Leber遺傳性視神經病變（LHON）是一種母系遺傳性線粒體遺傳病，以雙眼無痛性視力喪失為主要表現，患者視力預后一般較差。近年來光相干斷層掃描（OCT）和OCT血管成像（OCTA）檢查提供的信息大大提高了人們對LHON的認識，其干預治療也有了新的進展。深入了解LHON自然病程及治療后OCT和OCTA下的視網膜、脈絡膜結構改變，對揭示其發病機制、預測發病時間、鑒別診斷、治療效果隨訪及預后判斷具有重要的臨床意義。
引用本文： 程宇芳, 陳長征. 光相干斷層掃描及其血管成像在Leber遺傳性視神經病變中的應用研究進展. 中華眼底病雜志, 2021, 37(10): 821-825. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20201124-00582 復制
Leber遺傳性視神經病變（LHON）是一種母系遺傳性線粒體遺傳病，主要影響青年男性[1-2]。其視力預后一般較差，治療選擇非常有限，目前常見的治療方法有干細胞治療、艾地苯醌藥物治療、基因治療等。光相干斷層掃描（OCT）和OCT血管成像（OCTA）檢查提供的定性、定量視網膜和脈絡膜相關數據大大提高了臨床醫生對LHON的認識，其干預治療也有了新的進展。深入了解LHON自然病程及治療后OCT和OCTA下的視網膜、脈絡膜結構改變，對揭示其發病機制、預測發病時間、鑒別診斷、治療效果隨訪及預后判斷具有重要的臨床意義。現就OCT和OCTA在LHON中的應用研究進展作一綜述。
1 LHON自然病程的OCT表現
1.1 視盤周圍OCT表現
LHON患者病程3個月內視盤周圍視網膜神經纖維層（pRNFL）腫脹，出現假性視盤水腫[3-5]。發病6個月后，pRNFL明顯變薄，其中顳側最早受累且變薄最嚴重[6-8]。Teng等[9]認為，pRNFL早期增厚與線粒體基因突變、乳斑束（PMB）能量不足、視盤周圍血管充血代償有關。另有學者提出，pRNFL早期增厚可能與軸漿運輸受損、活性氧產生過多、線粒體生物發生代償性增加也有關[10-12]。Carelli等[6]認為，PMB優先受累歸因于PMB的軸突直徑較小，在解剖學上限制了線粒體的軸漿運輸。Howell[8]認為，PMB優先受累與視網膜神經節細胞髓鞘較少、放電頻率高、能量依賴性強有關。現有的研究中尚未發現無癥狀突變基因攜帶者（攜帶線粒體DNA突變未表現出Leber相關眼部癥狀者）視盤周圍有明顯改變[13]。以上研究表明，采用OCT對LHON患者視盤進行分析，有助于臨床醫生根據pRNFL厚度判斷LHON的進展，并揭示LHON的發病機制。
1.2 黃斑區OCT表現
1.2.1 黃斑區視網膜神經纖維層（RNFL）
LHON患者黃斑區RNFL（mRNFL）的變化與pRNFL相似，遵循先增厚后變薄、優先累及PMB的規律[14]。Liu等[15]還發現無癥狀突變基因攜帶者的mRNFL較LHON患者明顯增厚，該結論與Guy等[16]研究結論相符。
1.2.2 黃斑區視網膜神經節細胞（RGC）-內叢狀層（IPL）
LHON發病過程中，黃斑區RGC-IPL變薄早于pRNFL變薄，視力喪失和RGC-IPL變薄緊密聯系[17-22]。Balducci等[21]提出，導致LHON患者視力喪失的原因或許并不是RNFL萎縮，而是由于RGC-IPL萎縮。而且對黃斑區RGC-IPL的分析避開了RNFL和血管的影響，可以更好地反映LHON的萎縮演變特征。這提示RGC-IPL的變薄或許可以用來預測無癥狀突變基因攜帶者的發病情況。
1.2.3 視網膜外層
LHON的病理改變僅限于RNFL，視網膜色素上皮層和光感受器細胞層不受其影響[23-24]。但有研究發現，m.11778G>A無癥狀突變基因攜帶者患者顳側、下方、鼻側的視網膜外層厚度均會變薄[14, 25]。根據視網膜解剖特點，視錐細胞主要分布在中央視網膜，大約50%的視錐細胞位于視網膜中央30°處，視桿細胞的分布高峰在視網膜中央15°~25°[26]。光感受器細胞耗氧量高，細胞內線粒體含量十分豐富，因此，即便是在這種線粒體疾病的無癥狀突變基因攜帶者中，光感受器也可能存在萎縮。但現有的關于無癥狀突變基因攜帶者視網膜外層厚度的研究尚少，期待未來有更多的相關研究來加以闡明。
1.2.4 中心凹形態
Liu等[15]對一個家族中11例m.11778G>A無癥狀突變基因攜帶者進行觀察分析，發現無癥狀突變基因攜帶者和LHON患者的黃斑中心凹厚度均較厚，深度均較淺，各個方向的中心凹斜坡度均較平坦，且在LHON患者中表現更為明顯。這說明中心凹形態參數可能有助于區分無癥狀突變基因攜帶者和正常家系成員。
1.2.5 脈絡膜
多項臨床研究發現LHON發病過程中脈絡膜厚度變化和RNFL厚度變化緊密相關，發病3個月內RNFL和脈絡膜均增厚。但隨著疾病進展，RNFL變薄先于脈絡膜變薄，脈絡膜變薄在患眼中心凹下方和鼻上方最明顯，顳側最不明顯[11,20]。雖然目前大多數學者均認為LHON的發病機制涉及視神經中的RGC及其軸突，但該發現提示LHON的發病可能也與脈絡膜血管改變有關，因此脈絡膜血管測量結合RGC-IPL測量或許可以作為LHON治療效果的隨訪指標之一。
2 LHON自然病程的OCTA表現
2.1 視盤周圍OCTA表現
LHON病程3個月內患眼視盤周圍毛細血管擴張，放射狀毛細血管（RPC）減少，以顳側為著[27-29]，熒光素眼底血管造影無相應的熒光素滲漏。Balducci等[30]研究發現，LHON患者視盤顳側的微血管改變先于RNFL改變，且LHON血管密度減少速率與RGC-IPL變薄速率相近。對無癥狀突變基因攜帶者的觀察研究發現，在RNFL和神經節細胞層（GCL）也可見視盤周圍RPC減少，但是內、外叢狀層之間的微血管未見明顯異常[31]。以上研究結果提示，微血管改變可能在LHON發病過程中發揮積極作用。多項臨床研究發現，病程3個月內視盤充血、周圍毛細血管擴張，慢性期RNFL厚度變薄、RPC減少嚴重者視力恢復概率較小[32-33]，微血管及RNFL改變程度或許可作為預測LHON患者視力恢復的指標，但是目前相關研究尚少，有待更多研究來加以闡明。
2.2 黃斑區OCTA表現
LHON病程3個月內黃斑旁可見微血管改變，而對側亞急性患眼微血管改變相對較少[34]，慢性期血管密度顯著降低[34-35]，在與PMB相對應的黃斑區域最為顯著[21,28,34-35]；而無癥狀突變基因攜帶者的黃斑旁微血管未發現明顯改變[34]。現有的關于LHON黃斑區微血管改變的研究較少，多為病例報告，缺乏大樣本量的臨床研究。因此期待未來有更多的關于LHON黃斑區微血管的縱向隨訪研究來進一步闡明病程中微血管變化規律，并進一步證實微血管改變作為無癥狀突變基因攜帶者發病預測標志物的臨床實用性。
3 LHON治療后的結構改變
3.1 干細胞治療
利用自體骨髓干細胞治療視網膜和視神經疾病，通過球后、結膜下、玻璃體內、視神經內、視網膜下和靜脈注射自體骨髓間充質干細胞，根據患者視力喪失的程度、病因、治療方式等相關危險因素以及患者自身情況選擇不同注射方式[36]。Weiss等[36]對5例自體骨髓間充質干細胞治療的LHON患者隨訪6個月后發現，4例患者視力顯著改善；1例患者治療后3個月雙眼pRNFL環形掃描增厚，治療后16個月，其左眼pRNFL變薄，右眼增厚；另1例患者治療后3個月右眼mRNFL增厚，左眼mRNFL變薄；相關性分析結果顯示，pRNFL、mRNFL均與視力改善無相關性。這提示，利用自體骨髓干細胞治療LHON是可行的。目前相關研究較少，需要樣本量更大以及隨訪時間更長的研究進一步驗證。
3.2 艾地苯醌藥物治療
艾地苯醌是歐洲藥品管理局唯一批準治療LHON的藥物，對LHON有一定療效[37-38]。Klopstock等[38]進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入85例病程小于5年的LHON患者，觀察24個月后發現艾地苯醌在促進LHON患者視力恢復方面具有治療潛力，該結論與Pemp等[37]研究結論一致。除此之外，Pemp等[39]還發現，病程5年以上的LHON患者使用艾地苯醌后視力也即刻提高。然而，視力與基線時RNFL厚度和GCL體積無明顯相關性[37]。
Klopstock等[38]還發現，病程6個月以內的LHON患者經艾地苯醌治療后，各象限RNFL厚度變化不顯著，對照組RNFL變薄；而病程超過6個月的LHON患者，治療組與對照組RNFL厚度均無明顯變化。Pemp等[37]從23例LHON患者治療的回顧性研究中發現，急性期患者（LHON發病到治療時間＜1年）第一年的RNFL厚度和GCL體積持續下降，到末次隨訪RNFL厚度和GCL體積仍有輕微的進一步下降。早期慢性患者（1年≤LHON發病到治療時間＜5年）RNFL厚度治療6個月內穩定，治療6個月后略有下降，GCL體積無明顯變化，該結論與Ishikawa等[40]的研究結論相符。晚期慢性患者（發病到治療時間≥5年）的RNFL厚度與GCL體積無明顯變化。
艾地苯醌是一種輔酶Q10的類似物，容易穿過血腦屏障和線粒體膜，繞過功能障礙的呼吸鏈復合體Ⅰ，直接將電子傳遞到復合體Ⅲ，產生三磷酸腺苷[41]。艾地苯醌治療后，部分LHON患者的視力顯著改善（提高≥0.3最小分辨角對數單位），視力與RNFL厚度和GCL體積呈顯著相關[37]。然而，艾地苯醌似乎不能阻止急性期患者的RGC丟失、RNFL變薄。Pemp等[37,39]認為，治療后患者視力的提高可能與艾地苯醌重新激活了LHON急性期存活下來的功能障礙的RGC信號轉導有關。目前艾地苯醌藥物治療的大樣本安慰劑對照試驗尚少，還有待未來進一步研究。
3.3 基因治療
LHON最常見的基因突變為m.11778G>A，因此目前基因治療主要針對m.11778G>A突變的患者[42]。基因治療是利用重組腺相關病毒（rAAV）作為載體，將攜帶ND4基因的外源性野生型DNA運送至細胞核進行異位表達，形成rAAV-ND4，轉運至線粒體，從而改善線粒體功能[43]。目前基因治療已取得很大進展，其療效和安全性在多項研究中得到證實[42,44-46]。
2011年至2012年，一項前瞻性試驗納入9例m.11778G>A突變的慢性LHON患者，對其視力較差側眼行玻璃體腔注射rAAV2-ND4，隨訪9個月后發現有6例患者視力顯著改善，但治療前后RNFL厚度沒有顯著變化。隨訪至36個月后發現，6例患者視力仍有不同程度提高，1例患者視力在12個月時回到基線水平，1例患者視力無明顯變化；注射眼的RNFL沒有明顯變化；治療后24個月，未注射眼的RNFL厚度在各個象限均顯著低于基線[44]，與Guy等[45]研究結果相符。該研究團隊還發現，發病年齡、病程和RNFL厚度對視力預后沒有顯著影響，治療后的視力波動可能與ND4轉染后蛋白質表達的穩定性有關[42,44]。隨后，Yuan等[46]對其中8例患者隨訪觀察75~90個月，發現6例患者的視力顯著改善，年齡較小和發病后1~2年內接受基因治療的患者視力恢復最為顯著。2017年，該研究團隊又招募了149例攜帶m.11778G>A突變的發病1~132個月不等的LHON患者，對其視力較差側眼行玻璃體腔注射rAAV2-ND4，發現注射后3 d患者視力迅速顯著改善，且治療前平均RNFL厚度與視力的快速顯著改善無顯著相關性[47]。以上研究結果表明，基因治療能保護雙眼RNFL，尤其是注射眼，對未注射眼的保護只有24個月。
Yang等[44]發現，1例患者左眼接受單側基因治療后視力顯著改善；1年后，右眼使用同樣的方法進行基因治療，3個月后左眼視力下降至0.6，12個月后右眼視力也開始下降；雙眼視網膜和視神經與基線無明顯變化。因此，其不建議對LHON患者的雙眼進行基因治療。但關于雙眼治療后第一只眼睛發生視力下降的原因還不明確，需要進一步的研究加以闡明。
在未來，基因治療有望成為LHON的一種安全有效的治療方式。目前關于LHON基因治療的大樣本量研究尚少，關于不同突變位點的LHON基因治療藥物、藥物的劑量及給藥次數及方式、最佳治療時機、視覺功能迅速改善的機制、預測視力預后的指標、治療后視網膜和脈絡膜各層結構改變等均有待進一步探索。
4 總結與展望
OCT、OCTA具有高清、快速、非接觸性和無創的特點，是臨床上患者配合度較高的檢查和治療隨訪工具。OCT、OCTA關于LHON患者治療前后視網膜、脈絡膜結構改變的研究將使我們對LHON的認識愈加深刻。未來還將進一步推進關于LHON的發病機制、發病預測、治療方法、治療療效、療效預測等的研究。目前OCT、OCTA在LHON中的應用尚存在一些問題，如LHON患者病程3個月內橫斷面分析時，RNFL可能同時存在腫脹和萎縮兩種相反改變的疊加，從而影響早期對疾病的判斷、基線RNFL厚度測量、治療后RNFL厚度分析等；大部分LHON患者視力差、固視不良，獲取清晰的OCT、OCTA圖像存在一定困難；治療后視力無改善患者隨訪困難；部分LHON患者存在自發性視力恢復，影響治療療效判斷；缺乏詳細的LHON自然歷史研究，很難選擇具有臨床意義的試驗終點等。期待今后研究能彌補上述缺陷，開展更為科學的研究更大效能的發揮OCT、OCTA在LHON診治中的應用價值。
Leber遺傳性視神經病變（LHON）是一種母系遺傳性線粒體遺傳病，主要影響青年男性[1-2]。其視力預后一般較差，治療選擇非常有限，目前常見的治療方法有干細胞治療、艾地苯醌藥物治療、基因治療等。光相干斷層掃描（OCT）和OCT血管成像（OCTA）檢查提供的定性、定量視網膜和脈絡膜相關數據大大提高了臨床醫生對LHON的認識，其干預治療也有了新的進展。深入了解LHON自然病程及治療后OCT和OCTA下的視網膜、脈絡膜結構改變，對揭示其發病機制、預測發病時間、鑒別診斷、治療效果隨訪及預后判斷具有重要的臨床意義。現就OCT和OCTA在LHON中的應用研究進展作一綜述。
1 LHON自然病程的OCT表現
1.1 視盤周圍OCT表現
LHON患者病程3個月內視盤周圍視網膜神經纖維層（pRNFL）腫脹，出現假性視盤水腫[3-5]。發病6個月后，pRNFL明顯變薄，其中顳側最早受累且變薄最嚴重[6-8]。Teng等[9]認為，pRNFL早期增厚與線粒體基因突變、乳斑束（PMB）能量不足、視盤周圍血管充血代償有關。另有學者提出，pRNFL早期增厚可能與軸漿運輸受損、活性氧產生過多、線粒體生物發生代償性增加也有關[10-12]。Carelli等[6]認為，PMB優先受累歸因于PMB的軸突直徑較小，在解剖學上限制了線粒體的軸漿運輸。Howell[8]認為，PMB優先受累與視網膜神經節細胞髓鞘較少、放電頻率高、能量依賴性強有關。現有的研究中尚未發現無癥狀突變基因攜帶者（攜帶線粒體DNA突變未表現出Leber相關眼部癥狀者）視盤周圍有明顯改變[13]。以上研究表明，采用OCT對LHON患者視盤進行分析，有助于臨床醫生根據pRNFL厚度判斷LHON的進展，并揭示LHON的發病機制。
1.2 黃斑區OCT表現
1.2.1 黃斑區視網膜神經纖維層（RNFL）
LHON患者黃斑區RNFL（mRNFL）的變化與pRNFL相似，遵循先增厚后變薄、優先累及PMB的規律[14]。Liu等[15]還發現無癥狀突變基因攜帶者的mRNFL較LHON患者明顯增厚，該結論與Guy等[16]研究結論相符。
1.2.2 黃斑區視網膜神經節細胞（RGC）-內叢狀層（IPL）
LHON發病過程中，黃斑區RGC-IPL變薄早于pRNFL變薄，視力喪失和RGC-IPL變薄緊密聯系[17-22]。Balducci等[21]提出，導致LHON患者視力喪失的原因或許并不是RNFL萎縮，而是由于RGC-IPL萎縮。而且對黃斑區RGC-IPL的分析避開了RNFL和血管的影響，可以更好地反映LHON的萎縮演變特征。這提示RGC-IPL的變薄或許可以用來預測無癥狀突變基因攜帶者的發病情況。
1.2.3 視網膜外層
LHON的病理改變僅限于RNFL，視網膜色素上皮層和光感受器細胞層不受其影響[23-24]。但有研究發現，m.11778G>A無癥狀突變基因攜帶者患者顳側、下方、鼻側的視網膜外層厚度均會變薄[14, 25]。根據視網膜解剖特點，視錐細胞主要分布在中央視網膜，大約50%的視錐細胞位于視網膜中央30°處，視桿細胞的分布高峰在視網膜中央15°~25°[26]。光感受器細胞耗氧量高，細胞內線粒體含量十分豐富，因此，即便是在這種線粒體疾病的無癥狀突變基因攜帶者中，光感受器也可能存在萎縮。但現有的關于無癥狀突變基因攜帶者視網膜外層厚度的研究尚少，期待未來有更多的相關研究來加以闡明。
1.2.4 中心凹形態
Liu等[15]對一個家族中11例m.11778G>A無癥狀突變基因攜帶者進行觀察分析，發現無癥狀突變基因攜帶者和LHON患者的黃斑中心凹厚度均較厚，深度均較淺，各個方向的中心凹斜坡度均較平坦，且在LHON患者中表現更為明顯。這說明中心凹形態參數可能有助于區分無癥狀突變基因攜帶者和正常家系成員。
1.2.5 脈絡膜
多項臨床研究發現LHON發病過程中脈絡膜厚度變化和RNFL厚度變化緊密相關，發病3個月內RNFL和脈絡膜均增厚。但隨著疾病進展，RNFL變薄先于脈絡膜變薄，脈絡膜變薄在患眼中心凹下方和鼻上方最明顯，顳側最不明顯[11,20]。雖然目前大多數學者均認為LHON的發病機制涉及視神經中的RGC及其軸突，但該發現提示LHON的發病可能也與脈絡膜血管改變有關，因此脈絡膜血管測量結合RGC-IPL測量或許可以作為LHON治療效果的隨訪指標之一。
2 LHON自然病程的OCTA表現
2.1 視盤周圍OCTA表現
LHON病程3個月內患眼視盤周圍毛細血管擴張，放射狀毛細血管（RPC）減少，以顳側為著[27-29]，熒光素眼底血管造影無相應的熒光素滲漏。Balducci等[30]研究發現，LHON患者視盤顳側的微血管改變先于RNFL改變，且LHON血管密度減少速率與RGC-IPL變薄速率相近。對無癥狀突變基因攜帶者的觀察研究發現，在RNFL和神經節細胞層（GCL）也可見視盤周圍RPC減少，但是內、外叢狀層之間的微血管未見明顯異常[31]。以上研究結果提示，微血管改變可能在LHON發病過程中發揮積極作用。多項臨床研究發現，病程3個月內視盤充血、周圍毛細血管擴張，慢性期RNFL厚度變薄、RPC減少嚴重者視力恢復概率較小[32-33]，微血管及RNFL改變程度或許可作為預測LHON患者視力恢復的指標，但是目前相關研究尚少，有待更多研究來加以闡明。
2.2 黃斑區OCTA表現
LHON病程3個月內黃斑旁可見微血管改變，而對側亞急性患眼微血管改變相對較少[34]，慢性期血管密度顯著降低[34-35]，在與PMB相對應的黃斑區域最為顯著[21,28,34-35]；而無癥狀突變基因攜帶者的黃斑旁微血管未發現明顯改變[34]。現有的關于LHON黃斑區微血管改變的研究較少，多為病例報告，缺乏大樣本量的臨床研究。因此期待未來有更多的關于LHON黃斑區微血管的縱向隨訪研究來進一步闡明病程中微血管變化規律，并進一步證實微血管改變作為無癥狀突變基因攜帶者發病預測標志物的臨床實用性。
3 LHON治療后的結構改變
3.1 干細胞治療
利用自體骨髓干細胞治療視網膜和視神經疾病，通過球后、結膜下、玻璃體內、視神經內、視網膜下和靜脈注射自體骨髓間充質干細胞，根據患者視力喪失的程度、病因、治療方式等相關危險因素以及患者自身情況選擇不同注射方式[36]。Weiss等[36]對5例自體骨髓間充質干細胞治療的LHON患者隨訪6個月后發現，4例患者視力顯著改善；1例患者治療后3個月雙眼pRNFL環形掃描增厚，治療后16個月，其左眼pRNFL變薄，右眼增厚；另1例患者治療后3個月右眼mRNFL增厚，左眼mRNFL變薄；相關性分析結果顯示，pRNFL、mRNFL均與視力改善無相關性。這提示，利用自體骨髓干細胞治療LHON是可行的。目前相關研究較少，需要樣本量更大以及隨訪時間更長的研究進一步驗證。
3.2 艾地苯醌藥物治療
艾地苯醌是歐洲藥品管理局唯一批準治療LHON的藥物，對LHON有一定療效[37-38]。Klopstock等[38]進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，納入85例病程小于5年的LHON患者，觀察24個月后發現艾地苯醌在促進LHON患者視力恢復方面具有治療潛力，該結論與Pemp等[37]研究結論一致。除此之外，Pemp等[39]還發現，病程5年以上的LHON患者使用艾地苯醌后視力也即刻提高。然而，視力與基線時RNFL厚度和GCL體積無明顯相關性[37]。
Klopstock等[38]還發現，病程6個月以內的LHON患者經艾地苯醌治療后，各象限RNFL厚度變化不顯著，對照組RNFL變薄；而病程超過6個月的LHON患者，治療組與對照組RNFL厚度均無明顯變化。Pemp等[37]從23例LHON患者治療的回顧性研究中發現，急性期患者（LHON發病到治療時間＜1年）第一年的RNFL厚度和GCL體積持續下降，到末次隨訪RNFL厚度和GCL體積仍有輕微的進一步下降。早期慢性患者（1年≤LHON發病到治療時間＜5年）RNFL厚度治療6個月內穩定，治療6個月后略有下降，GCL體積無明顯變化，該結論與Ishikawa等[40]的研究結論相符。晚期慢性患者（發病到治療時間≥5年）的RNFL厚度與GCL體積無明顯變化。
艾地苯醌是一種輔酶Q10的類似物，容易穿過血腦屏障和線粒體膜，繞過功能障礙的呼吸鏈復合體Ⅰ，直接將電子傳遞到復合體Ⅲ，產生三磷酸腺苷[41]。艾地苯醌治療后，部分LHON患者的視力顯著改善（提高≥0.3最小分辨角對數單位），視力與RNFL厚度和GCL體積呈顯著相關[37]。然而，艾地苯醌似乎不能阻止急性期患者的RGC丟失、RNFL變薄。Pemp等[37,39]認為，治療后患者視力的提高可能與艾地苯醌重新激活了LHON急性期存活下來的功能障礙的RGC信號轉導有關。目前艾地苯醌藥物治療的大樣本安慰劑對照試驗尚少，還有待未來進一步研究。
3.3 基因治療
LHON最常見的基因突變為m.11778G>A，因此目前基因治療主要針對m.11778G>A突變的患者[42]。基因治療是利用重組腺相關病毒（rAAV）作為載體，將攜帶ND4基因的外源性野生型DNA運送至細胞核進行異位表達，形成rAAV-ND4，轉運至線粒體，從而改善線粒體功能[43]。目前基因治療已取得很大進展，其療效和安全性在多項研究中得到證實[42,44-46]。
2011年至2012年，一項前瞻性試驗納入9例m.11778G>A突變的慢性LHON患者，對其視力較差側眼行玻璃體腔注射rAAV2-ND4，隨訪9個月后發現有6例患者視力顯著改善，但治療前后RNFL厚度沒有顯著變化。隨訪至36個月后發現，6例患者視力仍有不同程度提高，1例患者視力在12個月時回到基線水平，1例患者視力無明顯變化；注射眼的RNFL沒有明顯變化；治療后24個月，未注射眼的RNFL厚度在各個象限均顯著低于基線[44]，與Guy等[45]研究結果相符。該研究團隊還發現，發病年齡、病程和RNFL厚度對視力預后沒有顯著影響，治療后的視力波動可能與ND4轉染后蛋白質表達的穩定性有關[42,44]。隨后，Yuan等[46]對其中8例患者隨訪觀察75~90個月，發現6例患者的視力顯著改善，年齡較小和發病后1~2年內接受基因治療的患者視力恢復最為顯著。2017年，該研究團隊又招募了149例攜帶m.11778G>A突變的發病1~132個月不等的LHON患者，對其視力較差側眼行玻璃體腔注射rAAV2-ND4，發現注射后3 d患者視力迅速顯著改善，且治療前平均RNFL厚度與視力的快速顯著改善無顯著相關性[47]。以上研究結果表明，基因治療能保護雙眼RNFL，尤其是注射眼，對未注射眼的保護只有24個月。
Yang等[44]發現，1例患者左眼接受單側基因治療后視力顯著改善；1年后，右眼使用同樣的方法進行基因治療，3個月后左眼視力下降至0.6，12個月后右眼視力也開始下降；雙眼視網膜和視神經與基線無明顯變化。因此，其不建議對LHON患者的雙眼進行基因治療。但關于雙眼治療后第一只眼睛發生視力下降的原因還不明確，需要進一步的研究加以闡明。
在未來，基因治療有望成為LHON的一種安全有效的治療方式。目前關于LHON基因治療的大樣本量研究尚少，關于不同突變位點的LHON基因治療藥物、藥物的劑量及給藥次數及方式、最佳治療時機、視覺功能迅速改善的機制、預測視力預后的指標、治療后視網膜和脈絡膜各層結構改變等均有待進一步探索。
4 總結與展望
OCT、OCTA具有高清、快速、非接觸性和無創的特點，是臨床上患者配合度較高的檢查和治療隨訪工具。OCT、OCTA關于LHON患者治療前后視網膜、脈絡膜結構改變的研究將使我們對LHON的認識愈加深刻。未來還將進一步推進關于LHON的發病機制、發病預測、治療方法、治療療效、療效預測等的研究。目前OCT、OCTA在LHON中的應用尚存在一些問題，如LHON患者病程3個月內橫斷面分析時，RNFL可能同時存在腫脹和萎縮兩種相反改變的疊加，從而影響早期對疾病的判斷、基線RNFL厚度測量、治療后RNFL厚度分析等；大部分LHON患者視力差、固視不良，獲取清晰的OCT、OCTA圖像存在一定困難；治療后視力無改善患者隨訪困難；部分LHON患者存在自發性視力恢復，影響治療療效判斷；缺乏詳細的LHON自然歷史研究，很難選擇具有臨床意義的試驗終點等。期待今后研究能彌補上述缺陷，開展更為科學的研究更大效能的發揮OCT、OCTA在LHON診治中的應用價值。