引用本文： 付令利, 李文君, 蘇龍, 孫蓓. 2型糖尿病患者血紅蛋白水平降低增加視網膜病變風險. 中華眼底病雜志, 2021, 37(7): 528-532. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20201204-00604 復制
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病最常見眼部并發癥之一，也是成人非外傷性致盲的主要原因[1-2]。臨床根據是否伴有視網膜新生血管形成，將DR分為非增生型（NPDR）和增生型（PDR）。目前DR致病機制尚不完全清楚。研究表明，缺氧是DR重要發病機制之一，血紅蛋白（Hb）水平降低導致組織攜氧能力下降，并削弱抗氧化應激能力，導致視網膜組織不同程度缺氧，促進炎癥介質及血管生成因子的釋放[3-4]。這說明Hb水平降低與DR發生發展密切相關。并且已有研究證實Hb水平升高能降低DR發病風險[5-6]。但目前關于Hb水平與DR發生風險和進展的確切相關性尚不完全明確。為此，本研究初步探討了2型糖尿病（T2DM）患者Hb水平與DR發病風險的相關性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
橫斷面研究。本研究經天津醫科大學朱憲彝紀念醫院倫理委員會審核（批準號：DXBYYhMEC2020-14）。患者均獲知情并簽署書面知情同意書。數據來源于醫院電子病歷，信息均為匿名。
2017年1月至2018年12月于天津醫科大學朱憲彝紀念醫院內科住院治療的T2DM患者707例納入本研究。其中，男性355例（50.21%，355/707），女性352例（49.79%，352/707）；年齡25～82歲，平均年齡（56.35 ±11.08）歲；糖尿病病程3～35年，平均糖尿病病程（8.23 ±7.02）年。
參照《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[7]確立T2DM的診斷標準。排除標準：（1）排除心、腦、肝、腎、血液、腫瘤等嚴重疾病；（2）近期未合并糖尿病酮癥酸中毒、嚴重感染等急性并發癥；（3）無屈光不正、青光眼等伴隨視網膜異常的疾病；（4）無妊娠、備孕或哺乳；（5）屈光間質混濁影響眼底觀察者；（6）既往因DR而進行的激光、眼內注藥及玻璃體切割手術等治療史；（7）除DR外，不合并腎病等其他糖尿病微血管及大血管病變。
采用日本興和Kowa Nonmyd 7數字眼底照相機行雙眼眼底彩色照相檢查。根據早期DR治療研究（ETDRS）標準[8]確立DR診斷，雙眼診斷分期不一致時，以相對較重眼為分期參考。眼底圖像由兩名眼底病專業醫生獨立閱片；出現爭議時由第三名醫生閱片分析后確定結果。依據有無DR，將患者分為無DR（NDR）組、DR組，分別為210、497例。DR組依據是否伴有新生血管分為NPDR組、PDR組，分別為186、24例。
收集患者年齡、性別、糖尿病病程等一般資料；測量身高、體重、腰圍及腹圍，計算腰臀比（WHR）、體重指數（BMI）。WHR=腰圍/臀圍，BMI =體重（kg）/身高（m2）。靜息30 min后，測量患者坐位血壓。空腹12 h后抽取患者外周血檢測Hb、糖化Hb（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（P2FG）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）等。
采用SPSS19.0軟件行統計學分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示，偏態分布的計量資料以中位數表示；計數資料采用例數和百分比（n，%）表示。組間比較行t檢驗或單因素方差分析；評估Hb水平與DR的關系采用logistic回歸分析，計算比值比（OR）和95%可信區間（CI）。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
NDR組497例中，男性250例（50.30%，250/497），女性247例（49.7%，247/497）；平均年齡（56.66±11.52）歲；平均糖尿病病程（6.87±6.50）年。DR組210例中，男性、女性各105例（50.00%，105/210）；平均年齡（55.61±9.92）歲；平均糖尿病病程（11.46±7.17）年。兩組患者年齡（t=1.148）、性別構成比（χ2=0.050）比較，差異均無統計學意義（P=0.073、0.942）；糖尿病病程比較，差異有統計學意義（t=8.285，P=0.000）。與NDR組比較，DR組患者糖尿病病程、WHR、收縮壓、舒張壓、BUN、UA水平顯著升高，Hb水平顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者BMI、FPG、HbA1c、LDL、HDL、VLDL、TG比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
DR組、NDR組患者BMI、WHR、血壓、實驗室檢查結果比較（
±s）
NPDR組、PDR組患者年齡分別為（55.75±9.36）、（54.50±13.72）歲；男性分別為98（52.69%，98/186）、7（29.17%，7/24）例；平均糖尿病病程分別為（11.16±0.53）、（14.53±1.16）年。NPDR組、PDR組患者年齡比較，差異無統計學意義（t=0.581，P=0.562）；性別構成比比較，差異有統計學意義（t=4.704，P=0.030）；糖尿病病程比較，差異有統計學意義（t=2.208，P=0.028）。
三組患者間WHR、Hb、HbA1c、舒張壓、收縮壓、BUN水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；BMI、FBG、F2BG、UA水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表2
NDR組、NPDR組、PDR組患者BMI、WHR、血壓、實驗室檢查結果比較（
±s）
NDR組、NPDR組、PDR組患者Hb，男性分別為（149.3±1.01）、（142.6±2.35）、（132.9±8.44）g/dl；女性分別為（131.7±0.90）、（124.0±2.09）、（116.8±5.23）g/dl。隨DR進展，不同性別者Hb水平均明顯降低，差異有統計學意義（男性：P=0.001 2；女性：P＜0.000 1）。
Logistic回歸分析結果顯示，T2DM患者Hb每降低1 g/dl，DR發生風險增加1.49倍（OR=4.437，95%CI 2.590～7.603，P＜0.000 1）。調整性別后，Hb每降低1 g/dl，DR發生風險增加1.572倍（OR=4.816，95%CI 2.785～8.330，P＜0.000 1）；調整糖尿病病程后，Hb每降低1 g/dl，DR發生風險增加1.128倍（OR=3.019，95%CI 1.757～5.436，P＜0.000 1）。Hb水平降低與DR風險有關；與性別、糖尿病病程無關。
3 討論
與DR發展最相關的危險因素是糖尿病持續時間、血糖控制不良（高HbA1c）和高血壓，且血糖控制較血壓更重要[9-10]；其他危險因素還包括血脂異常、高BMI、青春期、懷孕和白內障手術等[11]。目前研究中關于年齡、糖尿病類型、凝血因子、腎臟疾病、缺乏運動、炎性生物標志物和血管緊張素轉換酶抑制劑的使用等因素的共識較少[12]。本研究中DR患者糖尿病病程、WHR、收縮壓、舒張壓、BUN、UA均較NDR患者顯著升高，與既往研究結果一致[5-6]。
貧血是T2DM患者視網膜病變、腎病等微血管并發癥的危險因素[13]。糖尿病腎病是T2DM患者貧血的主要原因，臨床中無腎損害的患者中，也可以觀察到貧血的風險增加[5-6]，其原因尚不清楚。既往研究發現貧血、Hb水平可能與DR發生發展有關[14-17]，Hb水平升高能降低DR發病風險[5-6]。在EDTRS中，低Hb水平是發生高危PDR和嚴重視力喪失的獨立危險因素[18]。本研究結果顯示，Hb每降低1 g/dl，DR發生風險增加1.49倍，Hb水平隨DR進展逐漸下降。
人體在生理條件下存在氧化活性物質與抗氧化防御體系的動態平衡，Hb作為一種重要的非酶抗氧化蛋白，不直接參與分解代謝活性氧，但可以抑制氧化應激過程中細胞凋亡等損傷，從而維持體內氧化還原平衡[19-21]。若Hb水平降低，會削弱機體抗氧化防御體系，導致平衡被打破，從而誘發氧化應激，導致內皮細胞功能障礙，促進DR的發生發展[20]。
缺血缺氧是DR的重要發生機制，低水平Hb導致血液攜氧能力降低，引起視網膜缺氧[22]，可刺激炎癥介質和血管內皮生長因子等血管增生因子的釋放[4]，能夠增加血管通透性，促進DR及糖尿病黃斑水腫的發展，加劇了視網膜缺血進展[16, 23]。由此我們提出假說，Hb水平降低與DR風險增加有關，糖尿病患者Hb水平不同程度降低可能是促進DR發生的機制之一。
本研究結果表明，在糖尿病患者綜合管理中，需要關注其Hb水平，并依據指南定期篩查DR；對于合并DR患者，及時糾正可能的低Hb水平，以期延緩DR發展進程。但本研究為橫斷面研究，未能提供DR與Hb潛在因果效應的信息，其結果仍需要進行前瞻性和更大樣本量研究加以驗證。
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病最常見眼部并發癥之一，也是成人非外傷性致盲的主要原因[1-2]。臨床根據是否伴有視網膜新生血管形成，將DR分為非增生型（NPDR）和增生型（PDR）。目前DR致病機制尚不完全清楚。研究表明，缺氧是DR重要發病機制之一，血紅蛋白（Hb）水平降低導致組織攜氧能力下降，并削弱抗氧化應激能力，導致視網膜組織不同程度缺氧，促進炎癥介質及血管生成因子的釋放[3-4]。這說明Hb水平降低與DR發生發展密切相關。并且已有研究證實Hb水平升高能降低DR發病風險[5-6]。但目前關于Hb水平與DR發生風險和進展的確切相關性尚不完全明確。為此，本研究初步探討了2型糖尿病（T2DM）患者Hb水平與DR發病風險的相關性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
橫斷面研究。本研究經天津醫科大學朱憲彝紀念醫院倫理委員會審核（批準號：DXBYYhMEC2020-14）。患者均獲知情并簽署書面知情同意書。數據來源于醫院電子病歷，信息均為匿名。
2017年1月至2018年12月于天津醫科大學朱憲彝紀念醫院內科住院治療的T2DM患者707例納入本研究。其中，男性355例（50.21%，355/707），女性352例（49.79%，352/707）；年齡25～82歲，平均年齡（56.35 ±11.08）歲；糖尿病病程3～35年，平均糖尿病病程（8.23 ±7.02）年。
參照《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[7]確立T2DM的診斷標準。排除標準：（1）排除心、腦、肝、腎、血液、腫瘤等嚴重疾病；（2）近期未合并糖尿病酮癥酸中毒、嚴重感染等急性并發癥；（3）無屈光不正、青光眼等伴隨視網膜異常的疾病；（4）無妊娠、備孕或哺乳；（5）屈光間質混濁影響眼底觀察者；（6）既往因DR而進行的激光、眼內注藥及玻璃體切割手術等治療史；（7）除DR外，不合并腎病等其他糖尿病微血管及大血管病變。
采用日本興和Kowa Nonmyd 7數字眼底照相機行雙眼眼底彩色照相檢查。根據早期DR治療研究（ETDRS）標準[8]確立DR診斷，雙眼診斷分期不一致時，以相對較重眼為分期參考。眼底圖像由兩名眼底病專業醫生獨立閱片；出現爭議時由第三名醫生閱片分析后確定結果。依據有無DR，將患者分為無DR（NDR）組、DR組，分別為210、497例。DR組依據是否伴有新生血管分為NPDR組、PDR組，分別為186、24例。
收集患者年齡、性別、糖尿病病程等一般資料；測量身高、體重、腰圍及腹圍，計算腰臀比（WHR）、體重指數（BMI）。WHR=腰圍/臀圍，BMI =體重（kg）/身高（m2）。靜息30 min后，測量患者坐位血壓。空腹12 h后抽取患者外周血檢測Hb、糖化Hb（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（P2FG）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、極低密度脂蛋白（VLDL）等。
采用SPSS19.0軟件行統計學分析。正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，偏態分布的計量資料以中位數表示；計數資料采用例數和百分比（n，%）表示。組間比較行t檢驗或單因素方差分析；評估Hb水平與DR的關系采用logistic回歸分析，計算比值比（OR）和95%可信區間（CI）。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
NDR組497例中，男性250例（50.30%，250/497），女性247例（49.7%，247/497）；平均年齡（56.66±11.52）歲；平均糖尿病病程（6.87±6.50）年。DR組210例中，男性、女性各105例（50.00%，105/210）；平均年齡（55.61±9.92）歲；平均糖尿病病程（11.46±7.17）年。兩組患者年齡（t=1.148）、性別構成比（χ2=0.050）比較，差異均無統計學意義（P=0.073、0.942）；糖尿病病程比較，差異有統計學意義（t=8.285，P=0.000）。與NDR組比較，DR組患者糖尿病病程、WHR、收縮壓、舒張壓、BUN、UA水平顯著升高，Hb水平顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者BMI、FPG、HbA1c、LDL、HDL、VLDL、TG比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
DR組、NDR組患者BMI、WHR、血壓、實驗室檢查結果比較（±s）
NPDR組、PDR組患者年齡分別為（55.75±9.36）、（54.50±13.72）歲；男性分別為98（52.69%，98/186）、7（29.17%，7/24）例；平均糖尿病病程分別為（11.16±0.53）、（14.53±1.16）年。NPDR組、PDR組患者年齡比較，差異無統計學意義（t=0.581，P=0.562）；性別構成比比較，差異有統計學意義（t=4.704，P=0.030）；糖尿病病程比較，差異有統計學意義（t=2.208，P=0.028）。
三組患者間WHR、Hb、HbA1c、舒張壓、收縮壓、BUN水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；BMI、FBG、F2BG、UA水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表2
NDR組、NPDR組、PDR組患者BMI、WHR、血壓、實驗室檢查結果比較（±s）
NDR組、NPDR組、PDR組患者Hb，男性分別為（149.3±1.01）、（142.6±2.35）、（132.9±8.44）g/dl；女性分別為（131.7±0.90）、（124.0±2.09）、（116.8±5.23）g/dl。隨DR進展，不同性別者Hb水平均明顯降低，差異有統計學意義（男性：P=0.001 2；女性：P＜0.000 1）。
Logistic回歸分析結果顯示，T2DM患者Hb每降低1 g/dl，DR發生風險增加1.49倍（OR=4.437，95%CI 2.590～7.603，P＜0.000 1）。調整性別后，Hb每降低1 g/dl，DR發生風險增加1.572倍（OR=4.816，95%CI 2.785～8.330，P＜0.000 1）；調整糖尿病病程后，Hb每降低1 g/dl，DR發生風險增加1.128倍（OR=3.019，95%CI 1.757～5.436，P＜0.000 1）。Hb水平降低與DR風險有關；與性別、糖尿病病程無關。
3 討論
與DR發展最相關的危險因素是糖尿病持續時間、血糖控制不良（高HbA1c）和高血壓，且血糖控制較血壓更重要[9-10]；其他危險因素還包括血脂異常、高BMI、青春期、懷孕和白內障手術等[11]。目前研究中關于年齡、糖尿病類型、凝血因子、腎臟疾病、缺乏運動、炎性生物標志物和血管緊張素轉換酶抑制劑的使用等因素的共識較少[12]。本研究中DR患者糖尿病病程、WHR、收縮壓、舒張壓、BUN、UA均較NDR患者顯著升高，與既往研究結果一致[5-6]。
貧血是T2DM患者視網膜病變、腎病等微血管并發癥的危險因素[13]。糖尿病腎病是T2DM患者貧血的主要原因，臨床中無腎損害的患者中，也可以觀察到貧血的風險增加[5-6]，其原因尚不清楚。既往研究發現貧血、Hb水平可能與DR發生發展有關[14-17]，Hb水平升高能降低DR發病風險[5-6]。在EDTRS中，低Hb水平是發生高危PDR和嚴重視力喪失的獨立危險因素[18]。本研究結果顯示，Hb每降低1 g/dl，DR發生風險增加1.49倍，Hb水平隨DR進展逐漸下降。
人體在生理條件下存在氧化活性物質與抗氧化防御體系的動態平衡，Hb作為一種重要的非酶抗氧化蛋白，不直接參與分解代謝活性氧，但可以抑制氧化應激過程中細胞凋亡等損傷，從而維持體內氧化還原平衡[19-21]。若Hb水平降低，會削弱機體抗氧化防御體系，導致平衡被打破，從而誘發氧化應激，導致內皮細胞功能障礙，促進DR的發生發展[20]。
缺血缺氧是DR的重要發生機制，低水平Hb導致血液攜氧能力降低，引起視網膜缺氧[22]，可刺激炎癥介質和血管內皮生長因子等血管增生因子的釋放[4]，能夠增加血管通透性，促進DR及糖尿病黃斑水腫的發展，加劇了視網膜缺血進展[16, 23]。由此我們提出假說，Hb水平降低與DR風險增加有關，糖尿病患者Hb水平不同程度降低可能是促進DR發生的機制之一。
本研究結果表明，在糖尿病患者綜合管理中，需要關注其Hb水平，并依據指南定期篩查DR；對于合并DR患者，及時糾正可能的低Hb水平，以期延緩DR發展進程。但本研究為橫斷面研究，未能提供DR與Hb潛在因果效應的信息，其結果仍需要進行前瞻性和更大樣本量研究加以驗證。
