面均具有明顯治療效果，且未發生嚴重手術后并發癥。Hu等[11]系統分析結果顯示，單純PPV和PPV聯合ILMP治療DME均可恢復患眼黃斑區結構并提高最佳矯正視力（BCVA），手術后并發癥發生率低，且PPV聯合ILMP較單純PPV可進一步提高治療效果。彭永奎等[12]研究結果表明，對于嚴重增生型DR伴DME，PPV聯合ILMP較單純PPV治療效果進一步提升，患眼手術后視力顯著提高，黃斑中心凹厚度顯著降低。以上研究結果提示，PPV聯合ILMP可進一步提升難治性DME患眼的手術后預后，且對于牽拉性ME治療效果更為顯著。對于抗VEGF藥物治療無效的非牽拉性DME，PPV聯合ILMP治療可顯著改善患眼視力及解剖學功能，且手術后視力與基線視力及視網膜完整性相關，具有完整外界膜和橢圓體帶的患眼較外層視網膜不規則患眼擁有更好的手術前及手術后視力[13]。Kumagai等[14]認為，對于激光光凝治療不佳的非牽拉性DME，單純PPV或PPV聯合ILMP均有較好療效，可顯著改善患眼遠期視力，但兩者視力改善的程度沒有差異。另有學者認為，對抗VEGF藥物治療不敏感且合并非牽拉性黃斑前膜的難治性DME，PPV聯合或不聯合ILMP盡管降低了患眼黃斑中心凹厚度，但不能改善手術后BCVA[15-16]。Rinaldi等[17]系統分析發現，激光光凝治療不敏感的非牽拉性DME，單純PPV和PPV聯合ILMP治療后患眼黃斑中心凹厚度、BCVA降低均無明顯差異。
有研究表明，吲哚青綠染色輔助ILM剝除會損傷患眼視神經纖維，對其視力預后造成不良影響，是ILMP手術的不良反應之一[18-19]。同時，有研究認為，ILM是Müller細胞的基底膜，ILMP治療ME的同時會導致Müller細胞損傷，從而影響視野及視力的恢復[15]。也有研究認為，視野缺損與手術中氣液交換時手術器械所致視網膜機械性損傷有關，采用散射通氣的氣液交換套管可減小氣體沖擊壓力，緩解氣流壓力對視網膜損傷從而改善手術后視野缺損[20]。因此，我們認為ILMP的預后與手術前視力及視網膜結構功能相關；完善手術前檢查，控制ILM染色劑的使用，對ILMP預后進行預判，方能選擇更合適的手術方式。
2.2 RVO繼發ME
RVO根據血管受累部位分為視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）和視網膜中央靜脈阻塞（CRVO），多繼發ME。其治療方法以玻璃體腔注射藥物為主。但治療后可導致嚴重黃斑裂孔等并發癥，且藥物作用時間短，需反復注射，加大感染、視網膜裂孔等并發癥的發生風險[21]。PPV聯合ILMP是治療BRVO繼發ME的潛在治療方法，能有效緩解患眼ME程度，顯著提高視力[22]；也可顯著降低缺血性CRVO繼發ME患眼的黃斑區厚度，恢復黃斑結構，但不能改善視力預后[23-24]。歐洲玻璃體視網膜學會2018年發布的《視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫的治療指南》[25]提出，對于BRVO及CRVO繼發ME，PPV聯合ILMP在提高視力方面優于其他治療方法，顯著優于玻璃體腔注射抗VEGF藥物、地塞米松或曲安奈德。并且，有研究報道，PPV聯合ILMP治療后患眼遠期視力和黃斑結構恢復好，手術后ME復發率低[26-27]。另有研究結果表明，PPV聯合ILMP治療后患眼BCVA與RVO類型相關，BRVO繼發ME視力恢復更佳，其后分別為半側RVO繼發ME、非缺血性CRVO繼發ME及缺血性CRVO繼發ME[28]。PPV聯合ILMP長期手術后療效還與BRVO累及部位相關。Iwase和Oveson[29]研究表明，黃斑受累的BRVO繼發ME較半側RVO繼發ME視力預后和黃斑結構改善更顯著。部分難治性RVO繼發ME且不符合激光光凝治療標準的患眼可行PPV聯合ILMP為黃斑部減壓，能明顯提高手術后遠期視力[30]。然而也有研究表明，單純PPV和PPV聯合ILMP治療BRVO繼發ME均可提升患眼BCVA，但兩者無顯著差異，提示ILMP并不是必要的治療方法[31]。
2.3 繼發于葡萄膜炎的ME
葡萄膜炎是一組發生于虹膜、睫狀體、玻璃體、視網膜及脈絡膜的炎癥病變，多并發ME，是葡萄膜炎患眼視力受損的最常見原因。由于發病機制復雜，葡萄膜炎繼發ME（UME）盡管可采用多種藥物治療，但仍存對免疫抑制劑或糖皮質激素等藥物不敏感的頑固性UME，且藥物治療后UME復發率高，需進行手術干預。有研究表明，對于糖皮質激素、乙酰唑胺及免疫抑制劑治療后UME仍不消退，且無既往玻璃體視網膜手術史的難治性UME患眼，PPV可對UME進行手術中診斷及治療，切除混濁的玻璃體及黃斑前膜，視力可明顯恢復[32]，但手術后有合并白內障和眼壓升高的風險。單純PPV治療UME可提高患眼視力，顯著改善ME[33]。但也有研究表明，UME患眼經單純PPV治療后水腫未完全消退，且發生了視神經損傷、黃斑前膜和視網膜脫離等并發癥[34]。近期有研究表明，PPV聯合玻璃體腔注射地塞米松治療UME可顯著降低患眼黃斑中心凹厚度，短期視力逐步提高，但發生手術后高眼壓的風險有所增大[35]。PPV聯合ILMP治療UME可提高患眼短期視力，但遠期視力無明顯改善[36]。且有研究發現，UME患眼經PPV聯合ILMP治療后，其視力、黃斑厚度和容量均有所改善，但較治療前并無統計學意義上的改善[37]。其手術后仍存在復發的可能，但原因尚不清楚，可能與PPV后玻璃體腔炎癥介質減少所致抗原表達減弱有關。因此，對于難治性UME，行PPV聯合ILMP以及糖皮質激素、免疫抑制劑治療，或許可降低手術后并發癥的發生風險，促進水腫吸收，增強治療效果。
3 展望
PPV聯合ILMP對DR、RVO、炎癥繼發ME均具有較好的治療效果，并且能有效預防手術后視網膜前膜及ME的復發。ILMP的意義不僅在于提升視力，而是通過完全去除引起黃斑區機械牽拉的因素，防止ME進一步惡化，減少ME相關血管活性因子的產生，抑制視網膜細胞增生，并預防視網膜前膜的生成[9, 38]。這提示，多次抗VEGF藥物治療后仍復發或藥物治療無應答時，ILMP不失為一種可行的治療方法。目前ILMP治療ME尚無明確手術適應證，但可依據藥物治療無效時間長短、ILM是否增厚、黃斑表面膜是否存在、患者視力及癥狀等情況決定是否手術。然而，由于ME致病機制復雜，對不同病因引起的ME應用PPV聯合ILMP的治療效果仍需臨床對照研究，以探索不同病因所致ME的最佳手術方式。同時，對ILMP后視網膜功能變化研究還不夠豐富，手術后長期隨訪檢查也并不完善，對于手術后視網膜病理生理、電生理及組織細胞學的變化需進一步探索和研究。對于PPV聯合或不聯合ILMP治療多種病因引起的ME仍需多中心大規模的隨機對照臨床試驗，以此建立治療規范。