引用本文： 劉德林, 鄭姣, 門光國, 徐敏娟. 母乳喂養對早產兒視網膜病變發病的影響研究. 中華眼底病雜志, 2021, 37(5): 348-351. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200930-00480 復制
早產兒視網膜病變（ROP）是一種發生于未成熟兒的視網膜血管性疾病，是導致早產兒視力損害或失明的主要原因[1]。有研究發現，母乳喂養可以減少早產兒部分全身及局部并發癥，其可能的原因是母乳包含抗氧化成分及大量促進全身發育的營養物質，如維生素E、肌醇、β-胡蘿卜素等[2-3]。但母乳喂養的優勢及減少并發癥的具體原因仍有待進一步研究。為評估母乳喂養對ROP及其嚴重程度是否存在積極作用，我們對比觀察了一組母乳喂養和配方奶喂養的早產兒ROP發生情況及嚴重程度。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經寧波市婦女兒童醫院倫理委員會審批（批準號：2020-ky-040）。遵循《赫爾辛基宣言》原則，所有受檢兒監護人均簽署書面知情同意書。
2017年6月至2019年12月于寧波婦女兒童醫院出生并接受ROP篩查的早產兒628例1256只眼納入本研究。其中，男性325例650只眼，女性303例606只眼。出生體重790～1950 g，平均出生體重（1 315.6±233.8）g；出生胎齡26～31周，平均出生胎齡（29.4±3.5）周；吸氧時間18～46 d，平均吸氧時間（26.4±5.7）d；新生兒重癥監護病房（NICU）住院時間25～72 d，平均NICU住院時間（56.9±10.8）d。出生時Apgar評分3～8分，平均評分（7.5±1.5）分。
參照《中國早產兒視網膜病變篩查指南（2014年）》[4]制定本研究篩查標準、方法及隨訪間隔時間：（1）出生體重＜2000 g，出生胎齡＜32周；（2）有ROP高危因素的早產兒；（3）首次篩查時間為出生后4周或矯正胎齡32周。排除標準：（1）NICU住院時間＜4周（因出院后無法很好地跟蹤喂養狀態）；（2）患有全身或眼部感染性疾病；（3）屈光間質混濁如先天性白內障；（4）未完成隨訪者。
篩查前1 h復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，鹽酸丙美卡因滴眼液局部麻醉，采用便攜式眼科廣域成像系統PanoCam LT按照后極部、顳側、上方、鼻側和下方的順序依次檢查，詳細記錄視網膜血管發育情況及其他眼底病變，觀察是否存在ROP。所有檢查均由同一名具有多年臨床經驗的眼科醫師完成。ROP診斷采用國際ROP分類標準[5]，病變程度分為1～3期，按時鐘方位記錄病變范圍。統計時2、3期合并統計。
出生后4～6周根據其視網膜病變分期及病情實際情況確定隨訪間隔時間。首次檢查視網膜未完成血管化，但無ROP征象者，2～3周隨訪1次，直至視網膜完全血管化；1期病變者，每2周隨訪1次，直至視網膜完全血管化；2期病變者，每周隨訪1次，直至視網膜完全血管化。對于達到治療標準的ROP患兒，及時診治并根據病情密切隨訪。
根據喂養情況，將早產兒分為母乳喂養（研究）組和配方奶喂養（對照）組，分別為390例780只眼和238例476只眼。研究組喂養方式：產婦按要求將儲存的母乳送至醫院，由護士統一喂養，10～20 ml/（kg·d）。早產兒若腸胃不耐受，適當減少喂養量，待腸胃功能好轉后逐步增加喂養量；若吸吮、吞咽功能不好，經鼻飼或胃管喂養，待吸吮、吞咽功能改善后可采用奶瓶喂養。對照組喂養方式：采用同一配方奶粉，喂養方式基本同研究組。
對比觀察兩組患兒觀察期間眼底視網膜變化情況。隨訪及診治過程中，以該患兒最嚴重ROP分期為最后診斷。
采用SPSS22.0軟件進行統計學分析。計數資料用頻數（n）和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
研究組、對照組早產兒性別構成比、出生體重、出生胎齡、出生時Apgar評分、吸氧時間、NICU住院時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
不同組早產兒基線資料比較
研究組390例中，有無ROP分別為108（27.7%，108/390）、282（72.3%，282/390）例；對照組238例中，有無ROP分別為86（36.1%，86/238）、152（63.9%，152/238）例。研究組受檢兒ROP發病率低于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.934，P=0.026）。兩組ROP分期比較，1期差異無統計學意義（P＞0.05）；2期及以上，研究組明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。
表2
不同組早產兒視網膜病變程度比較（例，%）
3 討論
ROP是導致兒童眼盲的重要原因[6-7]。ROP可導致早產兒出現屈光不正、斜視、弱視、青光眼和視網膜脫離等眼部疾病[8-9]。小胎齡、低出生體重、高濃度吸氧、出生后體重增長緩慢等均是發生ROP的危險因素[7, 10]。規范用氧是目前預防嚴重ROP的主要方式。眾所周知，母乳喂養有利于早產兒的生長發育，并且能減輕部分由早產造成的不良后果，如早發敗血癥、壞死性小腸結腸炎等，但是否有利于早產兒的視網膜發育尚有爭議[11]。因此，我們觀察了不同喂養方式對于ROP發生及其嚴重程度的影響。結果顯示，出生后住院時間≥4周的早產兒，母乳喂養可降低ROP發病率及其嚴重程度。
既往已有文獻報道，喂養方式對新生兒生長發育及視網膜發育的影響。Manzoni等[12]通過長達4年的多中心研究評估母乳喂養對ROP的影響，發現母乳喂養可以預防ROP。與此項研究類似，Hylander等[13]對283名出生體重1500 g以下的極低體重早產兒的臨床資料進行回顧分析，發現母乳喂養者ROP發生率較低。此外，有學者應用meta分析比較了部分重要研究中母乳喂養與ROP發生之間的關系，發現母乳喂養對ROP具有預防作用[14]。然而，Heller等[15]研究發現，極低出生體重嬰兒母乳攝入與降低ROP的風險無關。我們通過較大樣本研究發現，與配方奶粉喂養比較，母乳喂養的早產兒ROP發生率更低。
目前針對母乳喂養對ROP影響的病理生理關系研究有限，其原因尚不完全明確[11, 14, 16]。ROP進展分為高氧和低氧階段，高氧階段特征是缺乏胰島素樣生長因子-1（IGF-1），而低氧階段特征是血管內皮生長因子水平升高[17]。高氧階段與妊娠晚期相關，此時孕婦血清中IGF-1水平升高，但早產兒自身無法產生IGF-1，導致形成高氧階段[18-19]。Manzoni等[20-21]認為母乳含有的大量肌醇、長鏈多不飽和脂肪酸、維生素E、類胡蘿卜素（葉黃素、β-胡蘿卜素、玉米黃素）、乳鐵蛋白和抗氧化酶，通過抗氧化特性阻止ROP的發展，保護視網膜和其他發育組織中光誘導和代謝性氧化損傷。此外，這些化合物中部分具有抗感染作用如乳鐵蛋白，可預防敗血癥，而敗血癥通常與進展為最嚴重ROP階段有關。
本研究為回顧性研究，存在一定局限性。但也在一定程度上表明與配方奶粉喂養比較，母乳喂養可降低ROP的發病率及嚴重程度。期待更多前瞻性、多中心研究結果證實母乳喂養對于ROP的預防作用，以及何種成分是預防ROP的關鍵營養物質。
早產兒視網膜病變（ROP）是一種發生于未成熟兒的視網膜血管性疾病，是導致早產兒視力損害或失明的主要原因[1]。有研究發現，母乳喂養可以減少早產兒部分全身及局部并發癥，其可能的原因是母乳包含抗氧化成分及大量促進全身發育的營養物質，如維生素E、肌醇、β-胡蘿卜素等[2-3]。但母乳喂養的優勢及減少并發癥的具體原因仍有待進一步研究。為評估母乳喂養對ROP及其嚴重程度是否存在積極作用，我們對比觀察了一組母乳喂養和配方奶喂養的早產兒ROP發生情況及嚴重程度。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經寧波市婦女兒童醫院倫理委員會審批（批準號：2020-ky-040）。遵循《赫爾辛基宣言》原則，所有受檢兒監護人均簽署書面知情同意書。
2017年6月至2019年12月于寧波婦女兒童醫院出生并接受ROP篩查的早產兒628例1256只眼納入本研究。其中，男性325例650只眼，女性303例606只眼。出生體重790～1950 g，平均出生體重（1 315.6±233.8）g；出生胎齡26～31周，平均出生胎齡（29.4±3.5）周；吸氧時間18～46 d，平均吸氧時間（26.4±5.7）d；新生兒重癥監護病房（NICU）住院時間25～72 d，平均NICU住院時間（56.9±10.8）d。出生時Apgar評分3～8分，平均評分（7.5±1.5）分。
參照《中國早產兒視網膜病變篩查指南（2014年）》[4]制定本研究篩查標準、方法及隨訪間隔時間：（1）出生體重＜2000 g，出生胎齡＜32周；（2）有ROP高危因素的早產兒；（3）首次篩查時間為出生后4周或矯正胎齡32周。排除標準：（1）NICU住院時間＜4周（因出院后無法很好地跟蹤喂養狀態）；（2）患有全身或眼部感染性疾病；（3）屈光間質混濁如先天性白內障；（4）未完成隨訪者。
篩查前1 h復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，鹽酸丙美卡因滴眼液局部麻醉，采用便攜式眼科廣域成像系統PanoCam LT按照后極部、顳側、上方、鼻側和下方的順序依次檢查，詳細記錄視網膜血管發育情況及其他眼底病變，觀察是否存在ROP。所有檢查均由同一名具有多年臨床經驗的眼科醫師完成。ROP診斷采用國際ROP分類標準[5]，病變程度分為1～3期，按時鐘方位記錄病變范圍。統計時2、3期合并統計。
出生后4～6周根據其視網膜病變分期及病情實際情況確定隨訪間隔時間。首次檢查視網膜未完成血管化，但無ROP征象者，2～3周隨訪1次，直至視網膜完全血管化；1期病變者，每2周隨訪1次，直至視網膜完全血管化；2期病變者，每周隨訪1次，直至視網膜完全血管化。對于達到治療標準的ROP患兒，及時診治并根據病情密切隨訪。
根據喂養情況，將早產兒分為母乳喂養（研究）組和配方奶喂養（對照）組，分別為390例780只眼和238例476只眼。研究組喂養方式：產婦按要求將儲存的母乳送至醫院，由護士統一喂養，10～20 ml/（kg·d）。早產兒若腸胃不耐受，適當減少喂養量，待腸胃功能好轉后逐步增加喂養量；若吸吮、吞咽功能不好，經鼻飼或胃管喂養，待吸吮、吞咽功能改善后可采用奶瓶喂養。對照組喂養方式：采用同一配方奶粉，喂養方式基本同研究組。
對比觀察兩組患兒觀察期間眼底視網膜變化情況。隨訪及診治過程中，以該患兒最嚴重ROP分期為最后診斷。
采用SPSS22.0軟件進行統計學分析。計數資料用頻數（n）和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
研究組、對照組早產兒性別構成比、出生體重、出生胎齡、出生時Apgar評分、吸氧時間、NICU住院時間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
不同組早產兒基線資料比較
研究組390例中，有無ROP分別為108（27.7%，108/390）、282（72.3%，282/390）例；對照組238例中，有無ROP分別為86（36.1%，86/238）、152（63.9%，152/238）例。研究組受檢兒ROP發病率低于對照組，差異有統計學意義（χ2=4.934，P=0.026）。兩組ROP分期比較，1期差異無統計學意義（P＞0.05）；2期及以上，研究組明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。
表2
不同組早產兒視網膜病變程度比較（例，%）
3 討論
ROP是導致兒童眼盲的重要原因[6-7]。ROP可導致早產兒出現屈光不正、斜視、弱視、青光眼和視網膜脫離等眼部疾病[8-9]。小胎齡、低出生體重、高濃度吸氧、出生后體重增長緩慢等均是發生ROP的危險因素[7, 10]。規范用氧是目前預防嚴重ROP的主要方式。眾所周知，母乳喂養有利于早產兒的生長發育，并且能減輕部分由早產造成的不良后果，如早發敗血癥、壞死性小腸結腸炎等，但是否有利于早產兒的視網膜發育尚有爭議[11]。因此，我們觀察了不同喂養方式對于ROP發生及其嚴重程度的影響。結果顯示，出生后住院時間≥4周的早產兒，母乳喂養可降低ROP發病率及其嚴重程度。
既往已有文獻報道，喂養方式對新生兒生長發育及視網膜發育的影響。Manzoni等[12]通過長達4年的多中心研究評估母乳喂養對ROP的影響，發現母乳喂養可以預防ROP。與此項研究類似，Hylander等[13]對283名出生體重1500 g以下的極低體重早產兒的臨床資料進行回顧分析，發現母乳喂養者ROP發生率較低。此外，有學者應用meta分析比較了部分重要研究中母乳喂養與ROP發生之間的關系，發現母乳喂養對ROP具有預防作用[14]。然而，Heller等[15]研究發現，極低出生體重嬰兒母乳攝入與降低ROP的風險無關。我們通過較大樣本研究發現，與配方奶粉喂養比較，母乳喂養的早產兒ROP發生率更低。
目前針對母乳喂養對ROP影響的病理生理關系研究有限，其原因尚不完全明確[11, 14, 16]。ROP進展分為高氧和低氧階段，高氧階段特征是缺乏胰島素樣生長因子-1（IGF-1），而低氧階段特征是血管內皮生長因子水平升高[17]。高氧階段與妊娠晚期相關，此時孕婦血清中IGF-1水平升高，但早產兒自身無法產生IGF-1，導致形成高氧階段[18-19]。Manzoni等[20-21]認為母乳含有的大量肌醇、長鏈多不飽和脂肪酸、維生素E、類胡蘿卜素（葉黃素、β-胡蘿卜素、玉米黃素）、乳鐵蛋白和抗氧化酶，通過抗氧化特性阻止ROP的發展，保護視網膜和其他發育組織中光誘導和代謝性氧化損傷。此外，這些化合物中部分具有抗感染作用如乳鐵蛋白，可預防敗血癥，而敗血癥通常與進展為最嚴重ROP階段有關。
本研究為回顧性研究，存在一定局限性。但也在一定程度上表明與配方奶粉喂養比較，母乳喂養可降低ROP的發病率及嚴重程度。期待更多前瞻性、多中心研究結果證實母乳喂養對于ROP的預防作用，以及何種成分是預防ROP的關鍵營養物質。
