引用本文： 馮燕兵, 翁文慶, 和艷艷, 馬楨一, 石彥波, 吳軼波, 朱懿行, 沈志新. 三個漢族家系玻璃體淀粉樣變性患者臨床特征及玻璃體切割手術后并發癥觀察. 中華眼底病雜志, 2021, 37(11): 865-871. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20201116-00554 復制
家族性玻璃體淀粉樣變性（FVA）是由于淀粉樣蛋白在玻璃體中積累導致視功能逐漸受損的局限性淀粉樣變性，可以是家族性淀粉樣變多發性神經病（FAP）的眼部表現，也可單獨發病[1-2]。轉甲狀腺素蛋白（TTR）基因突變是其主要遺傳因素[3]。有研究發現，國內FVA至少存在13種TTR基因突變[4]，其中TTR基因Gly83Arg、G83R等突變位點為主要致病原因[5-6]。多數FVA患者就診時已發展至疾病中晚期，玻璃體切割手術（PPV）是治療此類患者玻璃體混濁的安全有效手段，可迅速改善患者視力。但PPV后并發高眼壓、淀粉樣物質復發是導致患者視力下降的主要原因[7-8]。我們回顧分析了3個漢族FVA家系中行PPV治療患者的臨床資料，觀察并分析其臨床表現及PPV過程中及手術后并發癥的發生情況，以期為臨床提高FVA的診斷及治療水平提供參考。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床分析。本研究經嘉興市中醫院倫理委員會審批（批準號：MEC- JHTCM2020- 1111）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2009年6月至2020年3月于嘉興市中醫院眼科檢查確診并接受PPV治療的3個漢族FVA家系（F1、F2、F3家系）的18例患者32只眼納入本研究。其中，男性12例22只眼，女性6例10只眼。發病年齡36～49歲，平均發病年齡（42.28±3.25）歲；其中男性、女性分別為（42.41±3.30）、（42.75±3.00）歲。病程1～17年，平均病程（3.75±3.93）年。皆為3個家系的第3代患者，以單眼或雙眼視物模糊就診。
參照文獻[9]的標準確立本組患者的納入、排除標準。納入標準：（1）源自同一家系；（2） 玻璃體灰白色致密、濃稠絮狀改變；（3）隨病程延長玻璃體混濁逐漸加重；（4）病理學檢查顯示玻璃體組織呈蘋果綠點狀、片狀雙折光改變或基因檢測發現TTR基因突變。排除標準：（1）玻璃體積血、葡萄膜炎及眼外傷等導致的玻璃體混濁：（2）眼前節淀粉樣物質沉積、結膜淀粉樣變性、眼壓升高等；（3）心臟、腎臟、大腦、消化系統、皮膚及多神經病變的全身淀粉樣變性。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、醫學驗光、眼壓、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、眼底彩色照相、B型超聲檢查以及眼軸長度（AL）測量。BCVA檢查采用對數視力表進行，記錄時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。患眼logMAR BCVA為2.30～0.22，平均logMAR BCVA為1.72±0.53；眼壓均＜21 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。
患眼均行標準經睫狀體平坦部三通道PPV治療；由同一名經驗豐富的玻璃體視網膜手術醫生常規操作完成。手術中聯合白內障手術4只眼；玻璃體腔填充C3F8、硅油分別為2、1只眼。手術中留取玻璃體標本行病理學檢查。
經患者知情同意后采集病史及家族史，繪制家系圖。采集F2家系先證者外周靜脈血行全外顯子基因測序。數據分析：基因組測序原始數據經比對分析取單核苷酸位點變異（SNV）及結構變異（SV）數據；拷貝數變異（CNV）數據使用CNV及LUMPY綜合判斷；SNV數據經in house cohort、1000 Genomes、ESP、外顯子組集合聯合數據庫及gnomAD注釋攜帶率，使用 VEP及 in house 深度神經網絡分析流程注釋功能；CNV/SV數據經in house cohort、1000 Genomes及公開CNV數據庫數據過濾攜帶率，使用Langya注釋；信號轉導通路分析使用in house R/Python/Perl package；遺傳病數據庫分析使用in house Perl/RAPI。
手術后隨訪時間≥6個月，平均隨訪時間（2.75±2.71）年。隨訪時采用手術前相同設備和方法行相關檢查。玻璃體淀粉樣變性復發定義為手術后玻璃體混濁程度加重并影響視力。觀察患眼BCVA變化以及視網膜脫離、開角型青光眼、新生血管性青光眼（NVG）、白內障等并發癥發生情況。
采用SPSS22.0軟件行統計學分析。計量資料以均數±標準差（
±s）表示。計量資料比較行單因素方差分析或t檢驗；計數資料比較行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
3個家系分別來自貴州省織金縣（F1家系）、云南省西疇縣（F2家系）、貴州六枝特區（F3家系）（圖1）。F1、F2、F3家系Ⅰ～Ⅲ代均有FVA患者，分別為14、8、7例；發病年齡分別為36～46、41～49、36～41歲。F1家系14例中，男性8例，女性6例；F2家系8例中，男性4例，女性4例；F3家系7例中，男性5例，女性2例。家系中患者的父親或母親受累。正常雙親其子女均未受累；雙親一方受累而子女未受累時，其子孫不受累；患者同胞中約50%患病，且男女發病機會均等，無性別差異。均符合常染色體顯性遺傳模式。
圖1
3個玻璃體淀粉樣變性家系圖。1A～1C分別示F1、F2、F3家系。□：正常男性；○：正常女性；■：男性患者；●：女性患者； 行PPV治療的18例32只眼，F1、F2、F3家系分別為9、5、4例；男性、女性分別為6、3、3例和3、2、1例。3個家系患者性別構成比比較，差異無統計學意義（χ2=0.255，P=0.894）；患者首次就診時年齡、發病年齡、logMAR BCVA、病程、屈光度、AL比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
3家系中行PPV治療的FVA患者基線資料比較（
±s）
32只眼角膜、前房未見明顯異常；玻璃體呈灰白色致密、濃稠絮狀改變，其間可夾雜灰色顆粒（圖2A），附著于晶狀體后囊呈“足盤”樣混濁（圖2B），晶狀體以后囊混濁為主（圖2C），眼底窺不清。手術中發現周邊視網膜出血灶4只眼（12.5%，4/32）、視網膜裂孔5只眼（15.6%，5/32）、視網膜變性灶4只眼（12.5%，4/32）、視網膜脫離3只眼（9.4%，3/32）。視網膜裂孔5只眼，其裂孔分布于8～12點時鐘位，其中合并視網膜脫離3只眼；變性的玻璃體與周邊視網膜血管粘連緊密，視網膜組織菲薄。合并視網膜脫離的3只眼中，手術中給予激光光凝、玻璃體腔填充C3F8 2只眼；全視網膜脫離硅油填充1只眼。周邊視網膜出血灶4只眼中，血管呈節段樣改變1只眼。
圖2
家族性玻璃體淀粉樣變性患眼眼部檢查像。2A示B型超聲像，玻璃體腔團塊狀回聲，其間夾雜無回聲腔隙，多數與眼球壁相連。2B示眼前節像，變性玻璃體附著于晶狀體后囊呈“足盤”樣混濁。2C示眼前節像，晶狀體后囊下混濁
手術后6個月，患眼平均logMAR BCVA為0.39±0.32；與手術前比較，視力明顯提高，差異有統計學意義（t=15.131，P=0.000）。周邊視網膜出血灶伴血管呈節段樣改變的1只眼，熒光素眼底血管造影（FFA）檢查可見視網膜動脈壁斑塊狀物質沉積，周邊視網膜存在無灌注區（圖3A）。PPV后2～9年，周邊視網膜血管旁可見多發混濁（圖3B）6只眼；B型超聲檢查，周邊眼球壁前見強回聲光帶（圖3C），提示殘余玻璃體淀粉樣組織沉積；患眼平均logMAR BCVA為0.24±0.22。PPV后8年，周邊玻璃體可見灰白色致密樣改變（圖3D）1只眼；B型超聲檢查，可見其周邊眼球壁前團塊狀回聲（圖3E）。
圖3
家族性玻璃體淀粉樣變性患眼玻璃體切割手術后眼部檢查像。3A示手術后6個月熒光素眼底血管造影像，視網膜動脈壁斑塊狀物質沉積（白箭），周邊視網膜無灌注區（白色線圈內）。3B示手術后6年彩色眼底像，周邊視網膜血管旁可見多發混濁，未累及黃斑區。3C示手術后6年B型超聲像，周邊眼球壁前見強回聲光帶。3D示手術后8年彩色眼底像，周邊玻璃體呈現灰白色致密樣改變，未累及黃斑區。3E示手術后8年B型超聲像，周邊眼球壁前團塊狀回聲。3F示第一次手術后8年再次手術中彩色眼底像，視盤周圍大量新生血管；周邊視網膜可見白線樣血管，除黃斑區外視網膜血管旁可見大量白色混濁，視網膜可見大片出血灶
手術后1 d出現高眼壓2只眼（6.3%，2/32），均為玻璃體腔填充C3F8者；給予局部降眼壓藥物治療2～3 d，眼壓恢復正常；手術后8年出現繼發性青光眼1只眼（3.1%，1/32），患眼眼壓為49 mm Hg，合并視神經萎縮；給予局部降眼壓藥物治療7 d，眼壓控制，停藥后眼壓再次升高，其后持續給予局部降眼壓藥物治療。玻璃體淀粉樣變性復發4只眼（12.5%，4/32）。其中，2只眼分別于手術后1、8年出現視網膜脫離（6.3%，2/32）；再次PPV中發現周邊視網膜或近鋸齒緣處視網膜裂孔，玻璃體與視網膜粘連緊密，形成牽拉增生。2只眼分別于手術后8、9年發生NVG（6.3%，2/32）。患眼因出現玻璃體積血再次行PPV，手術中發現玻璃體腔大量絮狀變性物及殘余致密玻璃體、視盤周圍大量新生血管，周邊視網膜可見白線樣血管，除黃斑區外視網膜血管旁可見大量白色混濁，視網膜大片出血灶（圖3F），最終導致NVG。行抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物聯合抗青光眼手術治療后，最終視力分別為數指/眼前、光感。手術后出現白內障10只眼（31.3%，10/32），平均發病時間（5.60±2.50）年；均給予白內障超聲乳化吸除人工晶狀體植入手術，手術后患眼平均logMAR BCVA 為0.63±0.46。
病理學檢查，玻璃體組織呈嗜伊紅色染色（圖4A），偏振光顯微鏡下顯示蘋果綠點狀、片狀雙折光（圖4B）。
圖4
家族性玻璃體淀粉樣變性患眼玻璃體標本組織病理檢查像。5A示光學顯微鏡像，成片伊紅色均一物質 蘇木精-伊紅 ×100；5B示偏振光顯微鏡像，伊紅色均一物質呈蘋果綠點狀、片狀雙折光 ×100
基因檢測結果顯示，F2家系先證者TTR基因第3號外顯子存在c.307G＞C（p.Gly103Arg）錯義突變，為雜合突變（圖5）。此變異為HGMD數據庫收錄的與玻璃體淀粉樣變性相關的已知致病變異（PMID：18709962）。
圖5
F2家系先證者轉甲狀腺素蛋白基因（TTR基因）測序圖。TTR基因第3號外顯子c.307G>C（p.Gly103Arg）錯義突變（紅箭）
3 討論
本研究中FVA患者均以漸進性視力下降、玻璃體混濁為其主要臨床表現，應與星狀玻璃體變性、陳舊性葡萄膜炎、陳舊性玻璃體積血等疾病相鑒別。FVA患者有家族史，玻璃體呈現灰白色致密、濃稠的絮狀改變，附著于晶狀體后囊表現為“足盤”樣混濁；B型超聲檢查可見明顯團塊狀回聲，其間可夾雜無回聲腔隙，這些典型特征是與上述3種疾病的鑒別要點[10]。
基因檢測是診斷FVA的金標準[11]。F2家系先證者基因檢測發現TTR基因雜合突變Gly103Arg，此突變為已知致病變異（PMID：18709962），與該家系遺傳性玻璃體淀粉樣變性發病有關，與既往報道一致[12]。由于本研究中患者時間跨度大，對FVA認識不足，未能對全部患者行病理檢查與基因檢測，但3個家系中均各有1例患者進行了病理或基因檢測，結合其檢測結果及患者臨床表現和家族史，本組患者FVA診斷明確。
本研究3個家系均來自云貴地區，受客觀原因限制未能對全部家系成員行基因檢測。本研究納入分析的患者平均發病年齡（42.28±3.25）歲，第Ⅳ代人群尚未見發病者。其原因可能與未到發病年齡、顯性基因尚未發揮作用，或風險暴露的環境改變等有關。
FVA合并視網膜脫離并不多見。本組32只眼中，PPV中發現周邊視網膜裂孔5只眼，其中3只眼合并視網膜脫離；手術中發現變性的玻璃體與周邊視網膜血管粘連緊密，視網膜組織菲薄。我們推測可能與玻璃體不能完全形成后脫離、牽拉視網膜有關，或視網膜組織存在變性變薄，更易形成視網膜裂孔，隨著病程延長，從而繼發視網膜脫離。醫源性視網膜裂孔是FVA患者手術常見并發癥[7]。本組32只眼中，手術中分離玻璃體與視網膜粘連時發生醫源性視網膜裂孔2只眼，手術中予以激光光凝治療，手術后視力恢復良好。
Koga等[8]將PPV后玻璃體輕度混濁定義為復發，報道其復發率為14.0%。視網膜色素上皮細胞可合成TTR，眼內可持續產生淀粉樣蛋白[13]。玻璃體淀粉樣變性在PPV后存在一定復發率。本組4只眼手術后玻璃體淀粉樣變性復發并引起視網膜脫離、NVG等并發癥，復發率為12.5%。其中，2只眼分別于PPV后1、8年發生視網膜脫離，再次PPV中發現周邊視網膜或近鋸齒緣處見視網膜裂孔，玻璃體與視網膜粘連緊密，形成牽拉增生。其原因可能與PPV中未行白內障手術，基底部玻璃體切除不徹底，不溶性淀粉樣蛋白的持續積累，增生的淀粉樣纖維與視網膜組織（尤其周邊視網膜血管）粘連緊密，導致繼發視網膜脫離有關。因此，對首次行PPV治療的FVA患者，根據晶狀體混濁程度，手術中可聯合白內障手術，以徹底切除基底部與其他部位的玻璃體，尤其是與視網膜血管粘連緊密處，防止FVA復發、繼發視網膜脫離形成，避免二次手術，影響視力預后。
本組32只眼中，2只眼分別于PPV后8、9年出現玻璃體積血，再次PPV中發現玻璃體腔大量絮狀變性物及殘余致密玻璃體、視網膜散在出血及大量新生血管，最終繼發NVG；抗VEGF藥物聯合抗青光眼手術治療后，視力分別降至數指/眼前、光感。視網膜血管病是遺傳性淀粉樣變性的一種已知眼部表現[14]。O'Hearn等[15]發現FAP合并玻璃體受累患者可出現玻璃體腔VEGF水平顯著升高。此外，本組患眼首次PPV中4只眼出現周邊視網膜出血灶，其中有1只眼血管呈節段樣改變，手術后FFA檢查提示視網膜動脈壁斑塊狀物質沉積，周邊視網膜存在無灌注區。推測其原因可能是PPV中分離玻璃體與視網膜粘連時損傷視網膜血管，或手術中變性玻璃體組織殘留較多，手術后玻璃體變性復發，淀粉樣物質持續在玻璃體腔積累，部分物質沉積于周邊視網膜小血管，機械壓迫血管，損傷血管內皮細胞，或不溶性小分子蛋白通過某種途徑沉積于血管內，導致血管阻塞，或者其他原因導致視網膜缺血缺氧、形成無灌注區，VEGF表達升高，最終引起視網膜血管病變。本組2只眼發生NVG的原因還可能與患者未能定期復診，病情拖延，導致新生血管生成有關。因此，對于FVA患者PPV中應盡量完全清除玻璃體，尤其是附著于視網膜血管處的變性玻璃體組織，同時定期復診非常重要，對玻璃體淀粉樣變性復發早發現、早干預，必要時行FFA檢查，及時視網膜激光光凝或抗VEGF藥物治療，保護患者手術后視力。
本組患眼手術前未見有青光眼發生，雖未對全部患眼行房角鏡檢查，但手術前至少2次眼壓測量未發現有眼壓升高情況。手術后至少6個月隨訪期內，除2只眼發生NVG外，有2只眼于手術后1～2 d出現一過性眼壓升高，且患眼皆為玻璃體腔填充C3F8，給予局部降眼壓藥物治療2～3 d后，眼壓恢復正常。1只眼手術后8年發生繼發性青光眼，就診時患眼眼壓為49 mm Hg，合并視神經萎縮，局部降眼壓藥物可控制眼壓，但對降眼壓藥物依賴，需長期滴用。有研究報道，FVA可能由于淀粉樣蛋白沉積于房角，堵塞小梁網，導致繼發性青光眼[7]。我們對患眼行房角鏡檢查，未見明顯異常：房角開放，未見明顯異物沉著。其原因可能是淀粉樣蛋白極為細小，肉眼無法辨認，需病理檢查確認。
由于本研究納入分析的樣本量小，部分患者隨訪時間較短，因此FVA的治療方案、療效、可能出現的并發癥及早期預防尚需大樣本量和長期隨訪研究。
志謝 感謝杭州魏爾嘯醫學檢驗實驗室提供基因測序服務工作
家族性玻璃體淀粉樣變性（FVA）是由于淀粉樣蛋白在玻璃體中積累導致視功能逐漸受損的局限性淀粉樣變性，可以是家族性淀粉樣變多發性神經病（FAP）的眼部表現，也可單獨發病[1-2]。轉甲狀腺素蛋白（TTR）基因突變是其主要遺傳因素[3]。有研究發現，國內FVA至少存在13種TTR基因突變[4]，其中TTR基因Gly83Arg、G83R等突變位點為主要致病原因[5-6]。多數FVA患者就診時已發展至疾病中晚期，玻璃體切割手術（PPV）是治療此類患者玻璃體混濁的安全有效手段，可迅速改善患者視力。但PPV后并發高眼壓、淀粉樣物質復發是導致患者視力下降的主要原因[7-8]。我們回顧分析了3個漢族FVA家系中行PPV治療患者的臨床資料，觀察并分析其臨床表現及PPV過程中及手術后并發癥的發生情況，以期為臨床提高FVA的診斷及治療水平提供參考。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床分析。本研究經嘉興市中醫院倫理委員會審批（批準號：MEC- JHTCM2020- 1111）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2009年6月至2020年3月于嘉興市中醫院眼科檢查確診并接受PPV治療的3個漢族FVA家系（F1、F2、F3家系）的18例患者32只眼納入本研究。其中，男性12例22只眼，女性6例10只眼。發病年齡36～49歲，平均發病年齡（42.28±3.25）歲；其中男性、女性分別為（42.41±3.30）、（42.75±3.00）歲。病程1～17年，平均病程（3.75±3.93）年。皆為3個家系的第3代患者，以單眼或雙眼視物模糊就診。
參照文獻[9]的標準確立本組患者的納入、排除標準。納入標準：（1）源自同一家系；（2） 玻璃體灰白色致密、濃稠絮狀改變；（3）隨病程延長玻璃體混濁逐漸加重；（4）病理學檢查顯示玻璃體組織呈蘋果綠點狀、片狀雙折光改變或基因檢測發現TTR基因突變。排除標準：（1）玻璃體積血、葡萄膜炎及眼外傷等導致的玻璃體混濁：（2）眼前節淀粉樣物質沉積、結膜淀粉樣變性、眼壓升高等；（3）心臟、腎臟、大腦、消化系統、皮膚及多神經病變的全身淀粉樣變性。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、醫學驗光、眼壓、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、眼底彩色照相、B型超聲檢查以及眼軸長度（AL）測量。BCVA檢查采用對數視力表進行，記錄時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。患眼logMAR BCVA為2.30～0.22，平均logMAR BCVA為1.72±0.53；眼壓均＜21 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。
患眼均行標準經睫狀體平坦部三通道PPV治療；由同一名經驗豐富的玻璃體視網膜手術醫生常規操作完成。手術中聯合白內障手術4只眼；玻璃體腔填充C3F8、硅油分別為2、1只眼。手術中留取玻璃體標本行病理學檢查。
經患者知情同意后采集病史及家族史，繪制家系圖。采集F2家系先證者外周靜脈血行全外顯子基因測序。數據分析：基因組測序原始數據經比對分析取單核苷酸位點變異（SNV）及結構變異（SV）數據；拷貝數變異（CNV）數據使用CNV及LUMPY綜合判斷；SNV數據經in house cohort、1000 Genomes、ESP、外顯子組集合聯合數據庫及gnomAD注釋攜帶率，使用 VEP及 in house 深度神經網絡分析流程注釋功能；CNV/SV數據經in house cohort、1000 Genomes及公開CNV數據庫數據過濾攜帶率，使用Langya注釋；信號轉導通路分析使用in house R/Python/Perl package；遺傳病數據庫分析使用in house Perl/RAPI。
手術后隨訪時間≥6個月，平均隨訪時間（2.75±2.71）年。隨訪時采用手術前相同設備和方法行相關檢查。玻璃體淀粉樣變性復發定義為手術后玻璃體混濁程度加重并影響視力。觀察患眼BCVA變化以及視網膜脫離、開角型青光眼、新生血管性青光眼（NVG）、白內障等并發癥發生情況。
采用SPSS22.0軟件行統計學分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示。計量資料比較行單因素方差分析或t檢驗；計數資料比較行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
3個家系分別來自貴州省織金縣（F1家系）、云南省西疇縣（F2家系）、貴州六枝特區（F3家系）（圖1）。F1、F2、F3家系Ⅰ～Ⅲ代均有FVA患者，分別為14、8、7例；發病年齡分別為36～46、41～49、36～41歲。F1家系14例中，男性8例，女性6例；F2家系8例中，男性4例，女性4例；F3家系7例中，男性5例，女性2例。家系中患者的父親或母親受累。正常雙親其子女均未受累；雙親一方受累而子女未受累時，其子孫不受累；患者同胞中約50%患病，且男女發病機會均等，無性別差異。均符合常染色體顯性遺傳模式。
圖1
3個玻璃體淀粉樣變性家系圖。1A～1C分別示F1、F2、F3家系。□：正常男性；○：正常女性；■：男性患者；●：女性患者； 行PPV治療的18例32只眼，F1、F2、F3家系分別為9、5、4例；男性、女性分別為6、3、3例和3、2、1例。3個家系患者性別構成比比較，差異無統計學意義（χ2=0.255，P=0.894）；患者首次就診時年齡、發病年齡、logMAR BCVA、病程、屈光度、AL比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
3家系中行PPV治療的FVA患者基線資料比較（±s）
32只眼角膜、前房未見明顯異常；玻璃體呈灰白色致密、濃稠絮狀改變，其間可夾雜灰色顆粒（圖2A），附著于晶狀體后囊呈“足盤”樣混濁（圖2B），晶狀體以后囊混濁為主（圖2C），眼底窺不清。手術中發現周邊視網膜出血灶4只眼（12.5%，4/32）、視網膜裂孔5只眼（15.6%，5/32）、視網膜變性灶4只眼（12.5%，4/32）、視網膜脫離3只眼（9.4%，3/32）。視網膜裂孔5只眼，其裂孔分布于8～12點時鐘位，其中合并視網膜脫離3只眼；變性的玻璃體與周邊視網膜血管粘連緊密，視網膜組織菲薄。合并視網膜脫離的3只眼中，手術中給予激光光凝、玻璃體腔填充C3F8 2只眼；全視網膜脫離硅油填充1只眼。周邊視網膜出血灶4只眼中，血管呈節段樣改變1只眼。
圖2
家族性玻璃體淀粉樣變性患眼眼部檢查像。2A示B型超聲像，玻璃體腔團塊狀回聲，其間夾雜無回聲腔隙，多數與眼球壁相連。2B示眼前節像，變性玻璃體附著于晶狀體后囊呈“足盤”樣混濁。2C示眼前節像，晶狀體后囊下混濁
手術后6個月，患眼平均logMAR BCVA為0.39±0.32；與手術前比較，視力明顯提高，差異有統計學意義（t=15.131，P=0.000）。周邊視網膜出血灶伴血管呈節段樣改變的1只眼，熒光素眼底血管造影（FFA）檢查可見視網膜動脈壁斑塊狀物質沉積，周邊視網膜存在無灌注區（圖3A）。PPV后2～9年，周邊視網膜血管旁可見多發混濁（圖3B）6只眼；B型超聲檢查，周邊眼球壁前見強回聲光帶（圖3C），提示殘余玻璃體淀粉樣組織沉積；患眼平均logMAR BCVA為0.24±0.22。PPV后8年，周邊玻璃體可見灰白色致密樣改變（圖3D）1只眼；B型超聲檢查，可見其周邊眼球壁前團塊狀回聲（圖3E）。
圖3
家族性玻璃體淀粉樣變性患眼玻璃體切割手術后眼部檢查像。3A示手術后6個月熒光素眼底血管造影像，視網膜動脈壁斑塊狀物質沉積（白箭），周邊視網膜無灌注區（白色線圈內）。3B示手術后6年彩色眼底像，周邊視網膜血管旁可見多發混濁，未累及黃斑區。3C示手術后6年B型超聲像，周邊眼球壁前見強回聲光帶。3D示手術后8年彩色眼底像，周邊玻璃體呈現灰白色致密樣改變，未累及黃斑區。3E示手術后8年B型超聲像，周邊眼球壁前團塊狀回聲。3F示第一次手術后8年再次手術中彩色眼底像，視盤周圍大量新生血管；周邊視網膜可見白線樣血管，除黃斑區外視網膜血管旁可見大量白色混濁，視網膜可見大片出血灶
手術后1 d出現高眼壓2只眼（6.3%，2/32），均為玻璃體腔填充C3F8者；給予局部降眼壓藥物治療2～3 d，眼壓恢復正常；手術后8年出現繼發性青光眼1只眼（3.1%，1/32），患眼眼壓為49 mm Hg，合并視神經萎縮；給予局部降眼壓藥物治療7 d，眼壓控制，停藥后眼壓再次升高，其后持續給予局部降眼壓藥物治療。玻璃體淀粉樣變性復發4只眼（12.5%，4/32）。其中，2只眼分別于手術后1、8年出現視網膜脫離（6.3%，2/32）；再次PPV中發現周邊視網膜或近鋸齒緣處視網膜裂孔，玻璃體與視網膜粘連緊密，形成牽拉增生。2只眼分別于手術后8、9年發生NVG（6.3%，2/32）。患眼因出現玻璃體積血再次行PPV，手術中發現玻璃體腔大量絮狀變性物及殘余致密玻璃體、視盤周圍大量新生血管，周邊視網膜可見白線樣血管，除黃斑區外視網膜血管旁可見大量白色混濁，視網膜大片出血灶（圖3F），最終導致NVG。行抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物聯合抗青光眼手術治療后，最終視力分別為數指/眼前、光感。手術后出現白內障10只眼（31.3%，10/32），平均發病時間（5.60±2.50）年；均給予白內障超聲乳化吸除人工晶狀體植入手術，手術后患眼平均logMAR BCVA 為0.63±0.46。
病理學檢查，玻璃體組織呈嗜伊紅色染色（圖4A），偏振光顯微鏡下顯示蘋果綠點狀、片狀雙折光（圖4B）。
圖4
家族性玻璃體淀粉樣變性患眼玻璃體標本組織病理檢查像。5A示光學顯微鏡像，成片伊紅色均一物質 蘇木精-伊紅 ×100；5B示偏振光顯微鏡像，伊紅色均一物質呈蘋果綠點狀、片狀雙折光 ×100
基因檢測結果顯示，F2家系先證者TTR基因第3號外顯子存在c.307G＞C（p.Gly103Arg）錯義突變，為雜合突變（圖5）。此變異為HGMD數據庫收錄的與玻璃體淀粉樣變性相關的已知致病變異（PMID：18709962）。
圖5
F2家系先證者轉甲狀腺素蛋白基因（TTR基因）測序圖。TTR基因第3號外顯子c.307G>C（p.Gly103Arg）錯義突變（紅箭）
3 討論
本研究中FVA患者均以漸進性視力下降、玻璃體混濁為其主要臨床表現，應與星狀玻璃體變性、陳舊性葡萄膜炎、陳舊性玻璃體積血等疾病相鑒別。FVA患者有家族史，玻璃體呈現灰白色致密、濃稠的絮狀改變，附著于晶狀體后囊表現為“足盤”樣混濁；B型超聲檢查可見明顯團塊狀回聲，其間可夾雜無回聲腔隙，這些典型特征是與上述3種疾病的鑒別要點[10]。
基因檢測是診斷FVA的金標準[11]。F2家系先證者基因檢測發現TTR基因雜合突變Gly103Arg，此突變為已知致病變異（PMID：18709962），與該家系遺傳性玻璃體淀粉樣變性發病有關，與既往報道一致[12]。由于本研究中患者時間跨度大，對FVA認識不足，未能對全部患者行病理檢查與基因檢測，但3個家系中均各有1例患者進行了病理或基因檢測，結合其檢測結果及患者臨床表現和家族史，本組患者FVA診斷明確。
本研究3個家系均來自云貴地區，受客觀原因限制未能對全部家系成員行基因檢測。本研究納入分析的患者平均發病年齡（42.28±3.25）歲，第Ⅳ代人群尚未見發病者。其原因可能與未到發病年齡、顯性基因尚未發揮作用，或風險暴露的環境改變等有關。
FVA合并視網膜脫離并不多見。本組32只眼中，PPV中發現周邊視網膜裂孔5只眼，其中3只眼合并視網膜脫離；手術中發現變性的玻璃體與周邊視網膜血管粘連緊密，視網膜組織菲薄。我們推測可能與玻璃體不能完全形成后脫離、牽拉視網膜有關，或視網膜組織存在變性變薄，更易形成視網膜裂孔，隨著病程延長，從而繼發視網膜脫離。醫源性視網膜裂孔是FVA患者手術常見并發癥[7]。本組32只眼中，手術中分離玻璃體與視網膜粘連時發生醫源性視網膜裂孔2只眼，手術中予以激光光凝治療，手術后視力恢復良好。
Koga等[8]將PPV后玻璃體輕度混濁定義為復發，報道其復發率為14.0%。視網膜色素上皮細胞可合成TTR，眼內可持續產生淀粉樣蛋白[13]。玻璃體淀粉樣變性在PPV后存在一定復發率。本組4只眼手術后玻璃體淀粉樣變性復發并引起視網膜脫離、NVG等并發癥，復發率為12.5%。其中，2只眼分別于PPV后1、8年發生視網膜脫離，再次PPV中發現周邊視網膜或近鋸齒緣處見視網膜裂孔，玻璃體與視網膜粘連緊密，形成牽拉增生。其原因可能與PPV中未行白內障手術，基底部玻璃體切除不徹底，不溶性淀粉樣蛋白的持續積累，增生的淀粉樣纖維與視網膜組織（尤其周邊視網膜血管）粘連緊密，導致繼發視網膜脫離有關。因此，對首次行PPV治療的FVA患者，根據晶狀體混濁程度，手術中可聯合白內障手術，以徹底切除基底部與其他部位的玻璃體，尤其是與視網膜血管粘連緊密處，防止FVA復發、繼發視網膜脫離形成，避免二次手術，影響視力預后。
本組32只眼中，2只眼分別于PPV后8、9年出現玻璃體積血，再次PPV中發現玻璃體腔大量絮狀變性物及殘余致密玻璃體、視網膜散在出血及大量新生血管，最終繼發NVG；抗VEGF藥物聯合抗青光眼手術治療后，視力分別降至數指/眼前、光感。視網膜血管病是遺傳性淀粉樣變性的一種已知眼部表現[14]。O'Hearn等[15]發現FAP合并玻璃體受累患者可出現玻璃體腔VEGF水平顯著升高。此外，本組患眼首次PPV中4只眼出現周邊視網膜出血灶，其中有1只眼血管呈節段樣改變，手術后FFA檢查提示視網膜動脈壁斑塊狀物質沉積，周邊視網膜存在無灌注區。推測其原因可能是PPV中分離玻璃體與視網膜粘連時損傷視網膜血管，或手術中變性玻璃體組織殘留較多，手術后玻璃體變性復發，淀粉樣物質持續在玻璃體腔積累，部分物質沉積于周邊視網膜小血管，機械壓迫血管，損傷血管內皮細胞，或不溶性小分子蛋白通過某種途徑沉積于血管內，導致血管阻塞，或者其他原因導致視網膜缺血缺氧、形成無灌注區，VEGF表達升高，最終引起視網膜血管病變。本組2只眼發生NVG的原因還可能與患者未能定期復診，病情拖延，導致新生血管生成有關。因此，對于FVA患者PPV中應盡量完全清除玻璃體，尤其是附著于視網膜血管處的變性玻璃體組織，同時定期復診非常重要，對玻璃體淀粉樣變性復發早發現、早干預，必要時行FFA檢查，及時視網膜激光光凝或抗VEGF藥物治療，保護患者手術后視力。
本組患眼手術前未見有青光眼發生，雖未對全部患眼行房角鏡檢查，但手術前至少2次眼壓測量未發現有眼壓升高情況。手術后至少6個月隨訪期內，除2只眼發生NVG外，有2只眼于手術后1～2 d出現一過性眼壓升高，且患眼皆為玻璃體腔填充C3F8，給予局部降眼壓藥物治療2～3 d后，眼壓恢復正常。1只眼手術后8年發生繼發性青光眼，就診時患眼眼壓為49 mm Hg，合并視神經萎縮，局部降眼壓藥物可控制眼壓，但對降眼壓藥物依賴，需長期滴用。有研究報道，FVA可能由于淀粉樣蛋白沉積于房角，堵塞小梁網，導致繼發性青光眼[7]。我們對患眼行房角鏡檢查，未見明顯異常：房角開放，未見明顯異物沉著。其原因可能是淀粉樣蛋白極為細小，肉眼無法辨認，需病理檢查確認。
由于本研究納入分析的樣本量小，部分患者隨訪時間較短，因此FVA的治療方案、療效、可能出現的并發癥及早期預防尚需大樣本量和長期隨訪研究。
志謝 感謝杭州魏爾嘯醫學檢驗實驗室提供基因測序服務工作
