引用本文： 吳冠男, 張笑天, 何廣輝, 董蒙, 高翔, 王夢, 陳松. 阿柏西普治療視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫的視網膜微血管改變及視力預后分析. 中華眼底病雜志, 2021, 37(4): 290-297. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20201102-00529 復制
視網膜靜脈阻塞（RVO）是臨床常見眼底血管性疾病，可導致不可逆視力喪失[1]。導致視力損傷的并發癥中，黃斑水腫（ME）是其主要原因[2-3]。抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物已被證實可有效抑制ME，是目前RVO繼發ME（RVO-ME）的一線治療方法[4-5]。經抗VEGF藥物治療后ME消退的RVO患眼視力預后差異較大。光相干斷層掃描血管成像（OCTA）是觀察眼底血管形態的非侵入性技術，可逐層顯示視網膜微血管結構，量化視網膜血流參數[6]。本研究對一組單眼RVO-ME患者玻璃體腔注射阿柏西普（IVA）治療前后進行了OCTA檢查，觀察其黃斑區血流密度和黃斑中心凹無血管區（FAZ）面積、黃斑中心凹視網膜厚度（CMT）變化，初步分析可能存在的導致視力難以提高的原因。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例研究。本研究經天津市眼科醫院倫理委員會審批（批準號：202029）；遵循《赫爾辛基宣言》原則，所有受試者均獲悉治療風險，并簽署書面知情同意書。
2019年4月至2020年2月于天津市眼科醫院臨床檢查確診的單眼RVO-ME患者30例30只眼納入本研究。納入標準：（1）經熒光素眼底血管造影（FFA）檢查確診為RVO-ME，包括視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）、視網膜分支靜脈阻塞（BRVO），且未見缺血區累及黃斑者；（2）首次評估時CMT≥300 μm；（3）首次IVA治療前1周內進行基線檢查；（4）OCTA圖像信號強度＞0.6。排除標準：（1）屈光間質不清或因患者無法固視而影響OCTA成像質量；（2）合并其他干擾OCTA圖像解讀的眼底疾病如黃斑疾病或糖尿病等；（3）既往曾有視網膜手術史或眼內注藥治療史；（4）既往有眼外傷及高度近視病史。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈顯微鏡、超廣角眼底照相、OCTA檢查。BCVA采用國際標準對數視力表進行，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。采用美國Optovue公司RTVue XR型OCTA儀對患者雙眼進行檢查。光源波長840 nm，頻寬45 nm，A掃描為70 000次/s。掃描范圍：以黃斑中心凹為中心6 mm×6 mm。圖像信號強度＞6。設備自帶軟件（軟件版本：2017.1.0.155）自動識別以黃斑中心凹為中心6 mm×6 mm區域，并將直徑為1 mm的內圓區域定義為中心凹區域，直徑為1～3 mm的環形區域定義為旁中心凹區域，直徑為3～6 mm的外圓區域定義為中心凹周圍區域。測量黃斑中心凹、旁中心凹、整體淺層毛細血管叢（SCP）、深層毛細血管叢（DCP）的血流密度和FAZ面積、周長（PERIM）、非圓度指數（AI）以及FAZ范圍300 μm寬度內的血流密度（FD-300）、CMT。AI=PERIM/等面積標準圓周長。CMT為中心凹區域視網膜厚度。
患者中，男性12例12只眼，女性18例18只眼。年齡50～78歲，平均年齡（54.30±13.17）歲。發病至初次治療的病程為0.5～6.0個月，平均病程（3.43±1.97）個月。患眼logMAR BCVA 0.84±0.45；CMT 364～688 μm，平均CMT（527±96）μm。CRVO、BRVO各為15只眼，并據此分為BRVO組和CRVO組。
所有患眼采用首次注射后按需注射（1+PRN）方案行IVA治療[7]，玻璃體腔注射40 mg/ml阿柏西普0.05 ml（含阿柏西普2 mg）。ME復發定義為ME消退后再次出現CMT≥300 μm或較前次增幅≥50 μm。治療后每月隨訪，若ME復發或仍伴有黃斑囊樣病變未完全消退者則再次行IVA治療。治療后6個月，患眼ME復發0～2次，平均復發（0.4±0.7）次；行IVA治療1～6次，平均IVA治療（2.3±1.4）次。
治療后1、3、6個月采用治療前相同設備和方法行相關檢查。以黃斑區整體、中心凹、旁中心凹SCP、DCP血流密度評估視網膜灌注水平；FAZ面積、PERIM、AI和FD-300評價黃斑血液供應情況。
采用SPSS26.0軟件進行統計學分析。定量資料以均數±標準差（
±s）表示。基線時患眼與對側健康眼各定量參數比較釆用配對t檢驗。基線時及治療后1、3、6個月各定量參數變化采用重復測量方差分析。組間比較采用獨立樣本t檢驗；IVA治療后6個月logMAR BCVA與視網膜灌注、黃斑區血液供應參數的相關性分析采用Pearson相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
與基線時比較，治療后6個月患眼BCVA明顯提高，CMT降低，差異均有統計學意義（P＜0.001、＜0.001）（表1）。基線與治療后不同時間BCVA、CMT兩兩比較，治療后1個月與基線時差異有統計學意義（P＜0.001、＜0.001）；治療后1個月與3個月、3個月與6個月，差異均無統計學意義（BCVA：P=0.050、0.901；CMT：P=0.351、0.036）。
表1
RVO-ME患眼基線與IVA后logMAR BCVA、CMT比較（
±s）
基線時，RVO-ME患眼與對側健康眼比較，FAZ面積擴大，PERIM、AI增加，FD-300降低；旁中心凹、整體SCP、DCP血流密度降低，中心凹血流密度增加，差異均有統計學意義（P＜0.001）（表2）。
表2
基線時RVO-ME患眼與對側健康眼黃斑區SCP、DCP血流密度及FAZ面積、PERIM、AI、FD-300比較（
±s）
與基線時比較，治療后1、3、6個月RVO-ME患眼FAZ面積逐漸擴大，差異有統計學意義（P＜0.001）（表3，圖1）。其中，治療后1個月時，差異無統計學意義（P=0.062）；3、6個月時，差異有統計學意義（P＜0.001）。治療后1、3、6個月，RVO-ME患眼AI降低，旁中心凹SCP、DCP減小，差異均有統計學意義（P＜0.001）。兩兩比較，治療后1個月與3個月、3個月與6個月，FAZ面積逐漸擴大，差異有統計學意義（P=0.003、0.002）。與基線時比較，治療后1、3、6個月RVO-ME患眼PERIM、FD-300以及整體、旁中心凹SCP、DCP血流密度差異均無統計學意義（P＞0.05）；中心凹SCP、DCP血流密度差異有統計學意義（P＜0.001）（表3，圖2）。
表3
RVO-ME患眼基線時與治療后不同時間黃斑區SCP、DCP血流密度及FAZ面積、PERIM、AI、FD-300比較（%，
±s）
圖1
視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫患眼基線時及玻璃體腔注射阿柏西普（IVA）治療后不同時間光相干斷層掃描血管成像圖。1A示基線時；1B~1D分別示IVA治療后1、3、6個月。與基線時比較，治療后黃斑中心凹無血管區面積逐漸擴大、變圓，形態趨于規整
圖2
視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫患眼基線時及玻璃體腔注射阿柏西普（IVA）治療后不同時間光相干斷層掃描血管成像圖。2A~2D分別示基線時和IVA治療后1、3、6個月中心凹淺層毛細血管叢（SCP）血流密度；2E~2H分別示基線時和IVA治療后1、3、6個月中心凹深層毛細血管叢（DCP）血流密度。與基線時比較，IVA治療后不同時間中心凹SCP、DCP血流密度降低
治療后6個月，BRVO組、CRVO組患眼logMAR BCVA分別為0.171±0.142、0.319±0.155；BRVO組優于CRVO組，差異有統計學意義（t=?2.732，P=0.011）。治療后6個月，BRVO組、CRVO組患眼FAZ面積分別為（0.376±0.109）、（0.505±0.496）mm2；CRVO組FAZ面積大于BRVO組，差異有統計學意義（t=?4.158，P=0.010）（圖3A）。基線及治療后6個月，BRVO組患眼FD-300較CRVO組更大，差異有統計學意義（t=2.437、3.597，P=0.021、0.010）（圖3B）；整體DCP血流密度更大，差異有統計學意義（t=2.292、2.517，P=0.031、0.018）（圖3C）。
圖3
視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）組、視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）組患眼基線時和玻璃體腔注射阿柏西普（IVA）治療后6個月黃斑中心凹無血管區（FAZ）面積、FAZ范圍300 μm寬度的血流密度（FD-300）和淺層毛細血管叢（SCP）、深層毛細血管叢（DCP）血流密度比較。3A示FAZ面積，CRVO組患眼基線時和IVA治療后FAZ面積較BRVO組擴大；3B示FD-300，CRVO組患眼基線時和IVA治療后FD-300小于BRVO組；3C示整體SCP、DCP血流密度，CRVO組患眼SCP、DCP血流密度均小于BRVO組。*P＜0.05
相關性分析結果顯示，治療后6個月BCVA與ME復發次數、治療后6個月FAZ面積呈負相關（r=0.604、0.544，P＜0.05）（圖4）；與基線時BCVA、治療后6個月FD-300、基線時和治療后6個月整體SCP、DCP血流密度呈正相關（r=0.577、?0.721、?0.538、?0.484、?0.879、?0.854，P＜0.05）（圖4）。治療后6個月FAZ面積與病程、ME復發次數呈正相關（r=0.449、0.379，P=0.007、0.043）；與注藥次數無關（r=?0.045，P=0.406）。ME復發次數與治療后整體SCP、DCP血流密度呈負相關（r=?0.462、?0.528，P=0.005、0.001）。
圖4
視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫（RVO）患眼玻璃體腔注射阿柏西普（IVA）治療后6個月最小分辨角對數最佳矯正視力（logMAR BCVA）與視網膜灌注、黃斑區血液供應參數的相關性分析圖。4A示黃斑中心凹無血管區（FAZ）面積；4B示治療后6個月FAZ范圍300 μm寬度的血流密度（FD-300）；4C示基線時整體淺層毛細血管叢（SCP）血流密度；4D示治療后6個月整體SCP血流密度；4E示基線時整體深層毛細血管叢（DCP）血流密度；4F示治療后6個月整體DCP血流密度
3 討論
既往研究證實，RVO患眼VEGF水平與ME嚴重程度顯著相關[8]。阿柏西普是一種可溶性融合蛋白類抗VEGF藥物，具有較高的親和力和持久的生物活性，可有效抑制新生血管生成，延長作用時間[9]。Scott等[10]研究表明，IVA治療可以顯著提高RVO患眼視力，改善ME，且在2年的觀察期內療效得以良好維持。此外，Casselholm de Salles等[11]研究表明，經阿柏西普與雷珠單抗治療的RVO-ME患眼18個月內BCVA和CMT改善水平無明顯差異，但后者（14.4次）較前者（10.9次）需要更頻繁的注射。然而目前關于IVA治療對RVO-ME患眼視網膜微血管影響的研究較少，對于其是否降低拱環血供，加劇黃斑缺血尚無定論。本研究結果顯示，IVA治療后6個月，RVO-ME患眼BCVA顯著改善，CMT明顯降低；且IVA治療后1個月與3個月、3個月與6個月的視力無明顯差異，CMT亦無明顯變化。這提示患者治療后1個月視力及CMT趨于穩定，療效可維持6個月乃至更長時間。
本研究結果顯示，與對側健康眼比較，基線時RVO-ME患眼黃斑整體、旁中心凹SCP、DCP血流密度降低，提示RVO-ME患眼視網膜無灌注增加，與既往研究結果一致[6,12]。但其6個月內黃斑整體、旁中心凹SCP、DCP血流密度均無明顯變化。Tsuboi和Kamei[13]研究也證明，僅注射1次抗VEGF藥物，SCP及DCP的血流密度在12個月內不會發生變化。Deng等[14]對28例BRVO-ME患者進行單次康柏西普治療，發現治療后1個月整體和旁中心凹SCP、DCP血流密度較治療前均無明顯變化。因此，我們推測IVA治療RVO-ME在水腫消退后，損傷的視網膜毛細血管不會恢復灌注，因而視網膜灌注水平無明顯改善，但IVA治療短期內并未加重黃斑缺血，使灌注水平得以有效維持。此外，RVO-ME患者中心凹SCP、DCP血流密度與對側健康眼比較略有增加，考慮為ME引起的血管移位導致。治療后隨著ME的減輕，中心凹血流密度則恢復到正常水平。
FAZ形態和大小的變化，考慮為視網膜缺血使拱環破壞所致。有研究表明，RVO患眼的FAZ面積與視力預后顯著相關，且受年齡調節[15]。本研究通過OCTA定量分析FAZ面積、PERIM、AI及FD-300評估黃斑區微血管變化。與對側健康眼相比，RVO-ME患眼FAZ面積擴大，PERIM、AI增加，FD-300降低。這提示其黃斑區結構破壞，黃斑缺血。與治療前比較，雖然治療后的FAZ面積擴大，但PERIM無明顯變化，且AI減小，提示IVA治療使FAZ形態趨于規整；FD-300無明顯改變，提示黃斑缺血并未加重。
本研究結果還表明，與基線相比，RVO-ME患眼FAZ面積在治療后1個月并無明顯變化，而治療后3、6個月的FAZ面積逐漸增大，且治療后6個月時CRVO患眼FAZ面積大于BRVO患眼，FD-300小于BRVO患眼。相關性分析結果提示FAZ面積與疾病病程相關，與注藥次數無關。因此，我們考慮FAZ的擴大與疾病的自然病程和疾病類型相關，病程越長且罹患類型為CRVO者缺血越重，而IVA不會加重黃斑缺血。Winegarner等[7]發現，48例RVO-ME患者經抗VEGF藥物治療后12個月內FAZ面積無明顯變化，且CRVO患者FAZ面積大于BRVO患者。此外，本研究還發現ME復發次數與FAZ面積擴大顯著相關，且與治療后6個月整體血流密度和視力下降顯著相關。高水平的VEGF破壞血視網膜屏障、參與多種炎癥因子的級聯反應、加劇白細胞崁頓，從而引發ME，加重缺血進展[16-17]。目前研究已證實長期抗VEGF藥物治療可以維持甚至改善視網膜灌注[10]。但由于RVO病因持續存在，眼內促血管生成因子因缺血狀態的持續而不斷累積，致使血管生成抑制因子相對不足，從而導致ME復發。ME反復發作，視網膜層間積液可能會壓迫殘余的毛細血管，從而導致缺血進一步發展。Suzuki等[18]回顧分析了12例接受1+PRN方案抗VEGF藥物治療的RVO-ME患者，指出RVO-ME患眼在治療6個月后FAZ面積擴大，但注藥次數較少者比頻繁注射者FAZ面積更大。據此我們推測，更頻繁的抗VEGF藥物治療可以減少ME復發，從而抑制FAZ面積擴大，改善視力預后。
本研究還分析了視力預后與各項指標的相關性，結果顯示，IVA治療后6個月RVO-ME患眼視力與基線時整體SCP、DCP血流密度相關，與既往研究結果一致[15,19-20]。這說明基線時視網膜灌注狀態有助于預測RVO-ME經IVA治療后的視力轉歸。患眼治療后6個月的視力與治療6個月時較好的整體SCP、DCP血流密度、較好的FD-300和較小的FAZ面積相關，提示視網膜灌注狀態的有效維持和黃斑缺血的有效控制對視力預后至關重要。Suzuki等[18]指出，更頻繁的抗VEGF藥物治療可減小無灌注區并提高血流密度，提示多次注藥可在一定程度上恢復視網膜灌注。然而，Winegarner等[7]通過觀察抗VEGF藥物治療前后RVO-ME患眼的微血管形態變化發現，對于已明確的毛細血管完全閉塞區域，治療后不會恢復再灌注，但對于RVO發病早期仍存在低灌注區域，可在水腫或出血消退后恢復灌注。因此應探究如何在發病早期改善視網膜微血管灌注水平從而進一步提高患者視力。
本研究的不足之處在于樣本量較小、隨訪時間較短、缺乏對照且觀察范圍有限，其研究結果有待前瞻性、大樣本的隨機對照研究加以驗證。
視網膜靜脈阻塞（RVO）是臨床常見眼底血管性疾病，可導致不可逆視力喪失[1]。導致視力損傷的并發癥中，黃斑水腫（ME）是其主要原因[2-3]。抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物已被證實可有效抑制ME，是目前RVO繼發ME（RVO-ME）的一線治療方法[4-5]。經抗VEGF藥物治療后ME消退的RVO患眼視力預后差異較大。光相干斷層掃描血管成像（OCTA）是觀察眼底血管形態的非侵入性技術，可逐層顯示視網膜微血管結構，量化視網膜血流參數[6]。本研究對一組單眼RVO-ME患者玻璃體腔注射阿柏西普（IVA）治療前后進行了OCTA檢查，觀察其黃斑區血流密度和黃斑中心凹無血管區（FAZ）面積、黃斑中心凹視網膜厚度（CMT）變化，初步分析可能存在的導致視力難以提高的原因。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例研究。本研究經天津市眼科醫院倫理委員會審批（批準號：202029）；遵循《赫爾辛基宣言》原則，所有受試者均獲悉治療風險，并簽署書面知情同意書。
2019年4月至2020年2月于天津市眼科醫院臨床檢查確診的單眼RVO-ME患者30例30只眼納入本研究。納入標準：（1）經熒光素眼底血管造影（FFA）檢查確診為RVO-ME，包括視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）、視網膜分支靜脈阻塞（BRVO），且未見缺血區累及黃斑者；（2）首次評估時CMT≥300 μm；（3）首次IVA治療前1周內進行基線檢查；（4）OCTA圖像信號強度＞0.6。排除標準：（1）屈光間質不清或因患者無法固視而影響OCTA成像質量；（2）合并其他干擾OCTA圖像解讀的眼底疾病如黃斑疾病或糖尿病等；（3）既往曾有視網膜手術史或眼內注藥治療史；（4）既往有眼外傷及高度近視病史。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈顯微鏡、超廣角眼底照相、OCTA檢查。BCVA采用國際標準對數視力表進行，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。采用美國Optovue公司RTVue XR型OCTA儀對患者雙眼進行檢查。光源波長840 nm，頻寬45 nm，A掃描為70 000次/s。掃描范圍：以黃斑中心凹為中心6 mm×6 mm。圖像信號強度＞6。設備自帶軟件（軟件版本：2017.1.0.155）自動識別以黃斑中心凹為中心6 mm×6 mm區域，并將直徑為1 mm的內圓區域定義為中心凹區域，直徑為1～3 mm的環形區域定義為旁中心凹區域，直徑為3～6 mm的外圓區域定義為中心凹周圍區域。測量黃斑中心凹、旁中心凹、整體淺層毛細血管叢（SCP）、深層毛細血管叢（DCP）的血流密度和FAZ面積、周長（PERIM）、非圓度指數（AI）以及FAZ范圍300 μm寬度內的血流密度（FD-300）、CMT。AI=PERIM/等面積標準圓周長。CMT為中心凹區域視網膜厚度。
患者中，男性12例12只眼，女性18例18只眼。年齡50～78歲，平均年齡（54.30±13.17）歲。發病至初次治療的病程為0.5～6.0個月，平均病程（3.43±1.97）個月。患眼logMAR BCVA 0.84±0.45；CMT 364～688 μm，平均CMT（527±96）μm。CRVO、BRVO各為15只眼，并據此分為BRVO組和CRVO組。
所有患眼采用首次注射后按需注射（1+PRN）方案行IVA治療[7]，玻璃體腔注射40 mg/ml阿柏西普0.05 ml（含阿柏西普2 mg）。ME復發定義為ME消退后再次出現CMT≥300 μm或較前次增幅≥50 μm。治療后每月隨訪，若ME復發或仍伴有黃斑囊樣病變未完全消退者則再次行IVA治療。治療后6個月，患眼ME復發0～2次，平均復發（0.4±0.7）次；行IVA治療1～6次，平均IVA治療（2.3±1.4）次。
治療后1、3、6個月采用治療前相同設備和方法行相關檢查。以黃斑區整體、中心凹、旁中心凹SCP、DCP血流密度評估視網膜灌注水平；FAZ面積、PERIM、AI和FD-300評價黃斑血液供應情況。
采用SPSS26.0軟件進行統計學分析。定量資料以均數±標準差（±s）表示。基線時患眼與對側健康眼各定量參數比較釆用配對t檢驗。基線時及治療后1、3、6個月各定量參數變化采用重復測量方差分析。組間比較采用獨立樣本t檢驗；IVA治療后6個月logMAR BCVA與視網膜灌注、黃斑區血液供應參數的相關性分析采用Pearson相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
與基線時比較，治療后6個月患眼BCVA明顯提高，CMT降低，差異均有統計學意義（P＜0.001、＜0.001）（表1）。基線與治療后不同時間BCVA、CMT兩兩比較，治療后1個月與基線時差異有統計學意義（P＜0.001、＜0.001）；治療后1個月與3個月、3個月與6個月，差異均無統計學意義（BCVA：P=0.050、0.901；CMT：P=0.351、0.036）。
表1
RVO-ME患眼基線與IVA后logMAR BCVA、CMT比較（±s）
基線時，RVO-ME患眼與對側健康眼比較，FAZ面積擴大，PERIM、AI增加，FD-300降低；旁中心凹、整體SCP、DCP血流密度降低，中心凹血流密度增加，差異均有統計學意義（P＜0.001）（表2）。
表2
基線時RVO-ME患眼與對側健康眼黃斑區SCP、DCP血流密度及FAZ面積、PERIM、AI、FD-300比較（±s）
與基線時比較，治療后1、3、6個月RVO-ME患眼FAZ面積逐漸擴大，差異有統計學意義（P＜0.001）（表3，圖1）。其中，治療后1個月時，差異無統計學意義（P=0.062）；3、6個月時，差異有統計學意義（P＜0.001）。治療后1、3、6個月，RVO-ME患眼AI降低，旁中心凹SCP、DCP減小，差異均有統計學意義（P＜0.001）。兩兩比較，治療后1個月與3個月、3個月與6個月，FAZ面積逐漸擴大，差異有統計學意義（P=0.003、0.002）。與基線時比較，治療后1、3、6個月RVO-ME患眼PERIM、FD-300以及整體、旁中心凹SCP、DCP血流密度差異均無統計學意義（P＞0.05）；中心凹SCP、DCP血流密度差異有統計學意義（P＜0.001）（表3，圖2）。
表3
RVO-ME患眼基線時與治療后不同時間黃斑區SCP、DCP血流密度及FAZ面積、PERIM、AI、FD-300比較（%，±s）
圖1
視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫患眼基線時及玻璃體腔注射阿柏西普（IVA）治療后不同時間光相干斷層掃描血管成像圖。1A示基線時；1B~1D分別示IVA治療后1、3、6個月。與基線時比較，治療后黃斑中心凹無血管區面積逐漸擴大、變圓，形態趨于規整
圖2
視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫患眼基線時及玻璃體腔注射阿柏西普（IVA）治療后不同時間光相干斷層掃描血管成像圖。2A~2D分別示基線時和IVA治療后1、3、6個月中心凹淺層毛細血管叢（SCP）血流密度；2E~2H分別示基線時和IVA治療后1、3、6個月中心凹深層毛細血管叢（DCP）血流密度。與基線時比較，IVA治療后不同時間中心凹SCP、DCP血流密度降低
治療后6個月，BRVO組、CRVO組患眼logMAR BCVA分別為0.171±0.142、0.319±0.155；BRVO組優于CRVO組，差異有統計學意義（t=?2.732，P=0.011）。治療后6個月，BRVO組、CRVO組患眼FAZ面積分別為（0.376±0.109）、（0.505±0.496）mm2；CRVO組FAZ面積大于BRVO組，差異有統計學意義（t=?4.158，P=0.010）（圖3A）。基線及治療后6個月，BRVO組患眼FD-300較CRVO組更大，差異有統計學意義（t=2.437、3.597，P=0.021、0.010）（圖3B）；整體DCP血流密度更大，差異有統計學意義（t=2.292、2.517，P=0.031、0.018）（圖3C）。
圖3
視網膜分支靜脈阻塞（BRVO）組、視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）組患眼基線時和玻璃體腔注射阿柏西普（IVA）治療后6個月黃斑中心凹無血管區（FAZ）面積、FAZ范圍300 μm寬度的血流密度（FD-300）和淺層毛細血管叢（SCP）、深層毛細血管叢（DCP）血流密度比較。3A示FAZ面積，CRVO組患眼基線時和IVA治療后FAZ面積較BRVO組擴大；3B示FD-300，CRVO組患眼基線時和IVA治療后FD-300小于BRVO組；3C示整體SCP、DCP血流密度，CRVO組患眼SCP、DCP血流密度均小于BRVO組。*P＜0.05
相關性分析結果顯示，治療后6個月BCVA與ME復發次數、治療后6個月FAZ面積呈負相關（r=0.604、0.544，P＜0.05）（圖4）；與基線時BCVA、治療后6個月FD-300、基線時和治療后6個月整體SCP、DCP血流密度呈正相關（r=0.577、?0.721、?0.538、?0.484、?0.879、?0.854，P＜0.05）（圖4）。治療后6個月FAZ面積與病程、ME復發次數呈正相關（r=0.449、0.379，P=0.007、0.043）；與注藥次數無關（r=?0.045，P=0.406）。ME復發次數與治療后整體SCP、DCP血流密度呈負相關（r=?0.462、?0.528，P=0.005、0.001）。
圖4
視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫（RVO）患眼玻璃體腔注射阿柏西普（IVA）治療后6個月最小分辨角對數最佳矯正視力（logMAR BCVA）與視網膜灌注、黃斑區血液供應參數的相關性分析圖。4A示黃斑中心凹無血管區（FAZ）面積；4B示治療后6個月FAZ范圍300 μm寬度的血流密度（FD-300）；4C示基線時整體淺層毛細血管叢（SCP）血流密度；4D示治療后6個月整體SCP血流密度；4E示基線時整體深層毛細血管叢（DCP）血流密度；4F示治療后6個月整體DCP血流密度
3 討論
既往研究證實，RVO患眼VEGF水平與ME嚴重程度顯著相關[8]。阿柏西普是一種可溶性融合蛋白類抗VEGF藥物，具有較高的親和力和持久的生物活性，可有效抑制新生血管生成，延長作用時間[9]。Scott等[10]研究表明，IVA治療可以顯著提高RVO患眼視力，改善ME，且在2年的觀察期內療效得以良好維持。此外，Casselholm de Salles等[11]研究表明，經阿柏西普與雷珠單抗治療的RVO-ME患眼18個月內BCVA和CMT改善水平無明顯差異，但后者（14.4次）較前者（10.9次）需要更頻繁的注射。然而目前關于IVA治療對RVO-ME患眼視網膜微血管影響的研究較少，對于其是否降低拱環血供，加劇黃斑缺血尚無定論。本研究結果顯示，IVA治療后6個月，RVO-ME患眼BCVA顯著改善，CMT明顯降低；且IVA治療后1個月與3個月、3個月與6個月的視力無明顯差異，CMT亦無明顯變化。這提示患者治療后1個月視力及CMT趨于穩定，療效可維持6個月乃至更長時間。
本研究結果顯示，與對側健康眼比較，基線時RVO-ME患眼黃斑整體、旁中心凹SCP、DCP血流密度降低，提示RVO-ME患眼視網膜無灌注增加，與既往研究結果一致[6,12]。但其6個月內黃斑整體、旁中心凹SCP、DCP血流密度均無明顯變化。Tsuboi和Kamei[13]研究也證明，僅注射1次抗VEGF藥物，SCP及DCP的血流密度在12個月內不會發生變化。Deng等[14]對28例BRVO-ME患者進行單次康柏西普治療，發現治療后1個月整體和旁中心凹SCP、DCP血流密度較治療前均無明顯變化。因此，我們推測IVA治療RVO-ME在水腫消退后，損傷的視網膜毛細血管不會恢復灌注，因而視網膜灌注水平無明顯改善，但IVA治療短期內并未加重黃斑缺血，使灌注水平得以有效維持。此外，RVO-ME患者中心凹SCP、DCP血流密度與對側健康眼比較略有增加，考慮為ME引起的血管移位導致。治療后隨著ME的減輕，中心凹血流密度則恢復到正常水平。
FAZ形態和大小的變化，考慮為視網膜缺血使拱環破壞所致。有研究表明，RVO患眼的FAZ面積與視力預后顯著相關，且受年齡調節[15]。本研究通過OCTA定量分析FAZ面積、PERIM、AI及FD-300評估黃斑區微血管變化。與對側健康眼相比，RVO-ME患眼FAZ面積擴大，PERIM、AI增加，FD-300降低。這提示其黃斑區結構破壞，黃斑缺血。與治療前比較，雖然治療后的FAZ面積擴大，但PERIM無明顯變化，且AI減小，提示IVA治療使FAZ形態趨于規整；FD-300無明顯改變，提示黃斑缺血并未加重。
本研究結果還表明，與基線相比，RVO-ME患眼FAZ面積在治療后1個月并無明顯變化，而治療后3、6個月的FAZ面積逐漸增大，且治療后6個月時CRVO患眼FAZ面積大于BRVO患眼，FD-300小于BRVO患眼。相關性分析結果提示FAZ面積與疾病病程相關，與注藥次數無關。因此，我們考慮FAZ的擴大與疾病的自然病程和疾病類型相關，病程越長且罹患類型為CRVO者缺血越重，而IVA不會加重黃斑缺血。Winegarner等[7]發現，48例RVO-ME患者經抗VEGF藥物治療后12個月內FAZ面積無明顯變化，且CRVO患者FAZ面積大于BRVO患者。此外，本研究還發現ME復發次數與FAZ面積擴大顯著相關，且與治療后6個月整體血流密度和視力下降顯著相關。高水平的VEGF破壞血視網膜屏障、參與多種炎癥因子的級聯反應、加劇白細胞崁頓，從而引發ME，加重缺血進展[16-17]。目前研究已證實長期抗VEGF藥物治療可以維持甚至改善視網膜灌注[10]。但由于RVO病因持續存在，眼內促血管生成因子因缺血狀態的持續而不斷累積，致使血管生成抑制因子相對不足，從而導致ME復發。ME反復發作，視網膜層間積液可能會壓迫殘余的毛細血管，從而導致缺血進一步發展。Suzuki等[18]回顧分析了12例接受1+PRN方案抗VEGF藥物治療的RVO-ME患者，指出RVO-ME患眼在治療6個月后FAZ面積擴大，但注藥次數較少者比頻繁注射者FAZ面積更大。據此我們推測，更頻繁的抗VEGF藥物治療可以減少ME復發，從而抑制FAZ面積擴大，改善視力預后。
本研究還分析了視力預后與各項指標的相關性，結果顯示，IVA治療后6個月RVO-ME患眼視力與基線時整體SCP、DCP血流密度相關，與既往研究結果一致[15,19-20]。這說明基線時視網膜灌注狀態有助于預測RVO-ME經IVA治療后的視力轉歸。患眼治療后6個月的視力與治療6個月時較好的整體SCP、DCP血流密度、較好的FD-300和較小的FAZ面積相關，提示視網膜灌注狀態的有效維持和黃斑缺血的有效控制對視力預后至關重要。Suzuki等[18]指出，更頻繁的抗VEGF藥物治療可減小無灌注區并提高血流密度，提示多次注藥可在一定程度上恢復視網膜灌注。然而，Winegarner等[7]通過觀察抗VEGF藥物治療前后RVO-ME患眼的微血管形態變化發現，對于已明確的毛細血管完全閉塞區域，治療后不會恢復再灌注，但對于RVO發病早期仍存在低灌注區域，可在水腫或出血消退后恢復灌注。因此應探究如何在發病早期改善視網膜微血管灌注水平從而進一步提高患者視力。
本研究的不足之處在于樣本量較小、隨訪時間較短、缺乏對照且觀察范圍有限，其研究結果有待前瞻性、大樣本的隨機對照研究加以驗證。
