引用本文： 莊雪楠, 曹丹, 姚婕, 陳若瑜, 陳業勝, 王子誠, 張良. 基于超廣角眼底成像的糖尿病視網膜病變周邊病變特征分析. 中華眼底病雜志, 2021, 37(7): 523-527. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200928-00475 復制
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病（DM）主要微血管并發癥之一。2013年流行病學研究表明，中國DM患病率高達10.9%[1]；而多中心研究指出，國內DM患者中DR發病率約27.9%[2]；這提示我國DM及DR患者數量眾多，對DR的篩查及診斷面臨著巨大的壓力。目前國際上診斷DR的金標準仍沿用早期DR治療研究組（ETDRS）提出的標準7方位（S7F）眼底彩色照相[3]。然而，S7F眼底彩色照相僅覆蓋75°的中央視網膜，約占30%的視網膜總面積，因而在DR的臨床診治中極有可能忽略周邊視網膜病變。近年來，歐堡超廣角眼底成像（UWF）利用激光掃描成像原理，在免散瞳非接觸情況下單次采集能夠獲取200°視網膜圖像（約占80%視網膜總面積）[4]。通過UWF技術，越來越多研究發現，觀察周邊視網膜病變可發現更早期的DR及診斷更多的DR，周邊視網膜病變的存在也提示著更高級別的DR分期及更嚴重的預后；同時，觀察隱匿的DR周邊視網膜病變有助于改進和優化DR的嚴重程度分級系統，改進視網膜激光光凝方案[5]。因此，對DR患者周邊視網膜病變的檢測顯得愈發重要。本研究采用UWF對不同分期DR進行檢查，分析DR患者周邊視網膜病變的分布特征，以提高DR的診治效率。現將結果報道如下。
1 對象和方法
橫斷面研究。本研究經廣東省人民醫院醫學倫理委員會審批［倫理號：GDREC2018380H（R2）］。遵循《赫爾辛基宣言》原則，所有受檢者均知曉研究目的并簽署書面知情同意書。
2019年1～12月在廣東省人民醫院眼科確診為DR的265例患者388只眼納入本研究。其中，男性148例211只眼，女性117例177只眼。年齡22～80歲，平均年齡（58.4±12.3歲）。納入標準：（1）根據WHO標準[6]診斷為2型糖尿病；（2）診斷為DR；（3）年齡≥18歲；（4）男女不限。排除標準：（1）合并除DR外其他視網膜疾病，如高度近視、葡萄膜炎、視網膜靜脈阻塞等；（2）翼狀胬肉、角膜白斑、晶狀體混濁、玻璃體疾病等影響屈光間質、眼底照相者；（3）既往有視網膜激光光凝治療、眼內注藥、玻璃體切割手術等治療史；（4）伴有全身嚴重疾病，尤其是影響眼部的相關疾病。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相檢查。采用英國歐堡免散瞳超廣角成像系統行UWF檢查。拍攝眼位為正位、上方、下方、鼻側、顳側，獲取220°～240°范圍視網膜圖像。根據ETDRS的S7F檢查標準[3]，使用Photoshop CC軟件將7個等圓進行拼接，作為S7F模板，并將該模板覆蓋在UWF圖像上以模擬S7F檢查區域。其中，區域1以視盤為中心；區域2以黃斑中心凹為中心；區域3位于黃斑區顳側，圓心位于視盤與中心凹連線延長線上；區域4～7分別位于視盤顳上、顳下、鼻上、鼻下方，其上下邊界與視盤上下邊界水平線相切，內外邊界與經視盤中心垂線相切。7個區域半徑長度均等于視盤中心至黃斑中心凹距離。周邊區域3（P3）為區域3相鄰的周邊視網膜區域，其上下界分別為上下血管弓水平切線延長線；周邊區域4～7（P4～P7）為區域4～7相鄰的周邊視網膜區域（圖1）[7]。
圖1
中度非增生型糖尿病視網膜病變患眼超廣角眼底成像與模擬標準7方位眼底彩色照相圖。1A～1E分別示上方、鼻側、正位、顳側、下方。7個等圓拼接區為模擬標準7方位眼底彩色照相檢查區域；1～7示中央1～7區域，P3～P7示周邊視網膜3～7區域
圖像采集后由兩名眼底病專科醫師依據國際DR分期標準[8]對DR進行分期。輕度非增生型DR（NPDR）：僅有視網膜微動脈瘤；中度NPDR：眼底病變介于輕度及重度NPDR之間；重度NPDR：出現以下改變之一但無PDR表現，每一象限均有多于20處視網膜內出血、2個以上象限中出現靜脈串珠樣改變、1個象限中出現顯著視網膜內微血管異常；增生型DR（PDR）：出現下列一種或以上病變，新生血管形成、視網膜前出血或玻璃體積血。根據病變數量及面積，將DR分為周邊病變為主型（PPL）和中央病變為主型（PCL）。PPL定義為至少有1個周邊視網膜區域（P3～P7）DR較其相鄰的中央區域（3～7）更嚴重[9]。若兩名眼底病專科醫師對DR分期或PPL評估結果不一致時，則由本研究通信作者進行最終評估。
采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。對不同DR分期及不同視網膜區域中PPL構成比差異比較采用χ2檢驗。對兩名閱片者DR分期及PPL評估結果行一致性分析，Kappa值＞0.75視為高度一致性。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
在388只DR患眼中，輕度NPDR 87只眼（22.4%，87/388）、中度NPDR 161只眼（41.5%，161/388）、重度NPDR 81只眼（20.9%，81/388）、PDR 59只眼（15.2%，59/388）。PCL、PPL分別為188（48.5%，188/388）、200（51.5%，200/388）只眼（表1）。不同分期DR患眼PPL構成比比較，差異有統計學意義（χ2=11.440，P=0.010）。
表1
不同分期DR中PCL、PPL分布情況（眼，%）
PPL 200只眼中，區域3、4、5、6、7分別有87、101、78、67、38只眼。不同分期DR患眼中，PPL位于區域4者最多，位于區域7者最少。PPL在DR患眼中各視網膜區域分布狀況比較，差異有統計學意義（χ2=37.640，P＜0.001）（圖2）。
圖2
不同分期DR中PPL在各區域中的分布。不同分期DR中，區域4的PPL數均最高，區域7的PPL數均最低。DR：糖尿病視網膜病變；NPDR：非增生型DR；PDR：增生型DR；PPL：周邊病變為主型
PPL 200只眼中，1、2、3、4、5個區域為PPL者分別為104、48、29、11、8只眼。其中，輕/中/重度NPDR患眼中均為單個區域PPL數量最多，分別為87.50%（28/32，輕度NPDR）、50.56%（45/89，中度NPDR）、47.62%（20/42，重度NPDR），而PDR患眼中則為2個區域PPL數量最多（32.43%，12/37）（圖3）。
圖3
不同分期DR患眼不同區域PPL分布。DR：糖尿病視網膜病變；PPL：周邊病變為主型
兩名閱片者DR分期及PPL評估結果具有高度一致性［DR分期：Kappa=0.88，95%可信區間（CI）0.80～0.96；PPL：Kappa=0.86，95%CI 0.79～0.93］。
3 討論
本研究結果顯示，51.5%的患眼為PPL，其中DR分期越嚴重，PPL占比越大；視網膜區域4（視盤顳上區域）及區域3（黃斑區顳側區域）存在更多的PPL，而區域7（視盤鼻下區域）PPL分布最少。這提示顳側視網膜周邊病變更多，尤其是顳上方。而本組PPL患眼中多數為單個區域PPL。
歐堡Daytona超廣角眼底照相機通過發射激光束到視網膜200°范圍從而實現單次采集即可獲取視網膜的大部分范圍（約占視網膜面積的80%），具有免散瞳、寬視野、無創、高分辨率、操作省時簡易等優勢，在DR診療過程中具有廣闊的應用前景[4]。然而，Daytona超廣角眼底照相機在其正位拍攝時常出現外周視網膜不清晰、對比度下降等問題，尤其是上方視網膜。因此本研究通過增加對4個方位（上方、下方、鼻側及顳側）的眼位引導拍攝，避免遠周視網膜圖像不清晰的問題，同時將單次拍攝僅能觀察到的200°視網膜范圍提升至220°～240°視網膜，對DR患眼周邊視網膜病變分布特征進行更全面的評價。
不同的既往研究采用不同標準對DR患眼進行PPL評估（根據視網膜總體病變或視網膜單區域病變）[7,9]，但目前尚無明確定論表示何種方式更為準確。為觀察不同區域PPL的分布情況，本研究根據單個區域病變進行DR患眼PPL評估。結果顯示，388只DR患眼中，PPL占51.5%（200只眼），提示相當部分DR患眼存在S7F以外的周邊病變，與美國、加拿大、印度等研究結果類似[9-11]。Hafner等[12]通過觀察周邊視網膜，發現49.6%的DM患者其DR更早出現于周邊視網膜，提示觀察DM患者周邊視網膜能更早篩查出DR。一項納入2.5萬例DM患者的多中心研究發現，對周邊視網膜病變的觀察其DR診斷率提高近2倍[13]。Silva等[14]在DR患眼視網膜周邊區域發現多達49.8%的小出血點、微動脈瘤等病變，提示12.7%的DR患眼具有更嚴重的DR分期。一項長達4年隨訪時間的前瞻性研究結果表明，伴有PPL的DR患眼在4年后出現DR分期進展的風險是不伴有PPL者的3.2倍，進展為PDR的風險則增加3.7倍[11]。這提示伴有周邊視網膜病變的DR患眼預后更差，需更早干預。以上研究結果均表明，對DR患眼周邊視網膜病變的篩查及隨訪具有極其重要的意義，臨床在進行DR診療過程中，應該重視周邊視網膜病變的檢查。
本研究結果顯示，DR分期越嚴重，周邊視網膜病變越多。這提示對于高分期DR患眼，應該更加關注其周邊視網膜。本研究結果還發現，DR周邊視網膜病變在顳側尤其是顳上方視網膜分布最多，國外研究也有類似結果[9, 15]。有學者通過雙波長血氧定量法觀察視網膜各象限血氧飽和度，發現鼻上象限視網膜動靜脈血氧飽和度水平最高，其后依次為鼻下、顳上和顳下象限[16]，這或許可以解釋DR患眼顳側周邊視網膜病變分布更多的現象，但為什么顳上方周邊視網膜存在更多的PPL仍然不清楚。通過本研究結果，日常接診DR患者過程中應更加關注顳上方周邊視網膜，可更有針對性地進行周邊病變檢查，提高診療效率。同時本研究結果還提示，DR患眼行視網膜激光光凝治療時，應更多地關注顳側周邊視網膜，進行充分的光凝。
本研究存在的局限性：（1）相對于國外關于DR周邊視網膜病變分布特征研究，本研究樣本量較為不足，有待今后加大樣本量進行研究。（2）雖然S7F眼底彩色照相仍是DR篩查金標準，但目前熒光素眼底血管造影為DR診斷的金標準，由于未納入超廣角眼底血管造影檢查，本研究未能充分評估DR周邊視網膜病變。（3）雖然有關PPL的評估由兩名眼底病專科醫師共同進行，但人為判斷仍具有較大的主觀性，有待今后進行各視網膜病變客觀測量后以進一步完善研究。然而，本研究對每一只納入的患眼均采用5個方位的UWF檢查，是一項較為全面的國內DR患者周邊視網膜病變分布特征的研究。然而，明確周邊視網膜病變在DR病理機制中的作用，建立更完善的基于UWF的DR分型體系，是下一步亟待解決的問題。
糖尿病視網膜病變（DR）是糖尿病（DM）主要微血管并發癥之一。2013年流行病學研究表明，中國DM患病率高達10.9%[1]；而多中心研究指出，國內DM患者中DR發病率約27.9%[2]；這提示我國DM及DR患者數量眾多，對DR的篩查及診斷面臨著巨大的壓力。目前國際上診斷DR的金標準仍沿用早期DR治療研究組（ETDRS）提出的標準7方位（S7F）眼底彩色照相[3]。然而，S7F眼底彩色照相僅覆蓋75°的中央視網膜，約占30%的視網膜總面積，因而在DR的臨床診治中極有可能忽略周邊視網膜病變。近年來，歐堡超廣角眼底成像（UWF）利用激光掃描成像原理，在免散瞳非接觸情況下單次采集能夠獲取200°視網膜圖像（約占80%視網膜總面積）[4]。通過UWF技術，越來越多研究發現，觀察周邊視網膜病變可發現更早期的DR及診斷更多的DR，周邊視網膜病變的存在也提示著更高級別的DR分期及更嚴重的預后；同時，觀察隱匿的DR周邊視網膜病變有助于改進和優化DR的嚴重程度分級系統，改進視網膜激光光凝方案[5]。因此，對DR患者周邊視網膜病變的檢測顯得愈發重要。本研究采用UWF對不同分期DR進行檢查，分析DR患者周邊視網膜病變的分布特征，以提高DR的診治效率。現將結果報道如下。
1 對象和方法
橫斷面研究。本研究經廣東省人民醫院醫學倫理委員會審批［倫理號：GDREC2018380H（R2）］。遵循《赫爾辛基宣言》原則，所有受檢者均知曉研究目的并簽署書面知情同意書。
2019年1～12月在廣東省人民醫院眼科確診為DR的265例患者388只眼納入本研究。其中，男性148例211只眼，女性117例177只眼。年齡22～80歲，平均年齡（58.4±12.3歲）。納入標準：（1）根據WHO標準[6]診斷為2型糖尿病；（2）診斷為DR；（3）年齡≥18歲；（4）男女不限。排除標準：（1）合并除DR外其他視網膜疾病，如高度近視、葡萄膜炎、視網膜靜脈阻塞等；（2）翼狀胬肉、角膜白斑、晶狀體混濁、玻璃體疾病等影響屈光間質、眼底照相者；（3）既往有視網膜激光光凝治療、眼內注藥、玻璃體切割手術等治療史；（4）伴有全身嚴重疾病，尤其是影響眼部的相關疾病。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、眼壓、裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相檢查。采用英國歐堡免散瞳超廣角成像系統行UWF檢查。拍攝眼位為正位、上方、下方、鼻側、顳側，獲取220°～240°范圍視網膜圖像。根據ETDRS的S7F檢查標準[3]，使用Photoshop CC軟件將7個等圓進行拼接，作為S7F模板，并將該模板覆蓋在UWF圖像上以模擬S7F檢查區域。其中，區域1以視盤為中心；區域2以黃斑中心凹為中心；區域3位于黃斑區顳側，圓心位于視盤與中心凹連線延長線上；區域4～7分別位于視盤顳上、顳下、鼻上、鼻下方，其上下邊界與視盤上下邊界水平線相切，內外邊界與經視盤中心垂線相切。7個區域半徑長度均等于視盤中心至黃斑中心凹距離。周邊區域3（P3）為區域3相鄰的周邊視網膜區域，其上下界分別為上下血管弓水平切線延長線；周邊區域4～7（P4～P7）為區域4～7相鄰的周邊視網膜區域（圖1）[7]。
圖1
中度非增生型糖尿病視網膜病變患眼超廣角眼底成像與模擬標準7方位眼底彩色照相圖。1A～1E分別示上方、鼻側、正位、顳側、下方。7個等圓拼接區為模擬標準7方位眼底彩色照相檢查區域；1～7示中央1～7區域，P3～P7示周邊視網膜3～7區域
圖像采集后由兩名眼底病專科醫師依據國際DR分期標準[8]對DR進行分期。輕度非增生型DR（NPDR）：僅有視網膜微動脈瘤；中度NPDR：眼底病變介于輕度及重度NPDR之間；重度NPDR：出現以下改變之一但無PDR表現，每一象限均有多于20處視網膜內出血、2個以上象限中出現靜脈串珠樣改變、1個象限中出現顯著視網膜內微血管異常；增生型DR（PDR）：出現下列一種或以上病變，新生血管形成、視網膜前出血或玻璃體積血。根據病變數量及面積，將DR分為周邊病變為主型（PPL）和中央病變為主型（PCL）。PPL定義為至少有1個周邊視網膜區域（P3～P7）DR較其相鄰的中央區域（3～7）更嚴重[9]。若兩名眼底病專科醫師對DR分期或PPL評估結果不一致時，則由本研究通信作者進行最終評估。
采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。對不同DR分期及不同視網膜區域中PPL構成比差異比較采用χ2檢驗。對兩名閱片者DR分期及PPL評估結果行一致性分析，Kappa值＞0.75視為高度一致性。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
在388只DR患眼中，輕度NPDR 87只眼（22.4%，87/388）、中度NPDR 161只眼（41.5%，161/388）、重度NPDR 81只眼（20.9%，81/388）、PDR 59只眼（15.2%，59/388）。PCL、PPL分別為188（48.5%，188/388）、200（51.5%，200/388）只眼（表1）。不同分期DR患眼PPL構成比比較，差異有統計學意義（χ2=11.440，P=0.010）。
表1
不同分期DR中PCL、PPL分布情況（眼，%）
PPL 200只眼中，區域3、4、5、6、7分別有87、101、78、67、38只眼。不同分期DR患眼中，PPL位于區域4者最多，位于區域7者最少。PPL在DR患眼中各視網膜區域分布狀況比較，差異有統計學意義（χ2=37.640，P＜0.001）（圖2）。
圖2
不同分期DR中PPL在各區域中的分布。不同分期DR中，區域4的PPL數均最高，區域7的PPL數均最低。DR：糖尿病視網膜病變；NPDR：非增生型DR；PDR：增生型DR；PPL：周邊病變為主型
PPL 200只眼中，1、2、3、4、5個區域為PPL者分別為104、48、29、11、8只眼。其中，輕/中/重度NPDR患眼中均為單個區域PPL數量最多，分別為87.50%（28/32，輕度NPDR）、50.56%（45/89，中度NPDR）、47.62%（20/42，重度NPDR），而PDR患眼中則為2個區域PPL數量最多（32.43%，12/37）（圖3）。
圖3
不同分期DR患眼不同區域PPL分布。DR：糖尿病視網膜病變；PPL：周邊病變為主型
兩名閱片者DR分期及PPL評估結果具有高度一致性［DR分期：Kappa=0.88，95%可信區間（CI）0.80～0.96；PPL：Kappa=0.86，95%CI 0.79～0.93］。
3 討論
本研究結果顯示，51.5%的患眼為PPL，其中DR分期越嚴重，PPL占比越大；視網膜區域4（視盤顳上區域）及區域3（黃斑區顳側區域）存在更多的PPL，而區域7（視盤鼻下區域）PPL分布最少。這提示顳側視網膜周邊病變更多，尤其是顳上方。而本組PPL患眼中多數為單個區域PPL。
歐堡Daytona超廣角眼底照相機通過發射激光束到視網膜200°范圍從而實現單次采集即可獲取視網膜的大部分范圍（約占視網膜面積的80%），具有免散瞳、寬視野、無創、高分辨率、操作省時簡易等優勢，在DR診療過程中具有廣闊的應用前景[4]。然而，Daytona超廣角眼底照相機在其正位拍攝時常出現外周視網膜不清晰、對比度下降等問題，尤其是上方視網膜。因此本研究通過增加對4個方位（上方、下方、鼻側及顳側）的眼位引導拍攝，避免遠周視網膜圖像不清晰的問題，同時將單次拍攝僅能觀察到的200°視網膜范圍提升至220°～240°視網膜，對DR患眼周邊視網膜病變分布特征進行更全面的評價。
不同的既往研究采用不同標準對DR患眼進行PPL評估（根據視網膜總體病變或視網膜單區域病變）[7,9]，但目前尚無明確定論表示何種方式更為準確。為觀察不同區域PPL的分布情況，本研究根據單個區域病變進行DR患眼PPL評估。結果顯示，388只DR患眼中，PPL占51.5%（200只眼），提示相當部分DR患眼存在S7F以外的周邊病變，與美國、加拿大、印度等研究結果類似[9-11]。Hafner等[12]通過觀察周邊視網膜，發現49.6%的DM患者其DR更早出現于周邊視網膜，提示觀察DM患者周邊視網膜能更早篩查出DR。一項納入2.5萬例DM患者的多中心研究發現，對周邊視網膜病變的觀察其DR診斷率提高近2倍[13]。Silva等[14]在DR患眼視網膜周邊區域發現多達49.8%的小出血點、微動脈瘤等病變，提示12.7%的DR患眼具有更嚴重的DR分期。一項長達4年隨訪時間的前瞻性研究結果表明，伴有PPL的DR患眼在4年后出現DR分期進展的風險是不伴有PPL者的3.2倍，進展為PDR的風險則增加3.7倍[11]。這提示伴有周邊視網膜病變的DR患眼預后更差，需更早干預。以上研究結果均表明，對DR患眼周邊視網膜病變的篩查及隨訪具有極其重要的意義，臨床在進行DR診療過程中，應該重視周邊視網膜病變的檢查。
本研究結果顯示，DR分期越嚴重，周邊視網膜病變越多。這提示對于高分期DR患眼，應該更加關注其周邊視網膜。本研究結果還發現，DR周邊視網膜病變在顳側尤其是顳上方視網膜分布最多，國外研究也有類似結果[9, 15]。有學者通過雙波長血氧定量法觀察視網膜各象限血氧飽和度，發現鼻上象限視網膜動靜脈血氧飽和度水平最高，其后依次為鼻下、顳上和顳下象限[16]，這或許可以解釋DR患眼顳側周邊視網膜病變分布更多的現象，但為什么顳上方周邊視網膜存在更多的PPL仍然不清楚。通過本研究結果，日常接診DR患者過程中應更加關注顳上方周邊視網膜，可更有針對性地進行周邊病變檢查，提高診療效率。同時本研究結果還提示，DR患眼行視網膜激光光凝治療時，應更多地關注顳側周邊視網膜，進行充分的光凝。
本研究存在的局限性：（1）相對于國外關于DR周邊視網膜病變分布特征研究，本研究樣本量較為不足，有待今后加大樣本量進行研究。（2）雖然S7F眼底彩色照相仍是DR篩查金標準，但目前熒光素眼底血管造影為DR診斷的金標準，由于未納入超廣角眼底血管造影檢查，本研究未能充分評估DR周邊視網膜病變。（3）雖然有關PPL的評估由兩名眼底病專科醫師共同進行，但人為判斷仍具有較大的主觀性，有待今后進行各視網膜病變客觀測量后以進一步完善研究。然而，本研究對每一只納入的患眼均采用5個方位的UWF檢查，是一項較為全面的國內DR患者周邊視網膜病變分布特征的研究。然而，明確周邊視網膜病變在DR病理機制中的作用，建立更完善的基于UWF的DR分型體系，是下一步亟待解決的問題。
