原發性玻璃體視網膜淋巴瘤（PVRL）是最常見的原發性眼內淋巴瘤類型。目前治療方案包括眼局部放射治療（放療）、全身化學藥物治療（化療）、眼局部化療以及聯合治療等，不同階段的治療方案不同，但尚無統一的治療指南。眼局部化療可使藥物在眼內達到有效治療濃度，且可重復多次進行，同時避免了全身用藥或放療帶來的不良反應，是緩解眼部癥狀的理想選擇。目前主流的眼局部化療藥為甲氨蝶呤（MTX）和利妥昔單抗（RTX），玻璃體腔注射MTX化療的基本共識是誘導-鞏固-維持治療模式，但相關研究中有關各個階段治療時限和頻率不盡相同。玻璃體腔注射RTX的時間間隔范圍多變，可從1次/周至1次/數月等。MTX頻繁注射引起的角膜上皮病變和RTX治療后較高的復發率是更換治療方案的主要原因。對于原發性中樞神經系統淋巴瘤合并PVRL的患者，需和神經科聯合治療挽救生命，眼科治療緩解眼部癥狀，提高患者生活質量；而對于單獨的PVRL無中樞神經系統累及的患者，眼科治療需控制眼部癥狀，且應密切隨訪以及時發現中樞神經系統的累及。
引用本文： 鄭傳珍, 任新軍, 張曉敏. 玻璃體腔注射化學藥物治療玻璃體視網膜淋巴瘤的研究現狀與進展. 中華眼底病雜志, 2021, 37(9): 731-736. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200826-00414 復制
原發性玻璃體視網膜淋巴瘤（PVRL）是最常見的原發性眼內淋巴瘤類型，屬于非霍奇金淋巴瘤，大部分來源于彌漫的大B淋巴細胞，少數來源于T淋巴細胞[1]。PVRL的治療目標是清除眼內病灶，減少或延緩原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）的發生和（或）復發，提高患者生存質量；治療方案包括眼局部放射治療（放療）、全身化學藥物治療（化療）、眼局部化療以及聯合治療等，不同階段的治療方案不同，但目前尚無統一的治療指南[2]。眼局部化療的優勢是可使藥物在眼內達到有效治療濃度，且避免了全身用藥帶來的不良反應。目前主流的眼局部化療藥為甲氨蝶呤（MTX）和利妥昔單抗（RTX），但關于化療藥物及治療方案的選擇尚存爭議[3-4]。現就玻璃體腔注射MTX和RTX治療PVRL的方案、并發癥和緩解措施以及預后等作一綜述，以期為PVRL患者制定個性化治療措施時提供參考。
1 玻璃體腔注射的化療藥物
1.1 MTX
MTX是一種具有免疫抑制活性和抗腫瘤的抗代謝劑和抗葉酸劑。其與二氫葉酸還原酶結合并抑制該酶活性，從而抑制嘌呤核苷酸和胸苷酸的合成，最終抑制脫氧核糖核酸和核糖核酸的合成[5]。有關MTX對63種不同細胞株的毒性濃度體外實驗結果表明，其有效毒性濃度為0.1～1.0 μmol/L，平均半效抑制濃度為0.32 μmol/L；有效腫瘤毒性濃度為大于1 μmol/L[6-8]。de Smet等[8]檢測發現，1例累及眼部的復發PCNSL患者經靜脈大劑量注射MTX后7、74 h，前房液中MTX清除率均顯著低于血漿和腦脊液，74 h后MTX濃度仍維持在1.2 μmol/L。基于鞘內注射MTX的診治經驗，該團隊根據腦膜腔容積設定MTX峰值濃度為100 μg/ml，為使玻璃體腔內MTX最高濃度與此相同，對患者左眼進行了玻璃體腔注射4 mg/ml的MTX 0.1 ml治療，其藥物代謝結果呈現一級動力學，5 d后玻璃體液的藥物濃度仍大于1 μmol/L。動物實驗表明，兔眼玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX，視網膜電圖和組織病理學檢查未發現任何毒副作用[7]。Fishburne等[9]于1997年首次報道了4例伴或不伴PCNSL的PVRL患者（7只眼）經14個月玻璃體腔注射MTX聯合高滲性血腦屏障（BBB）破壞全身化療的治療結果，平均每只眼注射6次且最多11次注射后，所有患眼腫瘤均緩解；在中位隨訪14個月后，均無嚴重眼毒性反應發生，且其中6只眼視力穩定。自此玻璃體腔注射MTX治療眼內淋巴瘤顯示出良好的應用前景。
1.2 RTX
雖然MTX清除眼部病灶效果顯著，但需要頻繁注射，且部分患者后期腫瘤可能復發。RTX是針對CD20陽性正常及惡性B淋巴細胞的嵌合鼠源/人源單克隆抗體。CD20是最早鑒定出的B細胞特異性分化抗原之一，在前體B細胞和成熟B細胞上表達，但在分化為漿細胞后丟失[10]。CD20也存在于大多數PCNSL和PVRL的淋巴瘤細胞上。在靶向B淋巴細胞時，RTX通過多種機制對B淋巴細胞耗竭，包括抗體依賴性細胞毒性、補體依賴性細胞毒性和誘導細胞凋亡等[11]。因其為生物性大分子，難以穿透BBB和血視網膜屏障。基于鞘內注射RXT的經驗，Kim等[12]于2006年首次報道了兔眼玻璃體腔注射RTX的藥物代謝動力學研究結果，兔眼玻璃體腔注射0.1 ml（1 mg）RTX 1周后，玻璃體液的RTX藥物濃度約為113 μg/ml，且可在72 d內保持大于10 ng/ml，藥物半衰期約為5 d。RTX可在24 h內穿透兔眼視網膜全層，在為期1個月的觀察中發現，沒有組織學證據表明RTX對視網膜、視神經或任何其他眼內組織有藥理毒性[12-14]。這進一步支持了RTX在眼內淋巴瘤中的有效應用。Kitzmann等[14]于2007年首次報道了3例復發性PCNSL患者（5只眼）經全身治療聯合玻璃體腔注射RTX的療效，在多達4次注射后，患眼均無眼內毒性表現，雖隨訪間隔期較短（中位隨訪時間3.6個月），但所有注射眼玻璃體視網膜淋巴瘤（VRL）臨床癥狀部分或完全緩解，且耐受性良好。RTX成為了繼MTX后眼部化療藥物的理想選擇之一。但在與其他藥物合并用藥時，他汀類藥物可引起單克隆抗體與CD20構象表位的結合受損，這可能會延遲診斷，推遲有效治療，降低RTX的抗淋巴瘤活性。
2 玻璃體腔注藥的治療方案
2.1 MTX
Fishburne等[9]首先報道的玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX治療4例PVRL患者（7只眼）的方案，每周注射2次直到玻璃體中惡性淋巴細胞被清除，然后每周注射1次持續1個月，最后每月注射1次持續1年，患者眼部癥狀均消退且無復發。Smith等[15]報道了玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX的固定治療方案，8例PVRL患者（14只眼）接受了治療，每周注射2次，持續2周的誘導期治療；每周注射1次，持續1個月的鞏固期治療；每月注射1次，持續1年的維持期治療。當患者出現嚴重的全身不良反應或不能耐受的眼部并發癥時停止注射，PCNSL復發累及眼部時再次開始玻璃體腔注射MTX緩解眼部癥狀。經以上治療方案，在平均注射約9次后，14只眼的眼部癥狀均得到控制。Frenkel等[16]于2008年報道了各種類型的26例VRL患者（44只眼）接受玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX的經典誘導（每周注射2次，持續4周）-鞏固（每周注射1次，持續8周）-維持（每月注射1次，持續9個月）治療方案，共計注射MTX 25次。患者在平均注射（6.4±3.4）次后眼部癥狀消退，95%的患眼最多需要注射13次便可清除惡性淋巴細胞和視網膜浸潤。所有患者在3～120個月的隨訪期間均未復發。Smith等[17]總結了20余年共74例VRL患者（122只眼）接受經典誘導-鞏固-維持方案治療的療效，所有患眼經2～16次注射后均眼部癥狀完全緩解，僅有2只眼復發，且在接受完整的第二療程后治愈。自此，經典誘導-鞏固-維持治療方案成為治療眼內淋巴瘤的主流選擇。
因玻璃體腔內注射次數太多，部分患者發生不能耐受的眼部并發癥，因此，眼科學者在此方案的基礎上進行了改進。Sou等[18]報道6例PVRL患者（10只眼）接受玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX治療，每周2次，持續1個月，然后每月1次，持續10個月；如果每周2次注射引起了角膜上皮病變，更改為每周1次注射。所有患眼均清除了惡性細胞，9只眼在治療結束時玻璃體液中不存在白細胞介素（IL）-10（1只眼無法獲取樣本），證實VRL達到完全緩解。隨后Akiyama等[19]報道每周1次玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX，直到眼部病變消失的治療方案，10例PVRL患者（17只眼）經該方案治療后眼部癥狀迅速消失，注射MTX的中位數為5次（范圍2～8次），所有患者均達到了完全緩解。Ma等[20]報道了1年共計18次的玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX的治療方案，即每周注射2次，持續2周；每周注射1次，持續2周；每2周注射1次，持續1個月；每月注射1次，持續10個月，19例PVRL患者（19只眼）經該方案治療后，VRL完全緩解。Kaburaki等[21]報道了玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX延緩PVRL進展的治療方案，每周注射1次，持續8周；每月注射1次，持續2個月。共10次注射后觀察眼部情況，如眼內病變未能完全緩解，則再次進行每月注射1次，共5個月為一個療程的治療，再次觀察眼部情況。如果共計25次注射后眼內病變未能完全緩解，則結束注射或患者接受每月持續注射1次的搶救治療。11例患者（17只眼）接受該方案治療，除1例患者在隨訪期間死亡外，其余10例15只眼的眼內病變完全緩解。Zhou等[22]針對全身情況差的PCNSL累及眼部的患者設定了玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX的治療方案，以期在緩解眼部癥狀的同時減少注射頻率及角膜上皮病變的風險，盡管也是經典誘導-鞏固-維持方案，但其在注射期間眼部癥狀消退后立即更改后續方案為維持期治療，即每月注射1次，持續9個月。6例患者（8只眼）接受該方案治療后，眼部癥狀消退（表1）。
表1
玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX緩解VRL眼部癥狀的方案總結
玻璃體腔注射MTX治療VRL效果良好，雖無統一的治療方案，但形成了誘導-鞏固-維持治療模式的共識；在誘導期進行頻繁注射控制眼部癥狀，再在鞏固期和維持期逐漸降低注射頻率防止疾病復發。而誘導期頻繁注射MTX引起的角膜病變是更換治療方案的主要原因。
2.2 RTX
B細胞淋巴瘤靜脈注射RTX的標準方案是每周靜脈滴注RTX 375 mg/m2，持續4周，第1次滴注后1周檢測應答者血清中RTX濃度為71.3 μg/ml[23]。而兔眼玻璃體腔注射RTX的動物實驗表明，注射1 mg/0.1 ml RTX 1周后玻璃體腔藥物濃度約為113 μg/ml[12]。因此玻璃體腔注射1 mg/0.1 ml RTX可能是合適的劑量。Ohguro等[23]率先報道了2例復發性PVRL患者（3只眼）僅進行玻璃體腔注射1 mg/0.1 ml RTX治療的結果，每周注射1次，持續4周；2例患者眼內惡性淋巴細胞均在注射1次后消失；患者對于4次注射耐受良好，無嚴重并發癥發生，2個月隨訪期內未見眼部病變復發。Hashida等[24]報道了13例CD20陽性的PVRL患者（20只眼）因玻璃體腔注射MTX后發生不耐受的角膜上皮病變，更改治療方案為玻璃體腔注射1 mg/0.1 ml RTX，以每周注射1次，持續4周為1個周期，復發患者再次給予周期性RTX注射直至病變消失。所有患者的眼部癥狀在第1個治療周期后可達到部分或完全緩解，平均注射（6.3±2.4）次（范圍4～12次）RTX后眼部癥狀均消失。在1年的隨訪期內，所有患者均未發生嚴重并發癥，因注射MTX導致的角膜上皮病變逐漸好轉，但55%的患眼發生PVRL復發。另有學者采用該方案治療1例PVRL患者，1個治療周期及之后1年的隨訪期內，患者耐受良好，癥狀消失且無復發[25]。Echegaray等[26]報道1例繼發性VRL患者右眼接受玻璃體腔注射1 mg/0.1 ml RTX治療，每月注射1次，持續12個月，患者眼部癥狀消退，視力恢復至20/20。Cicinelli等[27]報道9例VRL患者（18只眼）接受玻璃體腔注射1 mg/0.1 ml RTX治療的結果，其中5例（10只眼）接受每2周注射1次的治療方案，剩余4例（8只眼）接受每月注射1次的治療方案，復發患者每月額外進行RTX和MTX聯合注射治療。3次注射后對患者眼部癥狀進行評估，5例（10只眼）部分緩解，4例（8只眼）完全緩解。Larkin等[28]回顧分析了經玻璃體腔注射1 mg/0.1 ml RTX治療的34例VRL患者（48只眼）的臨床資料，其注射間隔變化大，多數為1個月，在中位注射次數4次后（范圍1～17次），31只眼（64.6%）眼部癥狀完全緩解，11只眼（22.9%）部分緩解，4只眼（8.3%）治療無反應（表2）。
表2
玻璃體腔注射1 mg/0.1 ml RTX緩解VRL眼部癥狀的方案總結
RTX的注射頻率多變，可從1次/周至1次/數月，持續時長也無統一定論。玻璃體腔注射RTX治療VRL效果良好，但高復發率是更換治療方案的主要原因。與玻璃體腔注射MTX相比，RTX的治療周期更短，初始注射間隔更長，注射次數更低。未來應進行多中心合作，探索玻璃體腔注射RTX的最佳頻率和時長。
3 玻璃體腔注射化療藥物的并發癥和緩解措施
3.1 MTX
玻璃體腔注射MTX緩解眼部癥狀，需頻繁多次注射，部分患者發生不能耐受的眼部并發癥，其中最常見的是角膜病變，可見于超過半數的患者，其機制為MTX影響角膜細胞的代謝且對快速分裂的上皮細胞有抑制作用，導致干眼和從輕度的點狀角膜上皮病變至重度的彌漫性上皮病變，通常在誘導期治療頻繁玻璃體腔注射時出現，隨著注射間隔延長可逐漸消退[15, 16, 18, 20]。手術中進行玻璃體腔注射MTX時，手術操作可在一定程度上減少角膜上皮病變的發生，需注意：（1）避免藥物溢出到眼表，必要時進行眼表沖洗；（2）注藥后，為維持眼內壓的平衡，進行前房穿刺時需另換無菌空針。注射MTX后，通常輕度的角膜病變給予眼表潤滑液后可緩解。因MTX為抗葉酸劑，持續的角膜上皮病變給予0.003%的葉酸滴眼液4次/d治療后可見反應良好[15]；含維生素A的凝膠也可加速角膜上皮病變的愈合[16]。外用葉酸滴眼液因保質期短，可更改為口服葉酸1 mg/d，可見患眼角膜上病變很快愈合[29]。對于角膜上皮病變不能耐受且需繼續治療的患者，可更換為RTX替代治療，RTX注射頻率低，周期短，且大部分常見副作用可耐受；但單獨使用RTX治療VRL，復發率高達55%，尚不能完全取代MTX[24]。
其次常見的并發癥為白內障進展加速，但白內障進展的原因也和患者年齡、診斷性玻璃體切割相關，白內障手術可對癥解決該并發癥[15-16, 20]。在MTX治療過程中，VRL進展可導致虹膜和房角新生血管、新生血管性青光眼（NVG）、不明原因性青光眼等并發癥，嚴重危及患者視力[30-31]。NVG好發于有糖尿病和高血壓等基礎疾病的患者，但熒光素眼底血管造影顯示患眼無眼底病變，也證實了MTX對視網膜無嚴重毒副作用；NVG是由VRL進展導致，其通常在第17～18次玻璃體腔注射MTX后出現，且需行濾過手術才能降低眼壓[16, 20, 30-31]。無菌性眼內炎和類似眼前節毒性綜合征的眼前節無菌性炎癥（前房充滿纖維蛋白）對皮質類固醇藥物治療反應良好[16, 32]。黃斑前膜可待眼部情況穩定后行玻璃體切割聯合剝膜手術治療[20, 33]。
視神經萎縮可出現在治療過程中，但通常認為是因中樞神經系統的并發癥導致[16, 18]。黃斑病變也可出現在玻璃體腔注射MTX的過程中，但通常出現在PVRL合并PCNSL的患者進行滲透性BBB破壞的全身化療方案中，被認為與BBB破壞相關[15]。
其他常見但患者耐受且可自行緩解的并發癥包括結膜充血、結膜下出血、暫時性高眼壓、少量玻璃體積血等[15, 22]。
3.2 RTX
玻璃體腔注射RTX常見的并發癥為羊脂狀角膜后沉著物合并一過性眼壓升高和虹膜睫狀體炎，大部分患者局部滴用降眼壓藥可控制高眼壓，少部分需行抗青光眼手術，虹膜睫狀體炎患者對皮質類固醇滴眼液反應良好[24, 27]。白內障進展可對癥行手術治療，玻璃體積血和孔源性視網膜脫離偶爾發生[28]。阻塞性視網膜血管病變少見，需及時發現并給予全視網激光光凝、玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子等措施預防NVG的發生[34]。
4 預后
PVRL與PCNSL關系密切，預后較差。32%～92%的PVRL患者在發病后平均8～29個月出現PCNSL，而13%～25%的PCNSL患者在就診時就合并有眼部癥狀[1, 35-37]。對于PVRL合并PCNSL的患者，目前最大規模的研究是國際PCNSL合作小組統計了來自7個國家16個中心的221例人類免疫功能正常、免疫缺陷病毒陰性的PCNSL合并PVRL患者，回顧性研究結果顯示，整個隊列的中位無進展生存期和總生存期分別為18、31個月，與其他PCNSL相關研究報道結果相似；額外接受眼科治療組的中位無進展生存期相比未接受眼科治療組延長，但兩組在眼部PVRL復發方面無差異；眼科治療控制了眼部疾病進展，但并不影響患者的總體存活率[38]。而對于單獨的PVRL無中樞神經系統累及的患者，目前最大規模的研究是來自17個中心78例PVRL無中樞神經系統累及的患者，回顧性結果分析顯示眼局部治療、全身治療、眼局部聯合全身治療在控制病情進展方面無明顯差異，全身化療并不能預防中樞神經系統淋巴瘤的發生；并且，與眼局部治療相比，全身化療存在更多的不良反應；PVRL復發風險在各治療組相似，且眼局部化療和眼局部放療兩亞組之間復發風險也無統計學差異；78例患者中位生存期為34個月（范圍12～131個月），5年累計生存率顯著低于對照組[35]。因此對于PCNSL合并PVRL的患者，需和神經科聯合治療挽救生命，眼科治療緩解眼部癥狀，提高患者生活質量；而對于單獨的PVRL無中樞神經系統累及的患者，眼科治療需控制眼部癥狀，且應密切隨訪以及時發現中樞神經系統的累及。
目前玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX和1 mg/0.1 ml RTX是眼局部化療的主流選擇，但尚無統一的治療方案，關于單一的眼局部化療相比于其他治療方案的優劣性暫無報道。
5 小結
因VRL發病率低，癥狀不典型且預后較差，目前對于眼科醫生來說，其診斷和治療仍具有挑戰性。盡管目前存在全身治療、局部治療、聯合治療等多種方案，但因VRL患者老年人居多，局部治療可避免全身治療帶來的嚴重并發癥。目前玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX和1 mg/0.1 ml RTX是眼局部化療的主流選擇，但尚無統一的治療方案。MTX頻繁注射引起的角膜病變是患者不耐受的主要原因，目前研發的納米顆粒、納米晶片和脂質體等藥物傳送裝置可裝載大劑量藥物且穩定持續緩慢釋放[39]，如能將MTX與藥物傳送裝置結合，可解決因MTX頻繁注射帶來的一系列并發癥。RTX雖是針對CD20陽性B淋巴細胞的生物制劑，但治療VRL復發率高，因此效率更高的生物制劑是目前研發的主要方向。目前關于VRL治療的報道多是單中心的零散病例系列報道，因此進行多中心、多學科的合作，探索最佳治療方案是目前的主要任務。
原發性玻璃體視網膜淋巴瘤（PVRL）是最常見的原發性眼內淋巴瘤類型，屬于非霍奇金淋巴瘤，大部分來源于彌漫的大B淋巴細胞，少數來源于T淋巴細胞[1]。PVRL的治療目標是清除眼內病灶，減少或延緩原發性中樞神經系統淋巴瘤（PCNSL）的發生和（或）復發，提高患者生存質量；治療方案包括眼局部放射治療（放療）、全身化學藥物治療（化療）、眼局部化療以及聯合治療等，不同階段的治療方案不同，但目前尚無統一的治療指南[2]。眼局部化療的優勢是可使藥物在眼內達到有效治療濃度，且避免了全身用藥帶來的不良反應。目前主流的眼局部化療藥為甲氨蝶呤（MTX）和利妥昔單抗（RTX），但關于化療藥物及治療方案的選擇尚存爭議[3-4]。現就玻璃體腔注射MTX和RTX治療PVRL的方案、并發癥和緩解措施以及預后等作一綜述，以期為PVRL患者制定個性化治療措施時提供參考。
1 玻璃體腔注射的化療藥物
1.1 MTX
MTX是一種具有免疫抑制活性和抗腫瘤的抗代謝劑和抗葉酸劑。其與二氫葉酸還原酶結合并抑制該酶活性，從而抑制嘌呤核苷酸和胸苷酸的合成，最終抑制脫氧核糖核酸和核糖核酸的合成[5]。有關MTX對63種不同細胞株的毒性濃度體外實驗結果表明，其有效毒性濃度為0.1～1.0 μmol/L，平均半效抑制濃度為0.32 μmol/L；有效腫瘤毒性濃度為大于1 μmol/L[6-8]。de Smet等[8]檢測發現，1例累及眼部的復發PCNSL患者經靜脈大劑量注射MTX后7、74 h，前房液中MTX清除率均顯著低于血漿和腦脊液，74 h后MTX濃度仍維持在1.2 μmol/L。基于鞘內注射MTX的診治經驗，該團隊根據腦膜腔容積設定MTX峰值濃度為100 μg/ml，為使玻璃體腔內MTX最高濃度與此相同，對患者左眼進行了玻璃體腔注射4 mg/ml的MTX 0.1 ml治療，其藥物代謝結果呈現一級動力學，5 d后玻璃體液的藥物濃度仍大于1 μmol/L。動物實驗表明，兔眼玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX，視網膜電圖和組織病理學檢查未發現任何毒副作用[7]。Fishburne等[9]于1997年首次報道了4例伴或不伴PCNSL的PVRL患者（7只眼）經14個月玻璃體腔注射MTX聯合高滲性血腦屏障（BBB）破壞全身化療的治療結果，平均每只眼注射6次且最多11次注射后，所有患眼腫瘤均緩解；在中位隨訪14個月后，均無嚴重眼毒性反應發生，且其中6只眼視力穩定。自此玻璃體腔注射MTX治療眼內淋巴瘤顯示出良好的應用前景。
1.2 RTX
雖然MTX清除眼部病灶效果顯著，但需要頻繁注射，且部分患者后期腫瘤可能復發。RTX是針對CD20陽性正常及惡性B淋巴細胞的嵌合鼠源/人源單克隆抗體。CD20是最早鑒定出的B細胞特異性分化抗原之一，在前體B細胞和成熟B細胞上表達，但在分化為漿細胞后丟失[10]。CD20也存在于大多數PCNSL和PVRL的淋巴瘤細胞上。在靶向B淋巴細胞時，RTX通過多種機制對B淋巴細胞耗竭，包括抗體依賴性細胞毒性、補體依賴性細胞毒性和誘導細胞凋亡等[11]。因其為生物性大分子，難以穿透BBB和血視網膜屏障。基于鞘內注射RXT的經驗，Kim等[12]于2006年首次報道了兔眼玻璃體腔注射RTX的藥物代謝動力學研究結果，兔眼玻璃體腔注射0.1 ml（1 mg）RTX 1周后，玻璃體液的RTX藥物濃度約為113 μg/ml，且可在72 d內保持大于10 ng/ml，藥物半衰期約為5 d。RTX可在24 h內穿透兔眼視網膜全層，在為期1個月的觀察中發現，沒有組織學證據表明RTX對視網膜、視神經或任何其他眼內組織有藥理毒性[12-14]。這進一步支持了RTX在眼內淋巴瘤中的有效應用。Kitzmann等[14]于2007年首次報道了3例復發性PCNSL患者（5只眼）經全身治療聯合玻璃體腔注射RTX的療效，在多達4次注射后，患眼均無眼內毒性表現，雖隨訪間隔期較短（中位隨訪時間3.6個月），但所有注射眼玻璃體視網膜淋巴瘤（VRL）臨床癥狀部分或完全緩解，且耐受性良好。RTX成為了繼MTX后眼部化療藥物的理想選擇之一。但在與其他藥物合并用藥時，他汀類藥物可引起單克隆抗體與CD20構象表位的結合受損，這可能會延遲診斷，推遲有效治療，降低RTX的抗淋巴瘤活性。
2 玻璃體腔注藥的治療方案
2.1 MTX
Fishburne等[9]首先報道的玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX治療4例PVRL患者（7只眼）的方案，每周注射2次直到玻璃體中惡性淋巴細胞被清除，然后每周注射1次持續1個月，最后每月注射1次持續1年，患者眼部癥狀均消退且無復發。Smith等[15]報道了玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX的固定治療方案，8例PVRL患者（14只眼）接受了治療，每周注射2次，持續2周的誘導期治療；每周注射1次，持續1個月的鞏固期治療；每月注射1次，持續1年的維持期治療。當患者出現嚴重的全身不良反應或不能耐受的眼部并發癥時停止注射，PCNSL復發累及眼部時再次開始玻璃體腔注射MTX緩解眼部癥狀。經以上治療方案，在平均注射約9次后，14只眼的眼部癥狀均得到控制。Frenkel等[16]于2008年報道了各種類型的26例VRL患者（44只眼）接受玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX的經典誘導（每周注射2次，持續4周）-鞏固（每周注射1次，持續8周）-維持（每月注射1次，持續9個月）治療方案，共計注射MTX 25次。患者在平均注射（6.4±3.4）次后眼部癥狀消退，95%的患眼最多需要注射13次便可清除惡性淋巴細胞和視網膜浸潤。所有患者在3～120個月的隨訪期間均未復發。Smith等[17]總結了20余年共74例VRL患者（122只眼）接受經典誘導-鞏固-維持方案治療的療效，所有患眼經2～16次注射后均眼部癥狀完全緩解，僅有2只眼復發，且在接受完整的第二療程后治愈。自此，經典誘導-鞏固-維持治療方案成為治療眼內淋巴瘤的主流選擇。
因玻璃體腔內注射次數太多，部分患者發生不能耐受的眼部并發癥，因此，眼科學者在此方案的基礎上進行了改進。Sou等[18]報道6例PVRL患者（10只眼）接受玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX治療，每周2次，持續1個月，然后每月1次，持續10個月；如果每周2次注射引起了角膜上皮病變，更改為每周1次注射。所有患眼均清除了惡性細胞，9只眼在治療結束時玻璃體液中不存在白細胞介素（IL）-10（1只眼無法獲取樣本），證實VRL達到完全緩解。隨后Akiyama等[19]報道每周1次玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX，直到眼部病變消失的治療方案，10例PVRL患者（17只眼）經該方案治療后眼部癥狀迅速消失，注射MTX的中位數為5次（范圍2～8次），所有患者均達到了完全緩解。Ma等[20]報道了1年共計18次的玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX的治療方案，即每周注射2次，持續2周；每周注射1次，持續2周；每2周注射1次，持續1個月；每月注射1次，持續10個月，19例PVRL患者（19只眼）經該方案治療后，VRL完全緩解。Kaburaki等[21]報道了玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX延緩PVRL進展的治療方案，每周注射1次，持續8周；每月注射1次，持續2個月。共10次注射后觀察眼部情況，如眼內病變未能完全緩解，則再次進行每月注射1次，共5個月為一個療程的治療，再次觀察眼部情況。如果共計25次注射后眼內病變未能完全緩解，則結束注射或患者接受每月持續注射1次的搶救治療。11例患者（17只眼）接受該方案治療，除1例患者在隨訪期間死亡外，其余10例15只眼的眼內病變完全緩解。Zhou等[22]針對全身情況差的PCNSL累及眼部的患者設定了玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX的治療方案，以期在緩解眼部癥狀的同時減少注射頻率及角膜上皮病變的風險，盡管也是經典誘導-鞏固-維持方案，但其在注射期間眼部癥狀消退后立即更改后續方案為維持期治療，即每月注射1次，持續9個月。6例患者（8只眼）接受該方案治療后，眼部癥狀消退（表1）。
表1
玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX緩解VRL眼部癥狀的方案總結
玻璃體腔注射MTX治療VRL效果良好，雖無統一的治療方案，但形成了誘導-鞏固-維持治療模式的共識；在誘導期進行頻繁注射控制眼部癥狀，再在鞏固期和維持期逐漸降低注射頻率防止疾病復發。而誘導期頻繁注射MTX引起的角膜病變是更換治療方案的主要原因。
2.2 RTX
B細胞淋巴瘤靜脈注射RTX的標準方案是每周靜脈滴注RTX 375 mg/m2，持續4周，第1次滴注后1周檢測應答者血清中RTX濃度為71.3 μg/ml[23]。而兔眼玻璃體腔注射RTX的動物實驗表明，注射1 mg/0.1 ml RTX 1周后玻璃體腔藥物濃度約為113 μg/ml[12]。因此玻璃體腔注射1 mg/0.1 ml RTX可能是合適的劑量。Ohguro等[23]率先報道了2例復發性PVRL患者（3只眼）僅進行玻璃體腔注射1 mg/0.1 ml RTX治療的結果，每周注射1次，持續4周；2例患者眼內惡性淋巴細胞均在注射1次后消失；患者對于4次注射耐受良好，無嚴重并發癥發生，2個月隨訪期內未見眼部病變復發。Hashida等[24]報道了13例CD20陽性的PVRL患者（20只眼）因玻璃體腔注射MTX后發生不耐受的角膜上皮病變，更改治療方案為玻璃體腔注射1 mg/0.1 ml RTX，以每周注射1次，持續4周為1個周期，復發患者再次給予周期性RTX注射直至病變消失。所有患者的眼部癥狀在第1個治療周期后可達到部分或完全緩解，平均注射（6.3±2.4）次（范圍4～12次）RTX后眼部癥狀均消失。在1年的隨訪期內，所有患者均未發生嚴重并發癥，因注射MTX導致的角膜上皮病變逐漸好轉，但55%的患眼發生PVRL復發。另有學者采用該方案治療1例PVRL患者，1個治療周期及之后1年的隨訪期內，患者耐受良好，癥狀消失且無復發[25]。Echegaray等[26]報道1例繼發性VRL患者右眼接受玻璃體腔注射1 mg/0.1 ml RTX治療，每月注射1次，持續12個月，患者眼部癥狀消退，視力恢復至20/20。Cicinelli等[27]報道9例VRL患者（18只眼）接受玻璃體腔注射1 mg/0.1 ml RTX治療的結果，其中5例（10只眼）接受每2周注射1次的治療方案，剩余4例（8只眼）接受每月注射1次的治療方案，復發患者每月額外進行RTX和MTX聯合注射治療。3次注射后對患者眼部癥狀進行評估，5例（10只眼）部分緩解，4例（8只眼）完全緩解。Larkin等[28]回顧分析了經玻璃體腔注射1 mg/0.1 ml RTX治療的34例VRL患者（48只眼）的臨床資料，其注射間隔變化大，多數為1個月，在中位注射次數4次后（范圍1～17次），31只眼（64.6%）眼部癥狀完全緩解，11只眼（22.9%）部分緩解，4只眼（8.3%）治療無反應（表2）。
表2
玻璃體腔注射1 mg/0.1 ml RTX緩解VRL眼部癥狀的方案總結
RTX的注射頻率多變，可從1次/周至1次/數月，持續時長也無統一定論。玻璃體腔注射RTX治療VRL效果良好，但高復發率是更換治療方案的主要原因。與玻璃體腔注射MTX相比，RTX的治療周期更短，初始注射間隔更長，注射次數更低。未來應進行多中心合作，探索玻璃體腔注射RTX的最佳頻率和時長。
3 玻璃體腔注射化療藥物的并發癥和緩解措施
3.1 MTX
玻璃體腔注射MTX緩解眼部癥狀，需頻繁多次注射，部分患者發生不能耐受的眼部并發癥，其中最常見的是角膜病變，可見于超過半數的患者，其機制為MTX影響角膜細胞的代謝且對快速分裂的上皮細胞有抑制作用，導致干眼和從輕度的點狀角膜上皮病變至重度的彌漫性上皮病變，通常在誘導期治療頻繁玻璃體腔注射時出現，隨著注射間隔延長可逐漸消退[15, 16, 18, 20]。手術中進行玻璃體腔注射MTX時，手術操作可在一定程度上減少角膜上皮病變的發生，需注意：（1）避免藥物溢出到眼表，必要時進行眼表沖洗；（2）注藥后，為維持眼內壓的平衡，進行前房穿刺時需另換無菌空針。注射MTX后，通常輕度的角膜病變給予眼表潤滑液后可緩解。因MTX為抗葉酸劑，持續的角膜上皮病變給予0.003%的葉酸滴眼液4次/d治療后可見反應良好[15]；含維生素A的凝膠也可加速角膜上皮病變的愈合[16]。外用葉酸滴眼液因保質期短，可更改為口服葉酸1 mg/d，可見患眼角膜上病變很快愈合[29]。對于角膜上皮病變不能耐受且需繼續治療的患者，可更換為RTX替代治療，RTX注射頻率低，周期短，且大部分常見副作用可耐受；但單獨使用RTX治療VRL，復發率高達55%，尚不能完全取代MTX[24]。
其次常見的并發癥為白內障進展加速，但白內障進展的原因也和患者年齡、診斷性玻璃體切割相關，白內障手術可對癥解決該并發癥[15-16, 20]。在MTX治療過程中，VRL進展可導致虹膜和房角新生血管、新生血管性青光眼（NVG）、不明原因性青光眼等并發癥，嚴重危及患者視力[30-31]。NVG好發于有糖尿病和高血壓等基礎疾病的患者，但熒光素眼底血管造影顯示患眼無眼底病變，也證實了MTX對視網膜無嚴重毒副作用；NVG是由VRL進展導致，其通常在第17～18次玻璃體腔注射MTX后出現，且需行濾過手術才能降低眼壓[16, 20, 30-31]。無菌性眼內炎和類似眼前節毒性綜合征的眼前節無菌性炎癥（前房充滿纖維蛋白）對皮質類固醇藥物治療反應良好[16, 32]。黃斑前膜可待眼部情況穩定后行玻璃體切割聯合剝膜手術治療[20, 33]。
視神經萎縮可出現在治療過程中，但通常認為是因中樞神經系統的并發癥導致[16, 18]。黃斑病變也可出現在玻璃體腔注射MTX的過程中，但通常出現在PVRL合并PCNSL的患者進行滲透性BBB破壞的全身化療方案中，被認為與BBB破壞相關[15]。
其他常見但患者耐受且可自行緩解的并發癥包括結膜充血、結膜下出血、暫時性高眼壓、少量玻璃體積血等[15, 22]。
3.2 RTX
玻璃體腔注射RTX常見的并發癥為羊脂狀角膜后沉著物合并一過性眼壓升高和虹膜睫狀體炎，大部分患者局部滴用降眼壓藥可控制高眼壓，少部分需行抗青光眼手術，虹膜睫狀體炎患者對皮質類固醇滴眼液反應良好[24, 27]。白內障進展可對癥行手術治療，玻璃體積血和孔源性視網膜脫離偶爾發生[28]。阻塞性視網膜血管病變少見，需及時發現并給予全視網激光光凝、玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子等措施預防NVG的發生[34]。
4 預后
PVRL與PCNSL關系密切，預后較差。32%～92%的PVRL患者在發病后平均8～29個月出現PCNSL，而13%～25%的PCNSL患者在就診時就合并有眼部癥狀[1, 35-37]。對于PVRL合并PCNSL的患者，目前最大規模的研究是國際PCNSL合作小組統計了來自7個國家16個中心的221例人類免疫功能正常、免疫缺陷病毒陰性的PCNSL合并PVRL患者，回顧性研究結果顯示，整個隊列的中位無進展生存期和總生存期分別為18、31個月，與其他PCNSL相關研究報道結果相似；額外接受眼科治療組的中位無進展生存期相比未接受眼科治療組延長，但兩組在眼部PVRL復發方面無差異；眼科治療控制了眼部疾病進展，但并不影響患者的總體存活率[38]。而對于單獨的PVRL無中樞神經系統累及的患者，目前最大規模的研究是來自17個中心78例PVRL無中樞神經系統累及的患者，回顧性結果分析顯示眼局部治療、全身治療、眼局部聯合全身治療在控制病情進展方面無明顯差異，全身化療并不能預防中樞神經系統淋巴瘤的發生；并且，與眼局部治療相比，全身化療存在更多的不良反應；PVRL復發風險在各治療組相似，且眼局部化療和眼局部放療兩亞組之間復發風險也無統計學差異；78例患者中位生存期為34個月（范圍12～131個月），5年累計生存率顯著低于對照組[35]。因此對于PCNSL合并PVRL的患者，需和神經科聯合治療挽救生命，眼科治療緩解眼部癥狀，提高患者生活質量；而對于單獨的PVRL無中樞神經系統累及的患者，眼科治療需控制眼部癥狀，且應密切隨訪以及時發現中樞神經系統的累及。
目前玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX和1 mg/0.1 ml RTX是眼局部化療的主流選擇，但尚無統一的治療方案，關于單一的眼局部化療相比于其他治療方案的優劣性暫無報道。
5 小結
因VRL發病率低，癥狀不典型且預后較差，目前對于眼科醫生來說，其診斷和治療仍具有挑戰性。盡管目前存在全身治療、局部治療、聯合治療等多種方案，但因VRL患者老年人居多，局部治療可避免全身治療帶來的嚴重并發癥。目前玻璃體腔注射400 μg/0.1 ml MTX和1 mg/0.1 ml RTX是眼局部化療的主流選擇，但尚無統一的治療方案。MTX頻繁注射引起的角膜病變是患者不耐受的主要原因，目前研發的納米顆粒、納米晶片和脂質體等藥物傳送裝置可裝載大劑量藥物且穩定持續緩慢釋放[39]，如能將MTX與藥物傳送裝置結合，可解決因MTX頻繁注射帶來的一系列并發癥。RTX雖是針對CD20陽性B淋巴細胞的生物制劑，但治療VRL復發率高，因此效率更高的生物制劑是目前研發的主要方向。目前關于VRL治療的報道多是單中心的零散病例系列報道，因此進行多中心、多學科的合作，探索最佳治療方案是目前的主要任務。
