Beh?et病葡萄膜炎（BU）是Beh?et綜合征常見表現之一，其預后差，致盲率高，嚴重降低患者生活質量。目前的治療主要是通過抑制免疫應答來誘導和緩解炎癥，既往常用的糖皮質激素聯合免疫抑制劑療法存在用藥時間長、副作用大、遠期預后差等不足，而生物制劑因其高效性、低毒性、遠期預后好的優勢逐漸成為治療難治型BU的研究熱點，為BU的治療提供了新方向。目前用于治療BU的生物制劑包括腫瘤壞死因子-α抑制劑、干擾素制劑、白細胞介素阻斷劑和淋巴細胞靶向制劑。相信隨著各項研究的深入和臨床試驗的進展，生物制劑在臨床的逐步應用指日可待，未來有望為BU患者提供更精準有效的治療。
引用本文： 李彪, 李浩然, 黃慧, 鄭燕林. 生物制劑治療Beh?et病葡萄膜炎的研究進展. 中華眼底病雜志, 2021, 37(9): 737-742. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20201014-00493 復制
Beh?et病葡萄膜炎（BU）是Beh?et綜合征（BS）常見表現之一，也是葡萄膜炎中最為棘手的類型之一，可呈單眼或雙眼發病，76.5%的BU患者最終發展至雙眼全葡萄膜炎[1]。反復發作的葡萄膜炎常導致不可逆的視力損傷，嚴重降低患者生活質量。BU的發病機制尚不明確，目前普遍認為與中性粒細胞、輔助性T細胞（Th）1細胞和Th17細胞介導的自身免疫性炎癥反應有關[2]，其病理特征為非肉芽腫性葡萄膜炎和視網膜血管炎。BU的治療尚無統一的標準，目前國內常用藥物為糖皮質激素（GCS）和免疫抑制劑，但許多BU患者對這些藥物治療反應不佳，治療有效者也常常在藥物減量過程中復發炎癥，導致其遠期致盲率仍然較高[3]。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑、干擾素（IFN）制劑、白細胞介素（IL）阻斷劑和淋巴細胞靶向制劑等生物制劑的迅猛發展為BU的治療提供了新方向，使BU患者的遠期預后明顯改善。目前生物制劑主要作為GCS聯合免疫抑制劑治療無效后的替代療法，但越來越多的證據支持其作為一線藥物用于BU的治療[4]。現就生物制劑治療BU的研究進展作一綜述。
1 TNF-α
TNF-α是一種多效應的炎性細胞因子，主要由單核-巨噬細胞和Th1細胞分泌，視網膜小膠質細胞和色素上皮細胞也能分泌[5]。TNF-α通過直接細胞毒作用和各種間接機制促進下游“炎癥瀑布”的形成，還可通過一氧化氮途徑對血管內皮細胞產生細胞毒作用，從而破壞血視網膜屏障，加劇炎癥反應[6]。BU患者的血清和房水中TNF-α水平均顯著高于正常人[7]，TNF-α抑制劑能特異性地與TNF-α結合，抑制其生物活性，緩解BU患者眼部炎癥[8]。
目前TNF-α抑制劑主要用于對GCS聯合免疫抑制劑治療反應不佳或不能耐受的重癥BU患者，但隨著近年來應用TNF-α抑制劑治療BU的臨床經驗和相關研究的大幅增加，歐洲抗風濕病聯盟和美國葡萄膜炎學會推薦TNF-α抑制劑作為一線藥物用于治療視力受損的重癥BU患者[4, 9]。常用藥物包括英夫利昔單抗（infliximab，IFX）、阿達木單抗（adalimumab，ADA）、戈利木單抗（golimumab，GLM）和依那西普（etanercep，ETN）。
1.1 IFX
IFX是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，能特異性地與TNF-α結合，抑制其生物活性，阻斷下游“炎癥瀑布”的形成，從而緩解炎癥。IFX還能促進調節性T細胞（Treg）的功能，抑制T細胞的激活，并誘導單核細胞和T細胞凋亡[10]。IFX是目前研究最多、應用最廣泛的治療BU的TNF-α抑制劑，具有起效快、副作用小和能減少免疫抑制劑用量等優點。IFX用于治療BU的初始劑量為3～5 mg/kg靜脈滴注，每2周1次；維持劑量為5～10 mg/kg，每4周1次[11]；也可在第0、2、6周靜脈滴注（5 mg/kg），此后每6～8周1次。有研究表明小于4次的IFX靜脈注射沒有長效作用，需要持續反復注射以保證療效[12]。
2001年，Sfikakis等[13]報道了IFX首次用于治療BU的研究結果，5例難治性BU患者經1次IFX（5 mg/kg）靜脈注射后1周內葡萄膜炎完全緩解。此后，大量研究表明IFX治療急性和復發性BU均有良好的有效性和安全性[14]，且能顯著減少GCS和免疫抑制劑的用量[15]。最近一篇納入9項研究（共378例BU患者）的系統評價表明，IFX對BU的療效優于環孢菌素[16]。對于因嚴重并發癥而需要行玻璃體切割手術等眼內手術的BU患者，IFX能在降低免疫抑制劑和GCS劑量的同時良好地控制葡萄膜炎，為眼內手術提供條件[17]。
除了靜脈滴注，IFX也可通過玻璃體腔注射給藥，已有多項研究表明該療法可安全、有效地改善BU患者眼部炎癥，但其療效是否優于全身用藥尚不明確[18]。其劣勢一方面在于眼部炎癥易于復發需要多次注射操作，另一方面在于玻璃體腔內IFX濃度過高可能因免疫反應加重葡萄膜炎，因此僅推薦該療法作為不能耐受IFX全身用藥患者的替代方案。
IFX治療BU存在炎癥復發的問題，最常發生在用藥后的7～8周，且隨著時間的延長復發率會逐漸增加[19]，這可能與IFX中和抗體的形成有關[12]，也可能與血藥濃度降低和GCS及免疫抑制劑減量過快引起的“反跳作用”有關[20]。對此，Sugita等[21]提出可通過檢測IFX血藥濃度來確定再次給藥時機，防止炎癥復發。IFX具有良好的長期耐受性，常見的不良反應為感染和輸液反應。
1.2 ADA
ADA是一種全人源化的抗TNF-α單克隆抗體，可干擾TNF-α的溶解和與TNF-α受體的結合。ADA常用于治療風濕性關節炎等自身免疫性疾病，是目前唯一獲批用于治療非感染性葡萄膜炎的生物制劑，美國食品藥品監督管理局批準ADA用于治療葡萄膜炎的給藥方案為：初次給藥為皮下注射80 mg，此后減量為40 mg，每2周1次，與類風濕關節炎的治療方案相似。2007年，Mushtaq等[22]首次報道應用ADA治療BU的病例，3例對其他免疫抑制劑和IFX反應不佳的BU患者在接受了ADA（40 mg，每2周皮下注射1次）治療后炎癥緩解，在11～24個月的隨訪期內疾病未復發。此后，有研究證實ADA治療BU安全有效，與IFX相比療效相當且不良反應更少，免疫抑制劑減量效應更顯著[14]。2019年，Atienza-Mateo等[14]通過一項大樣本多中心研究比較了IFX與ADA治療BU患者的療效，共納入177例難治型BU患者（316只眼），治療1年后結果顯示ADA和IFX在降低黃斑中心凹視網膜厚度和改善視網膜血管炎方面療效相似，ADA組患者眼部炎癥的控制程度、最佳矯正視力和藥物保留率略優于IFX組。
相對于IFX而言，ADA的優勢在于可由患者自行皮下注射給藥，依從性更好。此外ADA的常規治療方案所需費用略低于IFX，若在炎癥控制良好的情況下逐步延長ADA給藥間隔，還可進一步減少用藥頻率和降低治療費用，更有利于患者長期堅持治療[23]。由于ADA是全人源化抗體，所以不易產生自身抗體和過敏反應，能更有效地防止炎癥復發。ADA的不良反應與IFX相似，但發生率更低，最常見的是注射反應、輕度過敏和感染[14]。
1.3 GLM
GLM是一種全人源化單克隆抗體，具有較低的免疫原性和較長的半衰期。通常用法為每月皮下注射50 mg，其優勢在于費用較低且注射間隔時間長。GLM治療BU的相關研究較少，且多為小樣本的病例報告[24-26]。Mesquida等[24]首次應用GLM治療1例難治性BU患者，發現GLM能有效治療對IFX和ADA耐藥的BU，并能顯著減少聯合應用的環孢素A和GCS的用量。最近Vitale等[25]和Fabiani等[26]的兩項病例報道表明，GLM能快速有效地緩解BU患者眼內炎癥，降低復發率，顯著減少GCS的用量。由此可見，對于IFX和ADA治療失敗的難治性BU可考慮應用GLM。GLM的不良反應與其他TNF-α抑制劑類似。
1.4 ETN
ETN是一種人源化融合蛋白，能干擾TNF-α與其受體的結合，從而抑制由TNF-α介導的免疫反應。ETN常用于治療幼年型關節炎等自身免疫性疾病，對Beh?et病患者的黏膜皮膚病變和關節炎有良好的療效，對BU的療效弱于IFX[27]。治療BU的用法為25 mg皮下注射，每周2次。目前支持ETN治療BU的循證證據尚不充分，國內外僅有少數小型的臨床研究表明ETN能有效控制患眼眼部炎癥和減少GCS的用量[28-29]。2014年的一項系統評價顯示，ETN治療BU的有效率較低，可作為二線用藥[9]。另一方面，有研究發現ETN能加重非BS患者眼部炎癥，其促炎機制尚未明確[30]，因此不推薦將ETN作為治療BU的一線用藥。ETN的常見不良反應有注射部位反應、感染、骨髓抑制等。
2 IFN-α
IFN-α是一類高活性的細胞因子，具有抗病毒和免疫調節等多種生物學功能。IFN-α-2b常用于治療BS相關皮膚和黏膜損傷，IFN-α-2a常用于治療BU[31]。IFN-α治療BU的具體機制尚不明確，可能與IFN-α的免疫調節和抑制淋巴細胞增生的作用有關[32]。研究發現IFN-α可減少外周血T細胞數量、抑制T細胞的黏附[33]。此外，IFN-α還具有拮抗TNF-α和抑制IL-17的免疫調節作用，可顯著改善重癥BU患者的長期預后[34]。
目前應用IFN-α治療BU的用藥方案尚缺乏共識，通常初始治療需要較高劑量，第一周6～9×106 IU/d睡前皮下注射或肌肉注射，2～8周后減量為3×106 IU/d；3～4個月后減量為隔日3×106 IU。患眼病情穩定后可逐漸減量至維持劑量3×106 IU，2～3次/周，療程為12～18個月[35]。IFN-α用藥前1 d應停用GCS和免疫抑制劑或將GCS減量至10 mg/d，以避免藥物相互干擾[31]。
2017年Hasanreisoglu等[36]通過一項回顧性研究對比了IFN-α與常規免疫抑制劑（硫唑嘌呤+環孢素A）對BU的療效，結果顯示IFN-α能顯著降低難治性BU患者的復發率，除了發熱和流感樣癥狀外，IFN-α的其他不良反應與常規治療組相似。Lightman等[37]和Park等[35]發現IFN-α能大幅減少BU患者的GCS用量。Deuter等[38]和Diwo等[39]的兩項研究表明，經IFN-α治療的BU患者在停藥4～5年后分別有50%和76%的患者維持炎癥緩解狀態。多項國內研究顯示，IFN-α治療難治型BU的有效率約為90%，眼部炎癥復發率顯著降低，GCS和免疫抑制劑減量效應明顯，未發現嚴重不良反應[40-41]。
IFN-α最常見的不良反應是流感樣綜合征，發生率約為90%，大多數患者能耐受且在1周左右自愈。其他不良反應包括骨髓抑制、注射反應等。IFN-α不宜與其他具有骨髓抑制作用的藥物（硫唑嘌呤等）同時使用，以免出現嚴重的白細胞減少。IFN-α相較于其他療法的優勢在于有效率高，起效快，能長期維持炎癥緩解且價格低廉，更適合長期用藥。此外，我國乙肝、結核患病率較高，而IFN-α可安全地用于合并乙肝、結核等病毒感染疾病的BU患者。因此，結合療效、安全性和費用等多方面綜合考慮，IFN-α可能相較于TNF-α抑制劑更適合我國國情。
3 IL阻斷劑
3.1 IL-1阻斷劑
IL-1是一種由巨噬細胞產生的對多種炎癥反應具有調節作用的細胞因子，可導致多種自身炎癥性疾病。研究發現BS患者血清IL-1β和IL-1受體拮抗劑水平顯著高于健康對照者[42]。近期一項納入36例患者的回顧性研究表明，IL-1阻斷劑治療BU有良好的療效，尤其適用于病程較長的患者[43]。另有研究表明，IL-1阻斷劑比TNF抑制劑感染風險更低，耐受性更好[44]，但是目前尚缺乏大樣本隨機對照試驗（RCT）進一步確定IL-1阻斷劑在Beh?et病中的療效與安全性。目前用于治療BU的IL-1阻斷劑有阿那白滯素、吉伏珠單抗和卡那單抗。
3.1.1 阿那白滯素（anakinra）
阿那白滯素是一種非糖基化的重組IL-1受體拮抗劑，通過抑制IL-1的生物活性來緩解炎癥反應和調節免疫應答，是治療自身免疫性疾病的常用藥，在眼科常用于治療幼年型關節炎伴發的葡萄膜炎，通常用法為1 mg/kg皮下注射，1次/d。用于治療BU的研究較少，且多為病例報道[45-47]。2015年，Cantarini等[45]用阿那白滯素治療5例對TNF抑制劑反應不佳的BU患者，所有患者的眼部炎癥完全緩解，未發現嚴重不良反應，眼部炎癥復發的平均時間為24周。2017年，Orlando等[46]用阿那白滯素治療1例難治性的BU患者，劑量增加至150 mg/d時炎癥完全緩解，但因患者出現藥物相關的廣泛性蕁麻疹而換用卡那單抗。Ugurlu等[47]在一項病例報道中表示阿那白滯素治療BU無效，在換用卡那單抗后眼部炎癥得以緩解。阿那白滯素的不良反應主要是注射部位反應和廣泛性蕁麻疹。
3.1.2 卡那單抗（kanakinumab）
卡那單抗是一種針對IL-1β的全人源型單克隆抗體，可干擾IL-1與IL-1受體結合，阻斷抗原-抗體復合物的信號傳導以緩解炎癥反應。卡那單抗常用于治療自身炎癥性疾病，用于治療BU的用法為150 mg皮下注射，每4～8周1次。相較于阿那白滯素，卡那單抗的治療間隔時間更長，有助于提高患者的依從性[48]。2012年，Ugurlu等[47]應用卡那單抗150 mg單次皮下注射治療1例難治性BU患者，其眼部炎癥完全消退，視力顯著提高，炎癥緩解持續時間長達8周，未見嚴重不良反應。2017年，Orlando等[46]應用卡那單抗（150 mg/6周）治療了1例類似的難治性BU患者，在36個月的隨訪期內，患者眼部炎癥控制良好，未見復發，安全性良好。同年，Fabiani等[49]通過一項多中心研究評估了卡那單抗對BU的療效，共納入19例BU患者（31只眼），治療12個月后，炎癥復發總人次顯著降低，聯合使用的GCS用量顯著減少。目前一項卡那單抗治療BS的Ⅱ期臨床試驗（NCT02756650）正在進行中，但主要關注BS相關的神經和血管病變。聚焦于卡那單抗治療BU的研究較少，日后還需要高質量的臨床研究進一步明確其有效性和安全性。
3.1.3 吉伏珠單抗（gevokizumab）
吉伏珠單抗是一種針對IL-1β的重組人源化單克隆抗體，通過占據IL-1β分子上的變構位點來降低IL-1β與其受體的親和力，從而抑制IL-1β的活性。吉伏珠單抗治療BU的用法為：單次注射0.3 mg/kg。2012年，Gül等[44]應用吉伏珠單抗治療7例對硫唑嘌呤和環孢霉素A耐藥的BU患者，所有患者的眼部炎癥都在治療后4～21 d內完全緩解，持續緩解時間為21～97 d。由于該項研究的樣本量較小，且未采用盲法和對照，故Tugal等改進方法后于2017年和2018年先后發表了吉伏珠單抗治療BU患者的Ⅱ期[50]和Ⅲ期[51]臨床試驗結果。Ⅱ期臨床試驗結果顯示，所有BU患者眼部炎癥均得到快速緩解，71%患者在1周內緩解，且GCS的用量較小[50]。但該研究樣本量仍然偏小，且缺乏對照組來評估該藥對復發率的影響。隨后的更大樣本的多中心雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，吉伏珠單抗組視力嚴重下降患者的比例顯著低于安慰劑組，但復發時間等其他觀察指標與安慰劑組無明顯差異[51]。這一系列研究表明，吉伏珠單抗雖然不能有效防止BU的復發，但能減輕BU的嚴重程度，減少視力損害，并降低GCS的用量。各項研究均表明吉伏珠單抗具有良好的耐受性，不良反應較少，其中大多為感染和過敏反應[50-51]。
3.2 IL-6阻斷劑托珠單抗（tocilizumab，TCZ）
IL-6是一種調節免疫炎性反應的細胞因子，既可誘導B細胞分化，促進抗體的產生，又可調控T細胞分化，造成Th17/Treg細胞比例失衡。而Th17/Treg細胞比例失衡可能是BU的病因之一[52]。有研究表明葡萄膜炎患者的玻璃體液中IL-6濃度高于正常人群[53]。TCZ是一種人源化單克隆抗體，既可有效抑制IL-6介導的炎性反應，又可調節淋巴細胞介導的各種免疫反應。在美國，TCZ已被批準用于治療類風濕關節炎等疾病。TCZ對BU等多種難治型眼部炎癥都有療效，通常用法為：8 mg/kg靜脈滴注，1次/月；也可行皮下注射162 mg，1次/周。
2012年，Hirano等[54]報道了TCZ首次用于治療難治型BU的研究結果：患者炎癥完全消退，視力明顯提高，炎癥緩解期長達12個月。此后，多項研究表明TCZ治療BU安全有效[55]。最近兩項小型回顧性研究評估了TCZ對BU的有效性和安全性，納入的所有16例BU患者在TCZ治療后均表現為眼部炎癥緩解和視力提高，BS相關眼外癥狀改善較少，耐受性良好[56-57]。
目前關于TCZ對BS相關皮膚黏膜癥狀的療效尚不明確，皮膚黏膜受累的BS患者應謹慎使用，雖然有研究發現TCZ對皮膚黏膜病變有效[55]，但也有研究表明TCZ對皮膚黏膜病變無效甚至可能導致其加重惡化[58]。TCZ的常見不良反應有輸液反應、感染、骨髓抑制等。上述研究表明，TCZ治療BU具有良好的安全性和有效性，但治療持續時間尚未明確，仍需要更多大樣本RCT研究進一步確認。
3.3 IL-17阻斷劑蘇金單抗（secukinumab）
IL-17是Th17細胞分泌的炎癥性細胞因子之一，研究發現BU患者血清IL-17濃度顯著高于健康對照組[2]。蘇金單抗是一種人源化抗IL-17A單克隆抗體，可特異性抑制IL-17介導的炎癥反應。通常用法為300 mg皮下注射，每周2～4次[59]。2010年，Hueber等[60]發表的一項病例報道顯示，蘇金單抗治療非感染性葡萄膜炎具有良好的安全性和有效性。2013年，Dick等[59]通過一項多中心隨機對照Ⅲ期試驗評估了蘇金單抗對BU的療效，在24周的隨訪期內，蘇金單抗組患者在葡萄膜炎復發率、視力、玻璃體混濁評分這幾方面與安慰劑組無統計學差異，但聯合使用的免疫抑制藥物劑量顯著低于安慰劑組。由于蘇金單抗在控制BU患者眼部炎癥的復發和改善視力預后等方面效果不佳，目前已經極少用于BU的治療。
4 淋巴細胞標記
4.1 利妥昔單克隆抗體（rituximab）
利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，通過與B細胞表面的CD20特異性結合來誘導B細胞凋亡，從而緩解炎癥反應。常用于治療因B細胞功能亢進所致的疾病和某些自身免疫性疾病[61]。治療BU的給藥方案與治療類風濕性關節炎的方案相似，即在第1日和第15日靜脈滴注1 g，然后每6個月給藥或按需給藥。Sadreddini等[62]應用利妥昔單抗成功治療1例難治性BU患者，在24個月的隨訪期內無復發，該研究表明利妥昔單抗能有效控制BU的眼部炎癥，但其療效是否優于常規治療尚不明確。隨后，Davatchi等[63]在一項單盲隨機對照試驗中對比了利妥昔單抗和常規免疫抑制療法對難治性BU的療效，20例常規免疫抑制療法治療失敗的BU患者被隨機分入利妥昔單抗組（利妥昔單抗+甲氨蝶呤+GCS）和常規治療組（環磷酰胺+硫唑嘌呤+GCS），6個月后利妥昔單抗組葡萄膜炎顯著緩解，而常規治療組則沒有改善，利妥昔單抗組的視網膜、視盤、黃斑水腫改善程度顯著優于常規治療組。但隨著B細胞數量的恢復，利妥昔單抗組的所有患者都出現了炎癥復發。以上研究存在樣本量較小、未采取雙盲法等不足，雖然在一定程度上證實 了利妥昔單抗治療嚴重BU的有效性，但存在炎癥容易復發的缺點，故近年來相關研究較少，難以成為治療BU的主流藥物。
4.2 阿倫單抗（alemtuzumab）
CD52是在淋巴細胞和其他白細胞表面高度表達的糖基化抗原，阿倫單抗是一種抗CD52的人源型IgG1單克隆抗體，可誘導T、B細胞凋亡從而緩解免疫炎性反應。阿倫單抗主要用于治療淋巴細胞性白血病、多發性硬化癥等。Dick等[64]應用阿倫單抗治療10例重癥非感染性葡萄膜炎患者，8例患者實現長期緩解，同時減少了其他免疫抑制劑的的用量。此后，Lockwood等[65]和Perez-Pampin等[66]的兩項病例報道表明，阿倫單抗對BS相關眼部、皮膚、神經系統癥狀均有一定的療效；經過6個月的治療后所有患者眼部炎癥均消退，平均復發時間為25個月。阿倫單抗的不良反應主要是輸液反應（27%）和甲狀腺功能減退（25%）[67]。阿倫單抗導致機會性感染的報道較少，這可能是由于使用阿倫單抗治療的同時相應減少了GCS和免疫抑制劑的用量。
5 小結
我國目前主流的GCS聯合免疫抑制劑治療BU的方法存在用藥時間長、副作用大、遠期預后差等不足，而生物制劑因其高效性、低毒性、遠期預后好的優勢逐漸成為目前治療難治型Beh?et病葡萄膜炎的研究熱點。目前除IFN、IFX和ADA外，其他生物制劑尚無足夠的循證醫學證據支持其用于治療BU，期待未來更多的大樣本RCT研究能夠明確各種生物制劑對于BU的有效性、安全性和最佳用藥方案，為BU患者提供更精準有效的治療。
Beh?et病葡萄膜炎（BU）是Beh?et綜合征（BS）常見表現之一，也是葡萄膜炎中最為棘手的類型之一，可呈單眼或雙眼發病，76.5%的BU患者最終發展至雙眼全葡萄膜炎[1]。反復發作的葡萄膜炎常導致不可逆的視力損傷，嚴重降低患者生活質量。BU的發病機制尚不明確，目前普遍認為與中性粒細胞、輔助性T細胞（Th）1細胞和Th17細胞介導的自身免疫性炎癥反應有關[2]，其病理特征為非肉芽腫性葡萄膜炎和視網膜血管炎。BU的治療尚無統一的標準，目前國內常用藥物為糖皮質激素（GCS）和免疫抑制劑，但許多BU患者對這些藥物治療反應不佳，治療有效者也常常在藥物減量過程中復發炎癥，導致其遠期致盲率仍然較高[3]。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑、干擾素（IFN）制劑、白細胞介素（IL）阻斷劑和淋巴細胞靶向制劑等生物制劑的迅猛發展為BU的治療提供了新方向，使BU患者的遠期預后明顯改善。目前生物制劑主要作為GCS聯合免疫抑制劑治療無效后的替代療法，但越來越多的證據支持其作為一線藥物用于BU的治療[4]。現就生物制劑治療BU的研究進展作一綜述。
1 TNF-α
TNF-α是一種多效應的炎性細胞因子，主要由單核-巨噬細胞和Th1細胞分泌，視網膜小膠質細胞和色素上皮細胞也能分泌[5]。TNF-α通過直接細胞毒作用和各種間接機制促進下游“炎癥瀑布”的形成，還可通過一氧化氮途徑對血管內皮細胞產生細胞毒作用，從而破壞血視網膜屏障，加劇炎癥反應[6]。BU患者的血清和房水中TNF-α水平均顯著高于正常人[7]，TNF-α抑制劑能特異性地與TNF-α結合，抑制其生物活性，緩解BU患者眼部炎癥[8]。
目前TNF-α抑制劑主要用于對GCS聯合免疫抑制劑治療反應不佳或不能耐受的重癥BU患者，但隨著近年來應用TNF-α抑制劑治療BU的臨床經驗和相關研究的大幅增加，歐洲抗風濕病聯盟和美國葡萄膜炎學會推薦TNF-α抑制劑作為一線藥物用于治療視力受損的重癥BU患者[4, 9]。常用藥物包括英夫利昔單抗（infliximab，IFX）、阿達木單抗（adalimumab，ADA）、戈利木單抗（golimumab，GLM）和依那西普（etanercep，ETN）。
1.1 IFX
IFX是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，能特異性地與TNF-α結合，抑制其生物活性，阻斷下游“炎癥瀑布”的形成，從而緩解炎癥。IFX還能促進調節性T細胞（Treg）的功能，抑制T細胞的激活，并誘導單核細胞和T細胞凋亡[10]。IFX是目前研究最多、應用最廣泛的治療BU的TNF-α抑制劑，具有起效快、副作用小和能減少免疫抑制劑用量等優點。IFX用于治療BU的初始劑量為3～5 mg/kg靜脈滴注，每2周1次；維持劑量為5～10 mg/kg，每4周1次[11]；也可在第0、2、6周靜脈滴注（5 mg/kg），此后每6～8周1次。有研究表明小于4次的IFX靜脈注射沒有長效作用，需要持續反復注射以保證療效[12]。
2001年，Sfikakis等[13]報道了IFX首次用于治療BU的研究結果，5例難治性BU患者經1次IFX（5 mg/kg）靜脈注射后1周內葡萄膜炎完全緩解。此后，大量研究表明IFX治療急性和復發性BU均有良好的有效性和安全性[14]，且能顯著減少GCS和免疫抑制劑的用量[15]。最近一篇納入9項研究（共378例BU患者）的系統評價表明，IFX對BU的療效優于環孢菌素[16]。對于因嚴重并發癥而需要行玻璃體切割手術等眼內手術的BU患者，IFX能在降低免疫抑制劑和GCS劑量的同時良好地控制葡萄膜炎，為眼內手術提供條件[17]。
除了靜脈滴注，IFX也可通過玻璃體腔注射給藥，已有多項研究表明該療法可安全、有效地改善BU患者眼部炎癥，但其療效是否優于全身用藥尚不明確[18]。其劣勢一方面在于眼部炎癥易于復發需要多次注射操作，另一方面在于玻璃體腔內IFX濃度過高可能因免疫反應加重葡萄膜炎，因此僅推薦該療法作為不能耐受IFX全身用藥患者的替代方案。
IFX治療BU存在炎癥復發的問題，最常發生在用藥后的7～8周，且隨著時間的延長復發率會逐漸增加[19]，這可能與IFX中和抗體的形成有關[12]，也可能與血藥濃度降低和GCS及免疫抑制劑減量過快引起的“反跳作用”有關[20]。對此，Sugita等[21]提出可通過檢測IFX血藥濃度來確定再次給藥時機，防止炎癥復發。IFX具有良好的長期耐受性，常見的不良反應為感染和輸液反應。
1.2 ADA
ADA是一種全人源化的抗TNF-α單克隆抗體，可干擾TNF-α的溶解和與TNF-α受體的結合。ADA常用于治療風濕性關節炎等自身免疫性疾病，是目前唯一獲批用于治療非感染性葡萄膜炎的生物制劑，美國食品藥品監督管理局批準ADA用于治療葡萄膜炎的給藥方案為：初次給藥為皮下注射80 mg，此后減量為40 mg，每2周1次，與類風濕關節炎的治療方案相似。2007年，Mushtaq等[22]首次報道應用ADA治療BU的病例，3例對其他免疫抑制劑和IFX反應不佳的BU患者在接受了ADA（40 mg，每2周皮下注射1次）治療后炎癥緩解，在11～24個月的隨訪期內疾病未復發。此后，有研究證實ADA治療BU安全有效，與IFX相比療效相當且不良反應更少，免疫抑制劑減量效應更顯著[14]。2019年，Atienza-Mateo等[14]通過一項大樣本多中心研究比較了IFX與ADA治療BU患者的療效，共納入177例難治型BU患者（316只眼），治療1年后結果顯示ADA和IFX在降低黃斑中心凹視網膜厚度和改善視網膜血管炎方面療效相似，ADA組患者眼部炎癥的控制程度、最佳矯正視力和藥物保留率略優于IFX組。
相對于IFX而言，ADA的優勢在于可由患者自行皮下注射給藥，依從性更好。此外ADA的常規治療方案所需費用略低于IFX，若在炎癥控制良好的情況下逐步延長ADA給藥間隔，還可進一步減少用藥頻率和降低治療費用，更有利于患者長期堅持治療[23]。由于ADA是全人源化抗體，所以不易產生自身抗體和過敏反應，能更有效地防止炎癥復發。ADA的不良反應與IFX相似，但發生率更低，最常見的是注射反應、輕度過敏和感染[14]。
1.3 GLM
GLM是一種全人源化單克隆抗體，具有較低的免疫原性和較長的半衰期。通常用法為每月皮下注射50 mg，其優勢在于費用較低且注射間隔時間長。GLM治療BU的相關研究較少，且多為小樣本的病例報告[24-26]。Mesquida等[24]首次應用GLM治療1例難治性BU患者，發現GLM能有效治療對IFX和ADA耐藥的BU，并能顯著減少聯合應用的環孢素A和GCS的用量。最近Vitale等[25]和Fabiani等[26]的兩項病例報道表明，GLM能快速有效地緩解BU患者眼內炎癥，降低復發率，顯著減少GCS的用量。由此可見，對于IFX和ADA治療失敗的難治性BU可考慮應用GLM。GLM的不良反應與其他TNF-α抑制劑類似。
1.4 ETN
ETN是一種人源化融合蛋白，能干擾TNF-α與其受體的結合，從而抑制由TNF-α介導的免疫反應。ETN常用于治療幼年型關節炎等自身免疫性疾病，對Beh?et病患者的黏膜皮膚病變和關節炎有良好的療效，對BU的療效弱于IFX[27]。治療BU的用法為25 mg皮下注射，每周2次。目前支持ETN治療BU的循證證據尚不充分，國內外僅有少數小型的臨床研究表明ETN能有效控制患眼眼部炎癥和減少GCS的用量[28-29]。2014年的一項系統評價顯示，ETN治療BU的有效率較低，可作為二線用藥[9]。另一方面，有研究發現ETN能加重非BS患者眼部炎癥，其促炎機制尚未明確[30]，因此不推薦將ETN作為治療BU的一線用藥。ETN的常見不良反應有注射部位反應、感染、骨髓抑制等。
2 IFN-α
IFN-α是一類高活性的細胞因子，具有抗病毒和免疫調節等多種生物學功能。IFN-α-2b常用于治療BS相關皮膚和黏膜損傷，IFN-α-2a常用于治療BU[31]。IFN-α治療BU的具體機制尚不明確，可能與IFN-α的免疫調節和抑制淋巴細胞增生的作用有關[32]。研究發現IFN-α可減少外周血T細胞數量、抑制T細胞的黏附[33]。此外，IFN-α還具有拮抗TNF-α和抑制IL-17的免疫調節作用，可顯著改善重癥BU患者的長期預后[34]。
目前應用IFN-α治療BU的用藥方案尚缺乏共識，通常初始治療需要較高劑量，第一周6～9×106 IU/d睡前皮下注射或肌肉注射，2～8周后減量為3×106 IU/d；3～4個月后減量為隔日3×106 IU。患眼病情穩定后可逐漸減量至維持劑量3×106 IU，2～3次/周，療程為12～18個月[35]。IFN-α用藥前1 d應停用GCS和免疫抑制劑或將GCS減量至10 mg/d，以避免藥物相互干擾[31]。
2017年Hasanreisoglu等[36]通過一項回顧性研究對比了IFN-α與常規免疫抑制劑（硫唑嘌呤+環孢素A）對BU的療效，結果顯示IFN-α能顯著降低難治性BU患者的復發率，除了發熱和流感樣癥狀外，IFN-α的其他不良反應與常規治療組相似。Lightman等[37]和Park等[35]發現IFN-α能大幅減少BU患者的GCS用量。Deuter等[38]和Diwo等[39]的兩項研究表明，經IFN-α治療的BU患者在停藥4～5年后分別有50%和76%的患者維持炎癥緩解狀態。多項國內研究顯示，IFN-α治療難治型BU的有效率約為90%，眼部炎癥復發率顯著降低，GCS和免疫抑制劑減量效應明顯，未發現嚴重不良反應[40-41]。
IFN-α最常見的不良反應是流感樣綜合征，發生率約為90%，大多數患者能耐受且在1周左右自愈。其他不良反應包括骨髓抑制、注射反應等。IFN-α不宜與其他具有骨髓抑制作用的藥物（硫唑嘌呤等）同時使用，以免出現嚴重的白細胞減少。IFN-α相較于其他療法的優勢在于有效率高，起效快，能長期維持炎癥緩解且價格低廉，更適合長期用藥。此外，我國乙肝、結核患病率較高，而IFN-α可安全地用于合并乙肝、結核等病毒感染疾病的BU患者。因此，結合療效、安全性和費用等多方面綜合考慮，IFN-α可能相較于TNF-α抑制劑更適合我國國情。
3 IL阻斷劑
3.1 IL-1阻斷劑
IL-1是一種由巨噬細胞產生的對多種炎癥反應具有調節作用的細胞因子，可導致多種自身炎癥性疾病。研究發現BS患者血清IL-1β和IL-1受體拮抗劑水平顯著高于健康對照者[42]。近期一項納入36例患者的回顧性研究表明，IL-1阻斷劑治療BU有良好的療效，尤其適用于病程較長的患者[43]。另有研究表明，IL-1阻斷劑比TNF抑制劑感染風險更低，耐受性更好[44]，但是目前尚缺乏大樣本隨機對照試驗（RCT）進一步確定IL-1阻斷劑在Beh?et病中的療效與安全性。目前用于治療BU的IL-1阻斷劑有阿那白滯素、吉伏珠單抗和卡那單抗。
3.1.1 阿那白滯素（anakinra）
阿那白滯素是一種非糖基化的重組IL-1受體拮抗劑，通過抑制IL-1的生物活性來緩解炎癥反應和調節免疫應答，是治療自身免疫性疾病的常用藥，在眼科常用于治療幼年型關節炎伴發的葡萄膜炎，通常用法為1 mg/kg皮下注射，1次/d。用于治療BU的研究較少，且多為病例報道[45-47]。2015年，Cantarini等[45]用阿那白滯素治療5例對TNF抑制劑反應不佳的BU患者，所有患者的眼部炎癥完全緩解，未發現嚴重不良反應，眼部炎癥復發的平均時間為24周。2017年，Orlando等[46]用阿那白滯素治療1例難治性的BU患者，劑量增加至150 mg/d時炎癥完全緩解，但因患者出現藥物相關的廣泛性蕁麻疹而換用卡那單抗。Ugurlu等[47]在一項病例報道中表示阿那白滯素治療BU無效，在換用卡那單抗后眼部炎癥得以緩解。阿那白滯素的不良反應主要是注射部位反應和廣泛性蕁麻疹。
3.1.2 卡那單抗（kanakinumab）
卡那單抗是一種針對IL-1β的全人源型單克隆抗體，可干擾IL-1與IL-1受體結合，阻斷抗原-抗體復合物的信號傳導以緩解炎癥反應。卡那單抗常用于治療自身炎癥性疾病，用于治療BU的用法為150 mg皮下注射，每4～8周1次。相較于阿那白滯素，卡那單抗的治療間隔時間更長，有助于提高患者的依從性[48]。2012年，Ugurlu等[47]應用卡那單抗150 mg單次皮下注射治療1例難治性BU患者，其眼部炎癥完全消退，視力顯著提高，炎癥緩解持續時間長達8周，未見嚴重不良反應。2017年，Orlando等[46]應用卡那單抗（150 mg/6周）治療了1例類似的難治性BU患者，在36個月的隨訪期內，患者眼部炎癥控制良好，未見復發，安全性良好。同年，Fabiani等[49]通過一項多中心研究評估了卡那單抗對BU的療效，共納入19例BU患者（31只眼），治療12個月后，炎癥復發總人次顯著降低，聯合使用的GCS用量顯著減少。目前一項卡那單抗治療BS的Ⅱ期臨床試驗（NCT02756650）正在進行中，但主要關注BS相關的神經和血管病變。聚焦于卡那單抗治療BU的研究較少，日后還需要高質量的臨床研究進一步明確其有效性和安全性。
3.1.3 吉伏珠單抗（gevokizumab）
吉伏珠單抗是一種針對IL-1β的重組人源化單克隆抗體，通過占據IL-1β分子上的變構位點來降低IL-1β與其受體的親和力，從而抑制IL-1β的活性。吉伏珠單抗治療BU的用法為：單次注射0.3 mg/kg。2012年，Gül等[44]應用吉伏珠單抗治療7例對硫唑嘌呤和環孢霉素A耐藥的BU患者，所有患者的眼部炎癥都在治療后4～21 d內完全緩解，持續緩解時間為21～97 d。由于該項研究的樣本量較小，且未采用盲法和對照，故Tugal等改進方法后于2017年和2018年先后發表了吉伏珠單抗治療BU患者的Ⅱ期[50]和Ⅲ期[51]臨床試驗結果。Ⅱ期臨床試驗結果顯示，所有BU患者眼部炎癥均得到快速緩解，71%患者在1周內緩解，且GCS的用量較小[50]。但該研究樣本量仍然偏小，且缺乏對照組來評估該藥對復發率的影響。隨后的更大樣本的多中心雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，吉伏珠單抗組視力嚴重下降患者的比例顯著低于安慰劑組，但復發時間等其他觀察指標與安慰劑組無明顯差異[51]。這一系列研究表明，吉伏珠單抗雖然不能有效防止BU的復發，但能減輕BU的嚴重程度，減少視力損害，并降低GCS的用量。各項研究均表明吉伏珠單抗具有良好的耐受性，不良反應較少，其中大多為感染和過敏反應[50-51]。
3.2 IL-6阻斷劑托珠單抗（tocilizumab，TCZ）
IL-6是一種調節免疫炎性反應的細胞因子，既可誘導B細胞分化，促進抗體的產生，又可調控T細胞分化，造成Th17/Treg細胞比例失衡。而Th17/Treg細胞比例失衡可能是BU的病因之一[52]。有研究表明葡萄膜炎患者的玻璃體液中IL-6濃度高于正常人群[53]。TCZ是一種人源化單克隆抗體，既可有效抑制IL-6介導的炎性反應，又可調節淋巴細胞介導的各種免疫反應。在美國，TCZ已被批準用于治療類風濕關節炎等疾病。TCZ對BU等多種難治型眼部炎癥都有療效，通常用法為：8 mg/kg靜脈滴注，1次/月；也可行皮下注射162 mg，1次/周。
2012年，Hirano等[54]報道了TCZ首次用于治療難治型BU的研究結果：患者炎癥完全消退，視力明顯提高，炎癥緩解期長達12個月。此后，多項研究表明TCZ治療BU安全有效[55]。最近兩項小型回顧性研究評估了TCZ對BU的有效性和安全性，納入的所有16例BU患者在TCZ治療后均表現為眼部炎癥緩解和視力提高，BS相關眼外癥狀改善較少，耐受性良好[56-57]。
目前關于TCZ對BS相關皮膚黏膜癥狀的療效尚不明確，皮膚黏膜受累的BS患者應謹慎使用，雖然有研究發現TCZ對皮膚黏膜病變有效[55]，但也有研究表明TCZ對皮膚黏膜病變無效甚至可能導致其加重惡化[58]。TCZ的常見不良反應有輸液反應、感染、骨髓抑制等。上述研究表明，TCZ治療BU具有良好的安全性和有效性，但治療持續時間尚未明確，仍需要更多大樣本RCT研究進一步確認。
3.3 IL-17阻斷劑蘇金單抗（secukinumab）
IL-17是Th17細胞分泌的炎癥性細胞因子之一，研究發現BU患者血清IL-17濃度顯著高于健康對照組[2]。蘇金單抗是一種人源化抗IL-17A單克隆抗體，可特異性抑制IL-17介導的炎癥反應。通常用法為300 mg皮下注射，每周2～4次[59]。2010年，Hueber等[60]發表的一項病例報道顯示，蘇金單抗治療非感染性葡萄膜炎具有良好的安全性和有效性。2013年，Dick等[59]通過一項多中心隨機對照Ⅲ期試驗評估了蘇金單抗對BU的療效，在24周的隨訪期內，蘇金單抗組患者在葡萄膜炎復發率、視力、玻璃體混濁評分這幾方面與安慰劑組無統計學差異，但聯合使用的免疫抑制藥物劑量顯著低于安慰劑組。由于蘇金單抗在控制BU患者眼部炎癥的復發和改善視力預后等方面效果不佳，目前已經極少用于BU的治療。
4 淋巴細胞標記
4.1 利妥昔單克隆抗體（rituximab）
利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型單克隆抗體，通過與B細胞表面的CD20特異性結合來誘導B細胞凋亡，從而緩解炎癥反應。常用于治療因B細胞功能亢進所致的疾病和某些自身免疫性疾病[61]。治療BU的給藥方案與治療類風濕性關節炎的方案相似，即在第1日和第15日靜脈滴注1 g，然后每6個月給藥或按需給藥。Sadreddini等[62]應用利妥昔單抗成功治療1例難治性BU患者，在24個月的隨訪期內無復發，該研究表明利妥昔單抗能有效控制BU的眼部炎癥，但其療效是否優于常規治療尚不明確。隨后，Davatchi等[63]在一項單盲隨機對照試驗中對比了利妥昔單抗和常規免疫抑制療法對難治性BU的療效，20例常規免疫抑制療法治療失敗的BU患者被隨機分入利妥昔單抗組（利妥昔單抗+甲氨蝶呤+GCS）和常規治療組（環磷酰胺+硫唑嘌呤+GCS），6個月后利妥昔單抗組葡萄膜炎顯著緩解，而常規治療組則沒有改善，利妥昔單抗組的視網膜、視盤、黃斑水腫改善程度顯著優于常規治療組。但隨著B細胞數量的恢復，利妥昔單抗組的所有患者都出現了炎癥復發。以上研究存在樣本量較小、未采取雙盲法等不足，雖然在一定程度上證實 了利妥昔單抗治療嚴重BU的有效性，但存在炎癥容易復發的缺點，故近年來相關研究較少，難以成為治療BU的主流藥物。
4.2 阿倫單抗（alemtuzumab）
CD52是在淋巴細胞和其他白細胞表面高度表達的糖基化抗原，阿倫單抗是一種抗CD52的人源型IgG1單克隆抗體，可誘導T、B細胞凋亡從而緩解免疫炎性反應。阿倫單抗主要用于治療淋巴細胞性白血病、多發性硬化癥等。Dick等[64]應用阿倫單抗治療10例重癥非感染性葡萄膜炎患者，8例患者實現長期緩解，同時減少了其他免疫抑制劑的的用量。此后，Lockwood等[65]和Perez-Pampin等[66]的兩項病例報道表明，阿倫單抗對BS相關眼部、皮膚、神經系統癥狀均有一定的療效；經過6個月的治療后所有患者眼部炎癥均消退，平均復發時間為25個月。阿倫單抗的不良反應主要是輸液反應（27%）和甲狀腺功能減退（25%）[67]。阿倫單抗導致機會性感染的報道較少，這可能是由于使用阿倫單抗治療的同時相應減少了GCS和免疫抑制劑的用量。
5 小結
我國目前主流的GCS聯合免疫抑制劑治療BU的方法存在用藥時間長、副作用大、遠期預后差等不足，而生物制劑因其高效性、低毒性、遠期預后好的優勢逐漸成為目前治療難治型Beh?et病葡萄膜炎的研究熱點。目前除IFN、IFX和ADA外，其他生物制劑尚無足夠的循證醫學證據支持其用于治療BU，期待未來更多的大樣本RCT研究能夠明確各種生物制劑對于BU的有效性、安全性和最佳用藥方案，為BU患者提供更精準有效的治療。