引用本文： 徐治成, 董益, 史學鋒. 弱視眼中心凹下脈絡膜厚度變化的meta分析. 中華眼底病雜志, 2021, 37(7): 542-548. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20201028-00512 復制
引起弱視的主要原因有單眼斜視、屈光參差、高度屈光不正以及形覺剝奪，其過程可能涉及視覺通路的不同層次，如視皮層[1]。關于弱視是否存在眼底結構的改變長期以來備受爭議[2-5]。光相干斷層掃描（OCT）可清晰了解眼底解剖結構及細微改變，而近年發展的增強深度成像（EDI）技術使得更深入觀察脈絡膜結構并精確測量脈絡膜厚度成為可能。近年，利用OCT技術對弱視患者脈絡膜厚度進行評價的文章屢見報道。弱視脈絡膜是否存在結構異常，目前尚無定論。鑒于目前發表的文獻結論不一致，我們采用系統評價方法，對現有關于弱視脈絡膜厚度改變的證據進行meta分析。現將結果報道如下。
1 對象和方法
1.1 文獻檢索
數據庫選擇萬方、中國知網、美國國立醫學圖書館PubMed。中文檢索詞為弱視、脈絡膜；英文檢索詞為amblyopia、amblyopic、choroidal、choroid。檢索時間為2015年1月至2020年8月。
1.2 納入、排除標準
納入標準：（1）采用頻域OCT（SD-OCT）EDI技術測量SFCT；（2）研究對象為單眼弱視患者；（3）研究分析弱視眼與對側眼、弱視眼與非弱視對照組正常眼以及弱視眼的對側眼與對照組正常眼的脈絡膜厚度關系；（4）結果變量中至少包括脈絡膜厚度。排除標準：凡不符合上述要求或受試者中有眼部其他病癥，即視網膜或視神經疾病（包括青光眼）、眼球震顫、上瞼下垂、包括白內障在內的任何屈光間質混濁的研究。
1.3 數據提取
提取以下信息：（1）作者姓名；（2）出版年份；（3）受試者人數；（4）平均年齡；（5）弱視類型；（6）OCT設備型號；（7）眼軸長度。主要結果參數為中心凹下脈絡膜厚度（SFCT）。脈絡膜厚度定義為強反射信號層外緣（相當于視網膜色素上皮層下Bruch膜）至鞏膜內表面的垂直距離。測量不同部位的脈絡膜厚度并計算平均值。根據弱視類型分為屈光參差性弱視和斜視性弱視，并據此分組。
1.4 質量評價
參考美國衛生保健質量和研究機構（AHRQ）關于橫斷面研究的質量評價標準對文獻質量進行評價，其中包括11個條目，分別用“是”、“否”及“不清楚”作答。若答案為“否”或“不清楚”，則該項得分為0分；若答案為“是”，則該項得分為1分。評價標準：（1）低質量0～3分；（2）中等質量4～7分；（3）高質量8～11分。
1.5 統計分析
采用STATA 15.0軟件進行統計學分析。對于連續性變量，使用加權均數差（WMD）及其95%可信區間（CI）作為效應量。測量結果以均數±標準差（
）表示。采用Q檢驗和I2值評估和量化各研究之間的異質性。P＜0.10或I2＞50%，則納入的各研究有異質性，數據分析采用隨機效應模型；反之采用固定效應模型。發表偏倚通過Begg、Egger檢驗評價，P＜0.05為存在發表偏倚。結果可靠性通過敏感性分析進行評估。為評價單個研究對合并結果的影響，每次剔除一個研究，觀察合并效應量是否發生變化。
2 結果
根據檢索策略共檢索到相關文獻75篇，閱讀題目和摘要后，排除與本研究內容無關的文獻48篇。閱讀全文后，排除信息不完整或不相關文獻7篇，綜述性文獻3篇，未對屈光參差性弱視和斜視性弱視脈絡膜厚度進行分別說明2篇。最終納入15篇進行分析（表1），AHRQ評分7～9分。共納入弱視患者650例，年齡3～65歲；均采用SD-OCT的EDI技術測量SFCT。
表1
納入文獻基本信息表
隨機效應模型分析結果顯示，弱視眼SFCT較對側眼、正常眼增厚，差異有統計學意義（P＜0.05）；與正常眼比較，弱視眼對側眼SFCT增厚，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2，圖1～3）。
表2
弱視患者弱視眼、對側眼以及正常眼中心凹下脈絡膜厚度比較結果（n=650）
圖1
弱視患者弱視眼與對側眼中心凹下脈絡膜厚度比較
圖2
弱視患者弱視眼與正常眼中心凹下脈絡膜厚度比較
圖3
弱視患者對側眼與正常眼中心凹下脈絡膜厚度比較
屈光參差性弱視組、斜視性弱視組患者弱視眼SFCT均較對側眼、正常眼增厚，差異有統計學意義（P＜0.05）。屈光參差性弱視組患者對側眼與正常眼SFCT比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；斜視性弱視組患者對側眼與正常眼SFCT比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3，圖1～3）。兩組患者弱視眼之間SFCT比較，差異無統計學意義（WMD=－5.03，95% CI －19.50～9.44，P=0.495）（圖4）。
表3
不同性質弱視患者弱視眼、對側眼以及正常眼中心凹下脈絡膜厚度比較結果
圖4
屈光參差性弱視組和斜視性弱視組患者弱視中心凹下脈絡膜厚度比較
敏感性分析結果顯示，Aslan Bayhan和Bayhan[13]、Kantarci等[2]研究對屈光參差性弱視組結果影響較大，Aygit等[4]等研究對斜視性弱視組結果影響較大（圖5，6）。剔除上述研究后，異質性顯著減小。
圖5
弱視患者弱視眼與對側眼敏感性分析結果。后4篇文獻為斜視性弱視，其余為屈光參差性弱視
圖6
弱視患者弱視眼與正常眼敏感性分析結果。后4篇文獻為斜視性弱視，其余為屈光參差性弱視
納入分析的15篇文獻經Begg檢驗，不存在發表偏倚（P＞0.05）。
3 討論
隨著OCT技術快速發展，使得清晰、直觀地觀察視網膜各層、黃斑、視盤、脈絡膜等眼底結構成為可能。眾多研究應用SD-OCT評估弱視眼SFCT變化，本研究通過meta分析，發現弱視眼SFCT較對側眼和對照組正常眼顯著增厚。
我們通過閱讀大量文獻，發現多數文獻支持弱視眼脈絡膜增厚的結論，但也有部分研究得出陰性結論。本研究通過分析發現，對側眼和正常眼的SFCT差異存在統計學意義，結果證實單眼弱視的對側眼也存在輕度異常[17]。Nishi等[18]發現，弱視眼脈絡膜最厚處位于中心凹區，其次是顳側，鼻側最薄，因此厚度最顯著的中心凹區成為研究脈絡膜厚度改變最具代表性的區域。Xu等[19]認為，弱視眼黃斑區增厚與脈絡膜厚度增加可能存在關聯。脈絡膜毛細血管是黃斑區中心凹區域唯一血供來源。較厚的黃斑區可能需要更多的血液供應，脈絡膜厚度的增加可向中心凹輸送更多的血流。
異常視覺反饋可引起伴隨眼軸增長的屈光改變。如何從視網膜圖像的變化轉換為眼軸增長的信號，其內在機制尚不明確。目前已有研究指出脈絡膜可能在正視化和屈光不正的發展過程中起重要作用，并參與視覺反饋調節。通過脈絡膜厚度變化，進而調節視網膜所在的位置，最終實現正視化。既往動物實驗研究表明，形覺剝奪和遠視離焦（即戴凹透鏡）促進脈絡膜變薄，導致近視；相反，近視離焦可導致脈絡膜增厚，并發展為遠視[20]。此外，脈絡膜還調節生長因子的分泌，這些生長因子可能參與正視化過程。Troilo等[21]提出，增厚的脈絡膜可能阻礙眼球的發育，其原因是增厚的脈絡膜形成了阻礙生長因子擴散的屏障，或形成限制眼球伸長的機械緩沖。基于此，Nishi等[18]認為在正常兒童中，出生后的遠視眼形成的遠視離焦會引起脈絡膜變薄；然而，由于弱視眼缺乏視覺反饋，這種脈絡膜調節沒有發生，因此SFCT較正常眼更厚，并且眼球增長受限。
若單純從屈光不正狀態分析脈絡膜厚度變化，將呈現出不一樣的結果。大量橫斷面研究表明，近視的發生與脈絡膜明顯變薄有關[22]。脈絡膜變薄程度與屈光不正大小相關，近視屈光度越大，眼軸越長，脈絡膜越薄[22-25]。對于單純性遠視，其脈絡膜較正視眼顯著增厚，并且隨遠視程度增加以及眼軸長度的縮短而變化[26-27]。因此，對于遠視性屈光參差性弱視，尚不能確定其脈絡膜厚度的增加是來源于弱視因素還是遠視因素。
斜視對脈絡膜厚度的影響鮮見報道。Aygit等[4]發現，斜視性弱視患者的弱視眼脈絡膜明顯較厚。然而，該研究并未對斜視再分組，且未排除斜視和屈光參差共患的弱視患者。Niyaz等[9]將斜視分為內斜視和外斜視兩個亞組進行分析，發現屈光參差性弱視眼中心凹下脈絡膜明顯較對側眼和正常眼厚；水平斜視性弱視患者中，盡管弱視眼脈絡膜較厚，但兩眼之間差異并無統計學意義。該研究認為，雖然弱視眼較其他眼有更厚的脈絡膜，但在存在斜視的情況下，這種差異并不顯著[9]。
近期研究表明，正常眼脈絡膜厚度與年齡[28]、眼軸長度[28]、晝夜節律相關，可導致異質性。本研究分析中，各研究者年齡參差不齊，這可能是導致異質性的一個來源。另外，弱視眼屈光度與對側眼和正常眼存在差別，我們不能判斷弱視眼脈絡膜增厚是由弱視本身引起，還是不對稱屈光狀態這一干擾因素的影響，這是異質性的另一個來源。
本研究存在的不足：（1）形覺剝奪引起脈絡膜變薄，而弱視眼脈絡膜增厚，那么形覺剝奪性弱視的脈絡膜將出現何種變化？由于有關形覺剝奪性弱視的研究較少，故本文未對其進行具體闡述。（2）未對持續性弱視眼和弱視恢復眼的脈絡膜結構差異進行評估。（3）由于多數文獻僅測量了SFCT，故本研究未對其他部位的脈絡膜厚度進行評估。（4）各研究之間存在很大的異質性，因此，我們對其進行了亞組分析和敏感性分析。（5）由于脈絡膜厚度受年齡、眼軸長度、屈光度等多種因素影響，因此對本研究結果仍需謹慎。（6）本研究僅涉及脈絡膜厚度改變，未對其他眼底結構改變進行闡述。
引起弱視的主要原因有單眼斜視、屈光參差、高度屈光不正以及形覺剝奪，其過程可能涉及視覺通路的不同層次，如視皮層[1]。關于弱視是否存在眼底結構的改變長期以來備受爭議[2-5]。光相干斷層掃描（OCT）可清晰了解眼底解剖結構及細微改變，而近年發展的增強深度成像（EDI）技術使得更深入觀察脈絡膜結構并精確測量脈絡膜厚度成為可能。近年，利用OCT技術對弱視患者脈絡膜厚度進行評價的文章屢見報道。弱視脈絡膜是否存在結構異常，目前尚無定論。鑒于目前發表的文獻結論不一致，我們采用系統評價方法，對現有關于弱視脈絡膜厚度改變的證據進行meta分析。現將結果報道如下。
1 對象和方法
1.1 文獻檢索
數據庫選擇萬方、中國知網、美國國立醫學圖書館PubMed。中文檢索詞為弱視、脈絡膜；英文檢索詞為amblyopia、amblyopic、choroidal、choroid。檢索時間為2015年1月至2020年8月。
1.2 納入、排除標準
納入標準：（1）采用頻域OCT（SD-OCT）EDI技術測量SFCT；（2）研究對象為單眼弱視患者；（3）研究分析弱視眼與對側眼、弱視眼與非弱視對照組正常眼以及弱視眼的對側眼與對照組正常眼的脈絡膜厚度關系；（4）結果變量中至少包括脈絡膜厚度。排除標準：凡不符合上述要求或受試者中有眼部其他病癥，即視網膜或視神經疾病（包括青光眼）、眼球震顫、上瞼下垂、包括白內障在內的任何屈光間質混濁的研究。
1.3 數據提取
提取以下信息：（1）作者姓名；（2）出版年份；（3）受試者人數；（4）平均年齡；（5）弱視類型；（6）OCT設備型號；（7）眼軸長度。主要結果參數為中心凹下脈絡膜厚度（SFCT）。脈絡膜厚度定義為強反射信號層外緣（相當于視網膜色素上皮層下Bruch膜）至鞏膜內表面的垂直距離。測量不同部位的脈絡膜厚度并計算平均值。根據弱視類型分為屈光參差性弱視和斜視性弱視，并據此分組。
1.4 質量評價
參考美國衛生保健質量和研究機構（AHRQ）關于橫斷面研究的質量評價標準對文獻質量進行評價，其中包括11個條目，分別用“是”、“否”及“不清楚”作答。若答案為“否”或“不清楚”，則該項得分為0分；若答案為“是”，則該項得分為1分。評價標準：（1）低質量0～3分；（2）中等質量4～7分；（3）高質量8～11分。
1.5 統計分析
采用STATA 15.0軟件進行統計學分析。對于連續性變量，使用加權均數差（WMD）及其95%可信區間（CI）作為效應量。測量結果以均數±標準差（）表示。采用Q檢驗和I2值評估和量化各研究之間的異質性。P＜0.10或I2＞50%，則納入的各研究有異質性，數據分析采用隨機效應模型；反之采用固定效應模型。發表偏倚通過Begg、Egger檢驗評價，P＜0.05為存在發表偏倚。結果可靠性通過敏感性分析進行評估。為評價單個研究對合并結果的影響，每次剔除一個研究，觀察合并效應量是否發生變化。
2 結果
根據檢索策略共檢索到相關文獻75篇，閱讀題目和摘要后，排除與本研究內容無關的文獻48篇。閱讀全文后，排除信息不完整或不相關文獻7篇，綜述性文獻3篇，未對屈光參差性弱視和斜視性弱視脈絡膜厚度進行分別說明2篇。最終納入15篇進行分析（表1），AHRQ評分7～9分。共納入弱視患者650例，年齡3～65歲；均采用SD-OCT的EDI技術測量SFCT。
表1
納入文獻基本信息表
隨機效應模型分析結果顯示，弱視眼SFCT較對側眼、正常眼增厚，差異有統計學意義（P＜0.05）；與正常眼比較，弱視眼對側眼SFCT增厚，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2，圖1～3）。
表2
弱視患者弱視眼、對側眼以及正常眼中心凹下脈絡膜厚度比較結果（n=650）
圖1
弱視患者弱視眼與對側眼中心凹下脈絡膜厚度比較
圖2
弱視患者弱視眼與正常眼中心凹下脈絡膜厚度比較
圖3
弱視患者對側眼與正常眼中心凹下脈絡膜厚度比較
屈光參差性弱視組、斜視性弱視組患者弱視眼SFCT均較對側眼、正常眼增厚，差異有統計學意義（P＜0.05）。屈光參差性弱視組患者對側眼與正常眼SFCT比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；斜視性弱視組患者對側眼與正常眼SFCT比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3，圖1～3）。兩組患者弱視眼之間SFCT比較，差異無統計學意義（WMD=－5.03，95% CI －19.50～9.44，P=0.495）（圖4）。
表3
不同性質弱視患者弱視眼、對側眼以及正常眼中心凹下脈絡膜厚度比較結果
圖4
屈光參差性弱視組和斜視性弱視組患者弱視中心凹下脈絡膜厚度比較
敏感性分析結果顯示，Aslan Bayhan和Bayhan[13]、Kantarci等[2]研究對屈光參差性弱視組結果影響較大，Aygit等[4]等研究對斜視性弱視組結果影響較大（圖5，6）。剔除上述研究后，異質性顯著減小。
圖5
弱視患者弱視眼與對側眼敏感性分析結果。后4篇文獻為斜視性弱視，其余為屈光參差性弱視
圖6
弱視患者弱視眼與正常眼敏感性分析結果。后4篇文獻為斜視性弱視，其余為屈光參差性弱視
納入分析的15篇文獻經Begg檢驗，不存在發表偏倚（P＞0.05）。
3 討論
隨著OCT技術快速發展，使得清晰、直觀地觀察視網膜各層、黃斑、視盤、脈絡膜等眼底結構成為可能。眾多研究應用SD-OCT評估弱視眼SFCT變化，本研究通過meta分析，發現弱視眼SFCT較對側眼和對照組正常眼顯著增厚。
我們通過閱讀大量文獻，發現多數文獻支持弱視眼脈絡膜增厚的結論，但也有部分研究得出陰性結論。本研究通過分析發現，對側眼和正常眼的SFCT差異存在統計學意義，結果證實單眼弱視的對側眼也存在輕度異常[17]。Nishi等[18]發現，弱視眼脈絡膜最厚處位于中心凹區，其次是顳側，鼻側最薄，因此厚度最顯著的中心凹區成為研究脈絡膜厚度改變最具代表性的區域。Xu等[19]認為，弱視眼黃斑區增厚與脈絡膜厚度增加可能存在關聯。脈絡膜毛細血管是黃斑區中心凹區域唯一血供來源。較厚的黃斑區可能需要更多的血液供應，脈絡膜厚度的增加可向中心凹輸送更多的血流。
異常視覺反饋可引起伴隨眼軸增長的屈光改變。如何從視網膜圖像的變化轉換為眼軸增長的信號，其內在機制尚不明確。目前已有研究指出脈絡膜可能在正視化和屈光不正的發展過程中起重要作用，并參與視覺反饋調節。通過脈絡膜厚度變化，進而調節視網膜所在的位置，最終實現正視化。既往動物實驗研究表明，形覺剝奪和遠視離焦（即戴凹透鏡）促進脈絡膜變薄，導致近視；相反，近視離焦可導致脈絡膜增厚，并發展為遠視[20]。此外，脈絡膜還調節生長因子的分泌，這些生長因子可能參與正視化過程。Troilo等[21]提出，增厚的脈絡膜可能阻礙眼球的發育，其原因是增厚的脈絡膜形成了阻礙生長因子擴散的屏障，或形成限制眼球伸長的機械緩沖。基于此，Nishi等[18]認為在正常兒童中，出生后的遠視眼形成的遠視離焦會引起脈絡膜變薄；然而，由于弱視眼缺乏視覺反饋，這種脈絡膜調節沒有發生，因此SFCT較正常眼更厚，并且眼球增長受限。
若單純從屈光不正狀態分析脈絡膜厚度變化，將呈現出不一樣的結果。大量橫斷面研究表明，近視的發生與脈絡膜明顯變薄有關[22]。脈絡膜變薄程度與屈光不正大小相關，近視屈光度越大，眼軸越長，脈絡膜越薄[22-25]。對于單純性遠視，其脈絡膜較正視眼顯著增厚，并且隨遠視程度增加以及眼軸長度的縮短而變化[26-27]。因此，對于遠視性屈光參差性弱視，尚不能確定其脈絡膜厚度的增加是來源于弱視因素還是遠視因素。
斜視對脈絡膜厚度的影響鮮見報道。Aygit等[4]發現，斜視性弱視患者的弱視眼脈絡膜明顯較厚。然而，該研究并未對斜視再分組，且未排除斜視和屈光參差共患的弱視患者。Niyaz等[9]將斜視分為內斜視和外斜視兩個亞組進行分析，發現屈光參差性弱視眼中心凹下脈絡膜明顯較對側眼和正常眼厚；水平斜視性弱視患者中，盡管弱視眼脈絡膜較厚，但兩眼之間差異并無統計學意義。該研究認為，雖然弱視眼較其他眼有更厚的脈絡膜，但在存在斜視的情況下，這種差異并不顯著[9]。
近期研究表明，正常眼脈絡膜厚度與年齡[28]、眼軸長度[28]、晝夜節律相關，可導致異質性。本研究分析中，各研究者年齡參差不齊，這可能是導致異質性的一個來源。另外，弱視眼屈光度與對側眼和正常眼存在差別，我們不能判斷弱視眼脈絡膜增厚是由弱視本身引起，還是不對稱屈光狀態這一干擾因素的影響，這是異質性的另一個來源。
本研究存在的不足：（1）形覺剝奪引起脈絡膜變薄，而弱視眼脈絡膜增厚，那么形覺剝奪性弱視的脈絡膜將出現何種變化？由于有關形覺剝奪性弱視的研究較少，故本文未對其進行具體闡述。（2）未對持續性弱視眼和弱視恢復眼的脈絡膜結構差異進行評估。（3）由于多數文獻僅測量了SFCT，故本研究未對其他部位的脈絡膜厚度進行評估。（4）各研究之間存在很大的異質性，因此，我們對其進行了亞組分析和敏感性分析。（5）由于脈絡膜厚度受年齡、眼軸長度、屈光度等多種因素影響，因此對本研究結果仍需謹慎。（6）本研究僅涉及脈絡膜厚度改變，未對其他眼底結構改變進行闡述。
