多發性大動脈炎（TA）是一種少見的慢性非特異性血管炎，易造成眼部組織低灌注狀態，從而出現以慢性缺血性視網膜病變為主的眼缺血綜合征（OIS）。TA合并OIS以無痛性視力下降和一過性黑矇為主要表現，但由于該癥狀缺乏特異性，臨床需借助熒光素眼底血管造影為主的多模式影像提高早期診斷率。早期診斷有助于及時逆轉TA患者的眼底缺血狀態，改善疾病的轉歸。針對TA合并OIS患者的治療應基于多學科綜合團隊，聯合全身及眼部治療，根據疾病特點得出最優的個性化方案。眼科醫師應提升對該病的認知，明確定期規范的眼科檢查在本病隨訪過程中的重要性，以改善患者預后。
引用本文： 曾越, 張美霞. 多發性大動脈炎合并眼缺血綜合征的診治進展. 中華眼底病雜志, 2021, 37(9): 743-747. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200902-00428 復制
多發性大動脈炎（TA）又稱無脈癥，是一種病因不明的慢性肉芽腫性全層動脈炎[1]。本病的病因尚不明確，可能與自身免疫性損傷、遺傳和雌激素分泌相關。TA主要累及主動脈弓及其分支，肺動脈和冠狀動脈等大血管也可受累，其炎癥反應可導致動脈狹窄和閉塞，造成遠端組織低灌注伴全身缺血癥狀。當眼部血管缺血時，可出現以慢性缺血性視網膜病變（TR）為特征的眼缺血綜合征（OIS）[2-3]。OIS的發生常伴有潛在的全身致死性病因，而TA作為年輕OIS患者的病因之一，應予以高度重視。此外，OIS可作為TA的首發癥狀出現，但由于發病隱匿，患者就診時多已伴有嚴重威脅視力的眼部并發癥，因此掌握TA伴發OIS的臨床特點，對早期診斷TA及改善患者預后具有重要意義[4-5]。現就TA合并OIS的流行病學、發病機制、臨床特點和治療手段作一綜述。
1 流行病學
TA是一種全球性罕見疾病，國外流行病學資料顯示該病的患病率約（0.9～40）/100萬，多見于亞洲國家[2]。我國相關的流行病學報告目前較少。近期一項中國香港地區的研究結果顯示，該地區2006年TA的患病率為11/100萬[6]。TA患者的發病年齡有兩個高峰，分別為10～15歲和20～24歲[7]。盡管大量研究發現該病女性患病率明顯高于男性，男女比例最高可達12∶1，但兒童發病的性別差異較小，可能與雌激素分泌較少相關[8-9]。
雖然TA伴眼部表現的患者并不少見，占人群的8.1%～68.0%，但因其發病隱匿，目前尚缺乏TA合并OIS患者的大型流行病學報告[10]。國內外有臨床研究分析了TA患者的眼部臨床特征。1994年，一項印度的橫斷面研究首次對27例TA患者進行眼部檢查，發現16例患者（33%）存在TR[11]；Chun等[12]回顧性分析了1981年至1998年韓國TA患者的臨床資料，納入統計78例156只眼，合并TR者13例21只眼（13.5%），平均年齡為30.3歲，男女比例為1∶5.5。我國一項回顧性研究納入了1992年至2010年北京地區的TA患者15例30只眼，發現合并TR者8例16只眼（53.3%），患者平均年齡30.5歲，均為雙眼發病[13]。Peter等[14]首次將同時伴有眼前節和眼后節缺血的患者診斷為TA合并OIS，該橫斷面研究在61例TA患者中發現4例OIS患者（6.6%），男女比例為1∶3，平均年齡39.5歲，較不伴OIS患者的年齡更大。Esen等[10]隨后也將OIS作為TA的并發癥之一，但發現65例TA患者均未合并OIS，僅4例患者（6.2%）伴有TR。近期一項法國的多中心回顧性研究分析了318例TA患者的臨床資料，其中僅14例患者（4%）合并TR，男女比例高達1∶12，北非人群患病率（13%）最高[15]。還有研究發現，OIS多發于病程較長、疾病活動度高和上肢血壓偏低的TA患者，這提示針對此類群體定期的眼底檢查尤為重要[10, 14]。以上研究結果說明，該病患病率為4.0%～53.3%，隨著時間的推移呈逐漸下降的趨勢，這可能得益于TA檢測手段和治療策略的不斷進步。值得注意的是，由于部分患者未行熒光素眼底血管造影（FFA）等眼科檢查，診斷方式僅依賴于散瞳查眼底，因此OIS的實際患病率可能更高。綜上，對于病程較長或年齡較大的女性TA患者，尤其是雙眼出現缺血性癥狀時，應定期散瞳查眼底以排查OIS，眼科醫師還應根據患者病情評估是否需進一步行FFA等眼科檢查。
2 發病機制
TA病變早期，動脈外膜及中膜的血管滋養管出現節段性炎性肉芽腫改變，并逐步累及動脈壁全層。隨著病變的進展，內膜及中膜纖維化，附壁血栓形成導致動脈狹窄及閉塞，少數患者出現動脈擴張和動脈瘤[2]。炎癥所致的主動脈弓或頸內動脈狹窄，可直接影響眼動脈的血流動力學，進而導致眼部組織的低灌注狀態。研究發現，所有合并OIS的TA患者均有頸內動脈受累，且狹窄程度與OIS嚴重程度呈正相關[14]。頸動脈狹窄程度超過90%，視網膜中央動脈灌注壓降低約50%[16]。因此，TA伴發的OIS多以視網膜病變為首發癥狀，進而出現眼前節缺血。此時眼部病理改變以缺血為主，表現為視網膜動脈內膜增生，后極部視網膜光感受器細胞、雙極細胞和神經節細胞數目減少，晶狀體核及皮質變性，睫狀肌纖維化及虹膜新生血管形成[17]。
TA合并OIS的嚴重程度還取決于是否建立有效的側支循環。Chun等[12]指出，此類患者可通過建立來源于后交通動脈或椎-基底動脈的側支循環，供應同側頸內動脈血流，保證患眼視力維持在20/25以上。然而，當患者同時伴有缺血性腦病時，大腦動脈環（Wills環）作為初級側支循環開放減少，此時眼動脈供應側支血流反流至顱內，導致眼部組織的供血減少而繼發OIS。Christiansen等[18]和Koz等[19]都在合并腦缺血的TR患者中均探及眼動脈反流現象，此類患者經血管重建手術后預后仍然較差。
以往認為TA合并OIS完全是由于視網膜血流供應不足所致，但近期發現視網膜微血管也可繼發炎性改變。TA可引起視網膜微血管阻塞誘發急性OIS，如視網膜中央動脈阻塞等，其主要機制為近端大血管的微栓子脫落[5, 20]。有研究報道，TA的炎性改變起源于直徑約50～150 μm的血管滋養管周圍，視網膜動脈具有相似的血管直徑（125 μm），為TA并發視網膜動脈阻塞提供了解剖基礎[21]。
3 臨床特點
3.1 臨床表現與分期
TA早期的非特異性癥狀包括頭痛、發熱、體重下降和關節炎等，其中頭痛最為常見；但由于癥狀不典型，早期患者常被誤診或漏診。晚期因受累血管的不同而出現各類器官缺血表現[22]。OIS可并發于TA的任一時期，患者全身癥狀常伴同側橈動脈搏動減弱或消失，眼部癥狀主要為無痛性視力下降（29.5%～53.3%）和一過性黑矇（1.6%～25.6%），少數患者可伴有眼痛（11.5%）、畏光和流淚，提示病情可能已進展至眼前節[10, 13-14, 23]。早期患者視力多可維持在20/30以上，這是由于此時病變多位于視網膜周邊部，但后期患者視力可降至手動甚至無光感，視力下降的主要病因包括新生血管性青光眼（NVG）、玻璃體積血、視網膜脫離、黃斑水腫和視神經萎縮等。黑矇的持續時間從數秒到數分鐘，常在患者體位從臥位轉為直立位時加重，少數患者病情數次發展后可出現嚴重視力下降甚至失明[12-13]。
與動脈粥樣硬化所致OIS相比，TA合并OIS的患者平均發病年齡更小，更易雙眼發病，眼底病變更為常見[24]。TA合并OIS的患者眼前節檢查可見白內障（0.8%～23.0%）、NVG（3.3%～4.6%）、前葡萄膜炎（1.6%～16.7%）、虹膜新生血管（4.9%）和鞏膜炎（1.6%）等[5, 10, 13-14, 25-27]。其中白內障的發生機制可能是缺血導致的晶狀體代謝異常及血管內皮生長因子（VEGF）水平的升高，對于青年女性患者出現迅速進展的白內障時，應考慮TA是可能的病因之一[28]。并發NVG時，患眼眼壓多正常甚至偏低，這與睫狀肌的持續性缺血萎縮，導致房水生成減少相關，臨床上應避免漏診[29]。其眼底改變與動脈粥樣硬化所致OIS相似，早期可見視網膜動脈變細、靜脈擴張及微動脈瘤，偶伴出血及棉絨斑；晚期見動靜脈吻合支、新生血管、視神經萎縮及視網膜脫離等[30-31]。文獻報道，TR早期患者視盤色澤隨體位變化而變化，臥位時變紅，坐位時變淡；微動脈瘤一般位于視網膜中周部，動靜脈吻合支位于視網膜周邊部；晚期視盤萎縮，微動脈瘤主要位于視網膜未閉鎖血管末端，吻合支則位于視盤周圍動靜脈交叉處[32-33]。由于視網膜血管的進行性閉塞，其無法提供代償途徑，而視盤篩板周圍的睫狀血管系統可進行代償，因此視盤新生血管更常見[33]。
Uyama和Asayama[34]將TA相關的OIS分為了4期：（1）1期：視網膜血管擴張；（2）2期：微動脈瘤形成；（3）3期：視網膜動靜脈吻合支形成；（4）4期：玻璃體積血、視神經萎縮、白內障和NVG等眼部并發癥出現。國外研究發現，TA患者首診時多表現為1期（6.2%～27.7%）和2期（3.1%～12.1%），3期以上患者最高占19.3%；但我國研究發現，3期以上患者占30%～50%[10, 13, 30, 33, 35]。這提示我國對TA患者的眼部病變篩查力度不夠，患者就診于眼科時多已發展至晚期，預后常不佳，因此TA患者定期規范的眼部檢查尤為重要。
3.2 眼部檢查與診斷
TA合并OIS的患者臨床癥狀不典型，常需借助眼部檢查作出診斷。FFA是診斷本病的金標準，光相干斷層掃描血管成像（OCTA）、彩色多普勒超聲（CDI）和視網膜電圖（ERG）等可用于輔助診斷和早期篩查。FFA在TA合并OIS的診斷和隨訪中具有重要價值，尤其對于通過散瞳查見視網膜靜脈擴張的患者[35]。其典型表現為早期臂-視網膜和視網膜循環時間延長，微動脈瘤樣改變和出血遮蔽熒光，缺血嚴重時可見視網膜周邊毛細血管無灌注區及新生血管形成；后期新生血管滲漏熒光素，視網膜呈強熒光改變[30]。其中微動脈瘤是最常見的眼底改變，約占61%[30]。因視網膜血流極度緩慢，早期可見靜脈管腔內單個紅細胞通過[36]。超廣角FFA更能顯示周邊部血管異常等早期病變[27]。有研究發現，眼底缺血程度越重，視網膜循環時間越長，因此視網膜循環時間可作為評估OIS嚴重程度的一種敏感性指標[12, 37]。OCTA相較于FFA能更準確地觀察眼底血管形態，Chotard等[30]首次利用OCTA評估TA患者的黃斑區微血管異常，發現與正常組相比，TR患眼早期即存在黃斑區拱環結構破壞、無血管區面積擴大、微動脈瘤樣結構及毛細血管密度降低。近期有個案報道，通過OCTA監測到患眼脈絡膜毛細血管層視盤周圍的信號缺失灶及視盤周圍動靜脈吻合支，提示OCTA可作為FFA的早期輔助診斷工具，尤其是對于伴有黃斑病變者[25, 32]。CDI可用于評估球后血管的血流動力學。研究發現，TA合并OIS的患者球后動脈的收縮期峰值血流速度明顯降低，這種血流異常甚至早于臨床癥狀及FFA改變。此外，眼動脈和視網膜中央動脈阻力指數的升高多見于TA病程較長的患者[38]。這些結果提示CDI對TA合并OIS的早期預測有重要價值。相較于CDI，多普勒OCT能對視網膜的血流進一步分層量化，并且可反映TA患者的全身缺血狀態，如主動脈瓣反流等[39]。全視野ERG改變與視網膜缺血相關，常表現為振蕩電位的降低甚至消失，當患者體位變化時可出現a、b波下降[40]。
目前TA診斷多基于1990年美國風濕病學會診斷標準[41]：（1）發病年齡≤40歲；（2）患肢間歇性運動障礙；（3）單側或雙側肱動脈搏動減弱或消失；（4）雙側上肢收縮壓差≥10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（5）單側或雙側鎖骨下動脈或主動脈雜音；（6）動脈造影異常。患者符合3項及以上即可診斷TA。臨床上，對于出現眼部慢性缺血性癥狀，查體發現上肢無脈搏、眼底異常的青年女性患者，不論是否有TA病史，均應警惕TA合并OIS的可能，并結合上述眼部檢查作出診斷。
4 治療及預后
4.1 藥物治療
TA現有的藥物治療以抑制機體炎癥和緩解病情為主，但缺乏大樣本隨機對照研究數據。2018年歐洲抗風濕病聯盟指南推薦糖皮質激素（以下簡稱為激素）為首選用藥，推薦劑量為口服潑尼松40～60 mg/d，根據紅細胞沉降率和C反應蛋白評估病情緩解后，2～3個月內逐步減量至15～20 mg/d，1年后維持劑量≤10 mg/d。但由于TA復發率高達70%，且長期應用大劑量激素可伴嚴重并發癥，因此推薦所有TA患者起始治療即加用改善病情的非生物類抗風濕藥物（DMARDs），如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤等，藥物種類及療程根據患者病情的不同進行個性化調整。二線用藥包括生物類DMARDs、抗血小板及抗凝藥物，主要用于激素反應不佳、副作用大或伴嚴重缺血性并發癥的患者[42]。對于已合并OIS的患者，單純藥物治療效果欠佳，但激素沖擊治療的作用還有待大樣本研究證實。Sakthiswar等[43]報道了1例雙眼4期TR的患者，行甲潑尼龍1 g/d靜脈沖擊治療3 d后，改為口服潑尼松1 mg/（kg·d）、甲氨蝶呤15 mg每周一次和華法林，1個月后患者雙眼視力穩定；但Matsumoto等[44]報道的4期TR患者行甲潑尼龍500 mg/d靜脈沖擊治療3 d后改為口服潑尼松，1個月后患者雙眼視力下降伴虹膜紅變。Koz等[19]報道，用環磷酰胺1 g沖擊治療TA合并OIS患者，但療效和并發癥尚不明確。值得注意的是，激素相關的白內障、青光眼等眼部并發癥在本病的治療過程中并不少見，需與OIS所致的眼前段病變進行鑒別[10]。
4.2 手術治療
TA慢性期常伴有嚴重的缺血性并發癥，此時需通過手術治療解除血管狹窄，以期降低患者死亡率。炎癥活動期行手術治療的患者手術后再狹窄率可達67%，因此手術應在TA穩定期進行，且手術后至少輔以6個月抗炎及抗血小板藥物以提高手術成功率[2]。目前手術方式包括開放性手術（血管旁路移植手術）及介入治療（血管內支架植入手術、球囊擴張成形手術等），開放性手術適用于較長的病灶，但手術后更易發生腦卒中等致死性并發癥；而以頸動脈支架植入手術（CAS）為主的介入治療更適用于短而局限的病灶，但手術后3～5年再狹窄率達50%～70%[45]。這提示臨床醫生應根據患者病情特點選擇適合的手術方式。
TA相關的OIS可經手術治療重建眼部血流，改善視力預后。Chun等[12]跟蹤隨訪6例行血管旁路移植手術的TR患者，平均隨訪時間92個月，發現所有患者手術后FFA檢查示視網膜缺血情況改善，其中1～3期TR患者視力明顯提升，但4期TR患者由于血管閉塞且無側支循環形成，視力預后較差；此外，1例4期TR患者由于手術后睫狀體灌注的突然增加導致眼內壓升至40 mm Hg，提示手術后應警惕NVG的發生。由于4期TR患者伴有嚴重的動脈缺血，已有關于此類患者在血管旁路移植手術中死亡的報道，因此開放性手術的安全性還有待評估[19]。Dogra等[46]回顧性分析了5例行CAS的TR患者臨床資料，通過手術后隨訪26～312周，發現80%的患眼視力提高，其中2期TR患眼（30%）手術后視力可提升至1.0，FFA檢查示患眼眼底病變完全消退；3期及以上TR患眼（60%）1個月內行手術治療，手術后視力仍可提升1行及以上，但手術后可能并發NVG、視神經萎縮和眼球萎縮等影響視力預后。
手術治療有助于改善TA合并OIS患者的視網膜循環情況，且早期（3期以前）及伴有側支循環形成的TR患者視力預后更佳。4期TR患者早期可試行介入治療，但手術后視力往往較差且可伴嚴重眼部并發癥，臨床醫生應提前告知患者預后并進行密切的手術后隨訪。
4.3 眼部治療
當TA合并OIS的患者出現晚期并發癥時，包括白內障、NVG和眼底新生血管形成等，需聯合眼部治療以改善視力預后。對于眼底表現為3期及以上的OIS患者，推薦采用全視網膜激光光凝（PRP）預防和減少視網膜新生血管形成[25, 40]。王偉偉等[13]分析了4只分期為3期及以上的TR患眼，在行眼底激光治療后，視網膜毛細血管無灌注區消退，視力無下降。但Subirà等[47]報道了1例伴有視盤新生血管的TA患者，行雙眼PRP治療3周后，右眼突發NVG，需行小梁切除手術或房水引流閥植入手術以控制眼壓。對于此類患者，PRP聯合玻璃體腔注射抗VEGF藥物可通過降低眼內VEGF水平，緩解患者眼部缺血狀態，用于NVG的預防及治療[48]。Gong等[32]還指出，對于需行玻璃體切割手術的4期TR患者，手術前患眼行玻璃體腔注射雷珠單抗有助于減少手術中出血及提升手術后視力。對于TA并發白內障的患者需謹慎選擇手術時機，Demir等[49]提出，若在視網膜嚴重缺血狀態下行白內障手術，可能打破眼部組織在長期低灌注下形成的動態平衡，加重局部炎癥反應，繼發眼球萎縮。
5 小結
TA合并OIS患者的治療需在全身使用激素控制機體炎癥的基礎上，選擇正確的手術方式以重建眼部血流；若合并嚴重的眼部并發癥，還應結合眼科治療改善患者視力預后。隨著影像學技術和大血管重建手術的不斷發展，TA患者的預后近年來逐漸改善，最新報道的5年和10年生存率分別可達98.1%和96.1%，但死亡率仍比健康同齡人高出2.7倍[15]。TR可作為影響患者預后的獨立因素，Chun等[12]在92個月的隨訪中發現，合并TR的患者較不合并TR的患者死亡率高出1倍。Ishikawa等[50]發現合并TR、高血壓等并發癥的TA患者15年生存率僅66.3%。因此，眼科醫師應借助以FFA為主的多模式影像提高TA合并OIS患者的早期診斷率，并協同多學科綜合團隊得出個體化治療方案，改善TA患者預后。
多發性大動脈炎（TA）又稱無脈癥，是一種病因不明的慢性肉芽腫性全層動脈炎[1]。本病的病因尚不明確，可能與自身免疫性損傷、遺傳和雌激素分泌相關。TA主要累及主動脈弓及其分支，肺動脈和冠狀動脈等大血管也可受累，其炎癥反應可導致動脈狹窄和閉塞，造成遠端組織低灌注伴全身缺血癥狀。當眼部血管缺血時，可出現以慢性缺血性視網膜病變（TR）為特征的眼缺血綜合征（OIS）[2-3]。OIS的發生常伴有潛在的全身致死性病因，而TA作為年輕OIS患者的病因之一，應予以高度重視。此外，OIS可作為TA的首發癥狀出現，但由于發病隱匿，患者就診時多已伴有嚴重威脅視力的眼部并發癥，因此掌握TA伴發OIS的臨床特點，對早期診斷TA及改善患者預后具有重要意義[4-5]。現就TA合并OIS的流行病學、發病機制、臨床特點和治療手段作一綜述。
1 流行病學
TA是一種全球性罕見疾病，國外流行病學資料顯示該病的患病率約（0.9～40）/100萬，多見于亞洲國家[2]。我國相關的流行病學報告目前較少。近期一項中國香港地區的研究結果顯示，該地區2006年TA的患病率為11/100萬[6]。TA患者的發病年齡有兩個高峰，分別為10～15歲和20～24歲[7]。盡管大量研究發現該病女性患病率明顯高于男性，男女比例最高可達12∶1，但兒童發病的性別差異較小，可能與雌激素分泌較少相關[8-9]。
雖然TA伴眼部表現的患者并不少見，占人群的8.1%～68.0%，但因其發病隱匿，目前尚缺乏TA合并OIS患者的大型流行病學報告[10]。國內外有臨床研究分析了TA患者的眼部臨床特征。1994年，一項印度的橫斷面研究首次對27例TA患者進行眼部檢查，發現16例患者（33%）存在TR[11]；Chun等[12]回顧性分析了1981年至1998年韓國TA患者的臨床資料，納入統計78例156只眼，合并TR者13例21只眼（13.5%），平均年齡為30.3歲，男女比例為1∶5.5。我國一項回顧性研究納入了1992年至2010年北京地區的TA患者15例30只眼，發現合并TR者8例16只眼（53.3%），患者平均年齡30.5歲，均為雙眼發病[13]。Peter等[14]首次將同時伴有眼前節和眼后節缺血的患者診斷為TA合并OIS，該橫斷面研究在61例TA患者中發現4例OIS患者（6.6%），男女比例為1∶3，平均年齡39.5歲，較不伴OIS患者的年齡更大。Esen等[10]隨后也將OIS作為TA的并發癥之一，但發現65例TA患者均未合并OIS，僅4例患者（6.2%）伴有TR。近期一項法國的多中心回顧性研究分析了318例TA患者的臨床資料，其中僅14例患者（4%）合并TR，男女比例高達1∶12，北非人群患病率（13%）最高[15]。還有研究發現，OIS多發于病程較長、疾病活動度高和上肢血壓偏低的TA患者，這提示針對此類群體定期的眼底檢查尤為重要[10, 14]。以上研究結果說明，該病患病率為4.0%～53.3%，隨著時間的推移呈逐漸下降的趨勢，這可能得益于TA檢測手段和治療策略的不斷進步。值得注意的是，由于部分患者未行熒光素眼底血管造影（FFA）等眼科檢查，診斷方式僅依賴于散瞳查眼底，因此OIS的實際患病率可能更高。綜上，對于病程較長或年齡較大的女性TA患者，尤其是雙眼出現缺血性癥狀時，應定期散瞳查眼底以排查OIS，眼科醫師還應根據患者病情評估是否需進一步行FFA等眼科檢查。
2 發病機制
TA病變早期，動脈外膜及中膜的血管滋養管出現節段性炎性肉芽腫改變，并逐步累及動脈壁全層。隨著病變的進展，內膜及中膜纖維化，附壁血栓形成導致動脈狹窄及閉塞，少數患者出現動脈擴張和動脈瘤[2]。炎癥所致的主動脈弓或頸內動脈狹窄，可直接影響眼動脈的血流動力學，進而導致眼部組織的低灌注狀態。研究發現，所有合并OIS的TA患者均有頸內動脈受累，且狹窄程度與OIS嚴重程度呈正相關[14]。頸動脈狹窄程度超過90%，視網膜中央動脈灌注壓降低約50%[16]。因此，TA伴發的OIS多以視網膜病變為首發癥狀，進而出現眼前節缺血。此時眼部病理改變以缺血為主，表現為視網膜動脈內膜增生，后極部視網膜光感受器細胞、雙極細胞和神經節細胞數目減少，晶狀體核及皮質變性，睫狀肌纖維化及虹膜新生血管形成[17]。
TA合并OIS的嚴重程度還取決于是否建立有效的側支循環。Chun等[12]指出，此類患者可通過建立來源于后交通動脈或椎-基底動脈的側支循環，供應同側頸內動脈血流，保證患眼視力維持在20/25以上。然而，當患者同時伴有缺血性腦病時，大腦動脈環（Wills環）作為初級側支循環開放減少，此時眼動脈供應側支血流反流至顱內，導致眼部組織的供血減少而繼發OIS。Christiansen等[18]和Koz等[19]都在合并腦缺血的TR患者中均探及眼動脈反流現象，此類患者經血管重建手術后預后仍然較差。
以往認為TA合并OIS完全是由于視網膜血流供應不足所致，但近期發現視網膜微血管也可繼發炎性改變。TA可引起視網膜微血管阻塞誘發急性OIS，如視網膜中央動脈阻塞等，其主要機制為近端大血管的微栓子脫落[5, 20]。有研究報道，TA的炎性改變起源于直徑約50～150 μm的血管滋養管周圍，視網膜動脈具有相似的血管直徑（125 μm），為TA并發視網膜動脈阻塞提供了解剖基礎[21]。
3 臨床特點
3.1 臨床表現與分期
TA早期的非特異性癥狀包括頭痛、發熱、體重下降和關節炎等，其中頭痛最為常見；但由于癥狀不典型，早期患者常被誤診或漏診。晚期因受累血管的不同而出現各類器官缺血表現[22]。OIS可并發于TA的任一時期，患者全身癥狀常伴同側橈動脈搏動減弱或消失，眼部癥狀主要為無痛性視力下降（29.5%～53.3%）和一過性黑矇（1.6%～25.6%），少數患者可伴有眼痛（11.5%）、畏光和流淚，提示病情可能已進展至眼前節[10, 13-14, 23]。早期患者視力多可維持在20/30以上，這是由于此時病變多位于視網膜周邊部，但后期患者視力可降至手動甚至無光感，視力下降的主要病因包括新生血管性青光眼（NVG）、玻璃體積血、視網膜脫離、黃斑水腫和視神經萎縮等。黑矇的持續時間從數秒到數分鐘，常在患者體位從臥位轉為直立位時加重，少數患者病情數次發展后可出現嚴重視力下降甚至失明[12-13]。
與動脈粥樣硬化所致OIS相比，TA合并OIS的患者平均發病年齡更小，更易雙眼發病，眼底病變更為常見[24]。TA合并OIS的患者眼前節檢查可見白內障（0.8%～23.0%）、NVG（3.3%～4.6%）、前葡萄膜炎（1.6%～16.7%）、虹膜新生血管（4.9%）和鞏膜炎（1.6%）等[5, 10, 13-14, 25-27]。其中白內障的發生機制可能是缺血導致的晶狀體代謝異常及血管內皮生長因子（VEGF）水平的升高，對于青年女性患者出現迅速進展的白內障時，應考慮TA是可能的病因之一[28]。并發NVG時，患眼眼壓多正常甚至偏低，這與睫狀肌的持續性缺血萎縮，導致房水生成減少相關，臨床上應避免漏診[29]。其眼底改變與動脈粥樣硬化所致OIS相似，早期可見視網膜動脈變細、靜脈擴張及微動脈瘤，偶伴出血及棉絨斑；晚期見動靜脈吻合支、新生血管、視神經萎縮及視網膜脫離等[30-31]。文獻報道，TR早期患者視盤色澤隨體位變化而變化，臥位時變紅，坐位時變淡；微動脈瘤一般位于視網膜中周部，動靜脈吻合支位于視網膜周邊部；晚期視盤萎縮，微動脈瘤主要位于視網膜未閉鎖血管末端，吻合支則位于視盤周圍動靜脈交叉處[32-33]。由于視網膜血管的進行性閉塞，其無法提供代償途徑，而視盤篩板周圍的睫狀血管系統可進行代償，因此視盤新生血管更常見[33]。
Uyama和Asayama[34]將TA相關的OIS分為了4期：（1）1期：視網膜血管擴張；（2）2期：微動脈瘤形成；（3）3期：視網膜動靜脈吻合支形成；（4）4期：玻璃體積血、視神經萎縮、白內障和NVG等眼部并發癥出現。國外研究發現，TA患者首診時多表現為1期（6.2%～27.7%）和2期（3.1%～12.1%），3期以上患者最高占19.3%；但我國研究發現，3期以上患者占30%～50%[10, 13, 30, 33, 35]。這提示我國對TA患者的眼部病變篩查力度不夠，患者就診于眼科時多已發展至晚期，預后常不佳，因此TA患者定期規范的眼部檢查尤為重要。
3.2 眼部檢查與診斷
TA合并OIS的患者臨床癥狀不典型，常需借助眼部檢查作出診斷。FFA是診斷本病的金標準，光相干斷層掃描血管成像（OCTA）、彩色多普勒超聲（CDI）和視網膜電圖（ERG）等可用于輔助診斷和早期篩查。FFA在TA合并OIS的診斷和隨訪中具有重要價值，尤其對于通過散瞳查見視網膜靜脈擴張的患者[35]。其典型表現為早期臂-視網膜和視網膜循環時間延長，微動脈瘤樣改變和出血遮蔽熒光，缺血嚴重時可見視網膜周邊毛細血管無灌注區及新生血管形成；后期新生血管滲漏熒光素，視網膜呈強熒光改變[30]。其中微動脈瘤是最常見的眼底改變，約占61%[30]。因視網膜血流極度緩慢，早期可見靜脈管腔內單個紅細胞通過[36]。超廣角FFA更能顯示周邊部血管異常等早期病變[27]。有研究發現，眼底缺血程度越重，視網膜循環時間越長，因此視網膜循環時間可作為評估OIS嚴重程度的一種敏感性指標[12, 37]。OCTA相較于FFA能更準確地觀察眼底血管形態，Chotard等[30]首次利用OCTA評估TA患者的黃斑區微血管異常，發現與正常組相比，TR患眼早期即存在黃斑區拱環結構破壞、無血管區面積擴大、微動脈瘤樣結構及毛細血管密度降低。近期有個案報道，通過OCTA監測到患眼脈絡膜毛細血管層視盤周圍的信號缺失灶及視盤周圍動靜脈吻合支，提示OCTA可作為FFA的早期輔助診斷工具，尤其是對于伴有黃斑病變者[25, 32]。CDI可用于評估球后血管的血流動力學。研究發現，TA合并OIS的患者球后動脈的收縮期峰值血流速度明顯降低，這種血流異常甚至早于臨床癥狀及FFA改變。此外，眼動脈和視網膜中央動脈阻力指數的升高多見于TA病程較長的患者[38]。這些結果提示CDI對TA合并OIS的早期預測有重要價值。相較于CDI，多普勒OCT能對視網膜的血流進一步分層量化，并且可反映TA患者的全身缺血狀態，如主動脈瓣反流等[39]。全視野ERG改變與視網膜缺血相關，常表現為振蕩電位的降低甚至消失，當患者體位變化時可出現a、b波下降[40]。
目前TA診斷多基于1990年美國風濕病學會診斷標準[41]：（1）發病年齡≤40歲；（2）患肢間歇性運動障礙；（3）單側或雙側肱動脈搏動減弱或消失；（4）雙側上肢收縮壓差≥10 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；（5）單側或雙側鎖骨下動脈或主動脈雜音；（6）動脈造影異常。患者符合3項及以上即可診斷TA。臨床上，對于出現眼部慢性缺血性癥狀，查體發現上肢無脈搏、眼底異常的青年女性患者，不論是否有TA病史，均應警惕TA合并OIS的可能，并結合上述眼部檢查作出診斷。
4 治療及預后
4.1 藥物治療
TA現有的藥物治療以抑制機體炎癥和緩解病情為主，但缺乏大樣本隨機對照研究數據。2018年歐洲抗風濕病聯盟指南推薦糖皮質激素（以下簡稱為激素）為首選用藥，推薦劑量為口服潑尼松40～60 mg/d，根據紅細胞沉降率和C反應蛋白評估病情緩解后，2～3個月內逐步減量至15～20 mg/d，1年后維持劑量≤10 mg/d。但由于TA復發率高達70%，且長期應用大劑量激素可伴嚴重并發癥，因此推薦所有TA患者起始治療即加用改善病情的非生物類抗風濕藥物（DMARDs），如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤等，藥物種類及療程根據患者病情的不同進行個性化調整。二線用藥包括生物類DMARDs、抗血小板及抗凝藥物，主要用于激素反應不佳、副作用大或伴嚴重缺血性并發癥的患者[42]。對于已合并OIS的患者，單純藥物治療效果欠佳，但激素沖擊治療的作用還有待大樣本研究證實。Sakthiswar等[43]報道了1例雙眼4期TR的患者，行甲潑尼龍1 g/d靜脈沖擊治療3 d后，改為口服潑尼松1 mg/（kg·d）、甲氨蝶呤15 mg每周一次和華法林，1個月后患者雙眼視力穩定；但Matsumoto等[44]報道的4期TR患者行甲潑尼龍500 mg/d靜脈沖擊治療3 d后改為口服潑尼松，1個月后患者雙眼視力下降伴虹膜紅變。Koz等[19]報道，用環磷酰胺1 g沖擊治療TA合并OIS患者，但療效和并發癥尚不明確。值得注意的是，激素相關的白內障、青光眼等眼部并發癥在本病的治療過程中并不少見，需與OIS所致的眼前段病變進行鑒別[10]。
4.2 手術治療
TA慢性期常伴有嚴重的缺血性并發癥，此時需通過手術治療解除血管狹窄，以期降低患者死亡率。炎癥活動期行手術治療的患者手術后再狹窄率可達67%，因此手術應在TA穩定期進行，且手術后至少輔以6個月抗炎及抗血小板藥物以提高手術成功率[2]。目前手術方式包括開放性手術（血管旁路移植手術）及介入治療（血管內支架植入手術、球囊擴張成形手術等），開放性手術適用于較長的病灶，但手術后更易發生腦卒中等致死性并發癥；而以頸動脈支架植入手術（CAS）為主的介入治療更適用于短而局限的病灶，但手術后3～5年再狹窄率達50%～70%[45]。這提示臨床醫生應根據患者病情特點選擇適合的手術方式。
TA相關的OIS可經手術治療重建眼部血流，改善視力預后。Chun等[12]跟蹤隨訪6例行血管旁路移植手術的TR患者，平均隨訪時間92個月，發現所有患者手術后FFA檢查示視網膜缺血情況改善，其中1～3期TR患者視力明顯提升，但4期TR患者由于血管閉塞且無側支循環形成，視力預后較差；此外，1例4期TR患者由于手術后睫狀體灌注的突然增加導致眼內壓升至40 mm Hg，提示手術后應警惕NVG的發生。由于4期TR患者伴有嚴重的動脈缺血，已有關于此類患者在血管旁路移植手術中死亡的報道，因此開放性手術的安全性還有待評估[19]。Dogra等[46]回顧性分析了5例行CAS的TR患者臨床資料，通過手術后隨訪26～312周，發現80%的患眼視力提高，其中2期TR患眼（30%）手術后視力可提升至1.0，FFA檢查示患眼眼底病變完全消退；3期及以上TR患眼（60%）1個月內行手術治療，手術后視力仍可提升1行及以上，但手術后可能并發NVG、視神經萎縮和眼球萎縮等影響視力預后。
手術治療有助于改善TA合并OIS患者的視網膜循環情況，且早期（3期以前）及伴有側支循環形成的TR患者視力預后更佳。4期TR患者早期可試行介入治療，但手術后視力往往較差且可伴嚴重眼部并發癥，臨床醫生應提前告知患者預后并進行密切的手術后隨訪。
4.3 眼部治療
當TA合并OIS的患者出現晚期并發癥時，包括白內障、NVG和眼底新生血管形成等，需聯合眼部治療以改善視力預后。對于眼底表現為3期及以上的OIS患者，推薦采用全視網膜激光光凝（PRP）預防和減少視網膜新生血管形成[25, 40]。王偉偉等[13]分析了4只分期為3期及以上的TR患眼，在行眼底激光治療后，視網膜毛細血管無灌注區消退，視力無下降。但Subirà等[47]報道了1例伴有視盤新生血管的TA患者，行雙眼PRP治療3周后，右眼突發NVG，需行小梁切除手術或房水引流閥植入手術以控制眼壓。對于此類患者，PRP聯合玻璃體腔注射抗VEGF藥物可通過降低眼內VEGF水平，緩解患者眼部缺血狀態，用于NVG的預防及治療[48]。Gong等[32]還指出，對于需行玻璃體切割手術的4期TR患者，手術前患眼行玻璃體腔注射雷珠單抗有助于減少手術中出血及提升手術后視力。對于TA并發白內障的患者需謹慎選擇手術時機，Demir等[49]提出，若在視網膜嚴重缺血狀態下行白內障手術，可能打破眼部組織在長期低灌注下形成的動態平衡，加重局部炎癥反應，繼發眼球萎縮。
5 小結
TA合并OIS患者的治療需在全身使用激素控制機體炎癥的基礎上，選擇正確的手術方式以重建眼部血流；若合并嚴重的眼部并發癥，還應結合眼科治療改善患者視力預后。隨著影像學技術和大血管重建手術的不斷發展，TA患者的預后近年來逐漸改善，最新報道的5年和10年生存率分別可達98.1%和96.1%，但死亡率仍比健康同齡人高出2.7倍[15]。TR可作為影響患者預后的獨立因素，Chun等[12]在92個月的隨訪中發現，合并TR的患者較不合并TR的患者死亡率高出1倍。Ishikawa等[50]發現合并TR、高血壓等并發癥的TA患者15年生存率僅66.3%。因此，眼科醫師應借助以FFA為主的多模式影像提高TA合并OIS患者的早期診斷率，并協同多學科綜合團隊得出個體化治療方案，改善TA患者預后。