引用本文： 王雪, 鄒賀, 朱哲, 肖駿. 氯喹中毒性眼部損害一例. 中華眼底病雜志, 2021, 37(6): 470-471. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200918-00485 復制
患者女，51歲。因雙眼視力下降1年于2020年8月到吉林大學第二醫院眼科就診。患者20年前曾確診為系統性紅斑狼瘡，口服潑尼松（由初始劑量50 mg/d逐漸減量至5 mg/d）至今；口服磷酸氯喹250 mg/d至就診前3個月，因出現雙眼視物模糊后自行停藥。病程期間未遵醫囑進行內科及眼科隨訪觀察。眼科檢查：右眼、左眼視力分別為0.8、1.0；右眼、左眼眼壓分別為18、16 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa）。雙眼角膜上皮下呈“漩渦”樣物質沉積（圖1A，1B），晶狀體混濁，其余眼前節檢查未見異常。雙眼后極部色素脫失，以視盤周圍及黃斑中心凹顳側為重，黃斑區呈“牛眼”樣改變，視網膜動脈變細（圖1C，1D）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，雙眼后極部視網膜色素上皮（RPE）層反射減弱，光感受器層反射消失，脈絡膜反射增強，僅中心凹下視網膜及脈絡膜結構尚可（圖1E，1F）。眼底自身熒光（FAF）檢查，雙眼黃斑區及下方血管弓處見弱自身熒光改變，以視盤周圍及中心凹顳側為重，外圍片狀強自身熒光區（圖1G，1H）。視野檢查，雙眼中心視野缺損（圖1I，1J）。視網膜電圖（ERG）檢查，雙眼全視野ERG六項反應均明顯降低，以明適應視錐細胞反應下降為著。圖形視覺誘發電位檢查，雙眼P100波潛伏期正常，振幅重度下降。結合患者用藥史及眼部改變特征，診斷：氯喹中毒性眼病。建議患者停用磷酸氯喹，請風濕免疫科調整治療方案，定期眼科復診。
圖1
氯喹中毒性眼部損害患者眼部檢查像。1A、1B分別示右眼、左眼裂隙燈顯微鏡像。雙眼角膜上皮下呈“漩渦”樣物質沉積。1C、1D分別示右眼、左眼彩色眼底像。雙眼后極部色素紊亂，視網膜動脈變細。1E、1F分別示右眼、左眼光相干斷層掃描像。雙眼后極部視網膜色素上皮層萎縮，光感受器層消失，脈絡膜反射增強。1G、1H分別示右眼、左眼眼底自身熒光像。雙眼黃斑區、下方血管弓以及視盤周圍見弱自身熒光改變，外圍片狀強自身熒光區。1I、1J分別示右眼、左眼視野檢查像。雙眼中心視野缺損
討論 氯喹類藥物包括磷酸氯喹（又稱氯喹）和羥氯喹等，同屬4-氨基喹諾酮類衍生物，最初用于治療瘧疾。隨著其免疫調節活性的發現，目前臨床常用于皮膚病、自身免疫性疾病的治療[1]。此類藥物最常出現的不良反應是胃腸道癥狀和神經系統癥狀，如頭痛、惡心，腹痛、腹瀉等。眼部的毒性主要表現在角膜藥物沉積和視網膜損害。角膜上皮的藥物沉積是氯喹中毒最早出現的體征之一，裂隙燈顯微鏡下可見沉著物呈放射狀或“漩渦”樣聚集于角膜中央下方，該體征常在停止服用氯喹類藥物一段時間后消失，不會引起患者視力減退[1]。視網膜的改變主要源于氯喹對RPE的損害，一般最早發生于黃斑中心凹旁[2]。美國眼科學會《氯喹和羥基氯喹視網膜病變篩查建議（2016年修訂版）》指出，亞洲患者服用氯喹類藥物后眼部損傷多出現在黃斑區外，部分患者視野表現甚至與青光眼患者相似，因此亞洲患者需要更寬的視野測試模式（24-2/30-2）[3]。因患者中心凹旁色素缺失，黃斑區呈“牛眼”樣外觀。隨著藥物劑量的積累，對RPE的損傷范圍擴大，晚期可造成廣泛的視網膜病變。氯喹類藥物導致患者眼部損傷的機制尚不明確，目前亦無有效的治療方案，應引起臨床醫生的重視[4]。Schrezenmeier和D?rner[5]認為，氯喹對色素顆粒有特殊的親和力，容易沉積在患者的RPE層和葡萄膜層。Tehrani等[1]研究表明，氯喹在患者體內代謝的過程中，在RPE層不斷沉積并形成不可逆的復合物，這些復合物的沉積影響RPE細胞和光感受器細胞的代謝，導致RPE細胞遷移和光感受器細胞凋亡。
本例患者持續服用高劑量（250 mg/d）氯喹20年，累計攝入量約1800 g。雙眼角膜上皮出現“漩渦”樣物質沉積，眼底可見中心凹周圍“牛眼”樣改變并伴有黃斑區及下方血管弓處大范圍RPE脫色素改變。雖然黃斑“牛眼”樣改變亦可見于黃斑營養不良、視網膜色素變性等疾病，但患者有20年的氯喹服用史，且無遺傳性黃斑病變等家族病史，故支持氯喹中毒性眼病的診斷。既往曾有文獻報道過氯喹中毒性眼部損傷的病例，但多為視網膜病變[4,6]。因停藥或減量后角膜藥物沉積可逐漸吸收，故角膜損害的報道較少。而像本例患者這樣，角膜和視網膜在服藥后均出現損害的情況較為少見。
美國眼科學會《氯喹和羥基氯喹視網膜病變篩查建議（2016年修訂版）》[3]指出，高劑量和長時間服用氯喹是引起視網膜病變的最重要危險因素，其推薦氯喹的使用劑量為≤2.3 mg/（kg·d）。按照推薦劑量，5年以下的毒性風險低于1%，10年以上的毒性風險低于2%，但20年后會上升到近20%。因此建議患者在使用氯喹前先行黃斑疾病的篩查，對于已患有黃斑疾病者不建議使用該藥物，即使按照推薦劑量服用的患者也應在連續服用5年后每年定期進行一次眼底檢查。
在本例患者的治療過程中，雖然系統性紅斑狼瘡的病情維持穩定，但患者沒有按照醫囑進行定期的眼科檢查，沒能早期發現氯喹的視網膜毒性改變進而停用該藥物，最終導致RPE的損害不斷擴大。由于氯喹排泄率低且在患者肝臟內蓄積，所以其毒性作用是持續的。本例患者眼底自身熒光檢查可見雙眼后極部視網膜在脫色素病變區弱自身熒光病灶的周圍有強自身熒光病灶，提示這部分視網膜RPE功能的異常，推測視網膜損害有進一步擴大的可能。同時，我們也觀察到其后極部RPE損害廣泛，且更傾向于視網膜下方。目前該現象的發生機制尚不明確。
目前，氯喹導致的視網膜損害尚無有效的治療方法。防治的重點在于定期的眼科觀察隨訪，早發現、早治療。因此，在氯喹類藥物在臨床上廣泛應用的同時，需要眼科醫生與內科醫生的緊密合作，加強患者教育和隨訪工作，避免嚴重不良反應的發生。
患者女，51歲。因雙眼視力下降1年于2020年8月到吉林大學第二醫院眼科就診。患者20年前曾確診為系統性紅斑狼瘡，口服潑尼松（由初始劑量50 mg/d逐漸減量至5 mg/d）至今；口服磷酸氯喹250 mg/d至就診前3個月，因出現雙眼視物模糊后自行停藥。病程期間未遵醫囑進行內科及眼科隨訪觀察。眼科檢查：右眼、左眼視力分別為0.8、1.0；右眼、左眼眼壓分別為18、16 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa）。雙眼角膜上皮下呈“漩渦”樣物質沉積（圖1A，1B），晶狀體混濁，其余眼前節檢查未見異常。雙眼后極部色素脫失，以視盤周圍及黃斑中心凹顳側為重，黃斑區呈“牛眼”樣改變，視網膜動脈變細（圖1C，1D）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，雙眼后極部視網膜色素上皮（RPE）層反射減弱，光感受器層反射消失，脈絡膜反射增強，僅中心凹下視網膜及脈絡膜結構尚可（圖1E，1F）。眼底自身熒光（FAF）檢查，雙眼黃斑區及下方血管弓處見弱自身熒光改變，以視盤周圍及中心凹顳側為重，外圍片狀強自身熒光區（圖1G，1H）。視野檢查，雙眼中心視野缺損（圖1I，1J）。視網膜電圖（ERG）檢查，雙眼全視野ERG六項反應均明顯降低，以明適應視錐細胞反應下降為著。圖形視覺誘發電位檢查，雙眼P100波潛伏期正常，振幅重度下降。結合患者用藥史及眼部改變特征，診斷：氯喹中毒性眼病。建議患者停用磷酸氯喹，請風濕免疫科調整治療方案，定期眼科復診。
圖1
氯喹中毒性眼部損害患者眼部檢查像。1A、1B分別示右眼、左眼裂隙燈顯微鏡像。雙眼角膜上皮下呈“漩渦”樣物質沉積。1C、1D分別示右眼、左眼彩色眼底像。雙眼后極部色素紊亂，視網膜動脈變細。1E、1F分別示右眼、左眼光相干斷層掃描像。雙眼后極部視網膜色素上皮層萎縮，光感受器層消失，脈絡膜反射增強。1G、1H分別示右眼、左眼眼底自身熒光像。雙眼黃斑區、下方血管弓以及視盤周圍見弱自身熒光改變，外圍片狀強自身熒光區。1I、1J分別示右眼、左眼視野檢查像。雙眼中心視野缺損
討論 氯喹類藥物包括磷酸氯喹（又稱氯喹）和羥氯喹等，同屬4-氨基喹諾酮類衍生物，最初用于治療瘧疾。隨著其免疫調節活性的發現，目前臨床常用于皮膚病、自身免疫性疾病的治療[1]。此類藥物最常出現的不良反應是胃腸道癥狀和神經系統癥狀，如頭痛、惡心，腹痛、腹瀉等。眼部的毒性主要表現在角膜藥物沉積和視網膜損害。角膜上皮的藥物沉積是氯喹中毒最早出現的體征之一，裂隙燈顯微鏡下可見沉著物呈放射狀或“漩渦”樣聚集于角膜中央下方，該體征常在停止服用氯喹類藥物一段時間后消失，不會引起患者視力減退[1]。視網膜的改變主要源于氯喹對RPE的損害，一般最早發生于黃斑中心凹旁[2]。美國眼科學會《氯喹和羥基氯喹視網膜病變篩查建議（2016年修訂版）》指出，亞洲患者服用氯喹類藥物后眼部損傷多出現在黃斑區外，部分患者視野表現甚至與青光眼患者相似，因此亞洲患者需要更寬的視野測試模式（24-2/30-2）[3]。因患者中心凹旁色素缺失，黃斑區呈“牛眼”樣外觀。隨著藥物劑量的積累，對RPE的損傷范圍擴大，晚期可造成廣泛的視網膜病變。氯喹類藥物導致患者眼部損傷的機制尚不明確，目前亦無有效的治療方案，應引起臨床醫生的重視[4]。Schrezenmeier和D?rner[5]認為，氯喹對色素顆粒有特殊的親和力，容易沉積在患者的RPE層和葡萄膜層。Tehrani等[1]研究表明，氯喹在患者體內代謝的過程中，在RPE層不斷沉積并形成不可逆的復合物，這些復合物的沉積影響RPE細胞和光感受器細胞的代謝，導致RPE細胞遷移和光感受器細胞凋亡。
本例患者持續服用高劑量（250 mg/d）氯喹20年，累計攝入量約1800 g。雙眼角膜上皮出現“漩渦”樣物質沉積，眼底可見中心凹周圍“牛眼”樣改變并伴有黃斑區及下方血管弓處大范圍RPE脫色素改變。雖然黃斑“牛眼”樣改變亦可見于黃斑營養不良、視網膜色素變性等疾病，但患者有20年的氯喹服用史，且無遺傳性黃斑病變等家族病史，故支持氯喹中毒性眼病的診斷。既往曾有文獻報道過氯喹中毒性眼部損傷的病例，但多為視網膜病變[4,6]。因停藥或減量后角膜藥物沉積可逐漸吸收，故角膜損害的報道較少。而像本例患者這樣，角膜和視網膜在服藥后均出現損害的情況較為少見。
美國眼科學會《氯喹和羥基氯喹視網膜病變篩查建議（2016年修訂版）》[3]指出，高劑量和長時間服用氯喹是引起視網膜病變的最重要危險因素，其推薦氯喹的使用劑量為≤2.3 mg/（kg·d）。按照推薦劑量，5年以下的毒性風險低于1%，10年以上的毒性風險低于2%，但20年后會上升到近20%。因此建議患者在使用氯喹前先行黃斑疾病的篩查，對于已患有黃斑疾病者不建議使用該藥物，即使按照推薦劑量服用的患者也應在連續服用5年后每年定期進行一次眼底檢查。
在本例患者的治療過程中，雖然系統性紅斑狼瘡的病情維持穩定，但患者沒有按照醫囑進行定期的眼科檢查，沒能早期發現氯喹的視網膜毒性改變進而停用該藥物，最終導致RPE的損害不斷擴大。由于氯喹排泄率低且在患者肝臟內蓄積，所以其毒性作用是持續的。本例患者眼底自身熒光檢查可見雙眼后極部視網膜在脫色素病變區弱自身熒光病灶的周圍有強自身熒光病灶，提示這部分視網膜RPE功能的異常，推測視網膜損害有進一步擴大的可能。同時，我們也觀察到其后極部RPE損害廣泛，且更傾向于視網膜下方。目前該現象的發生機制尚不明確。
目前，氯喹導致的視網膜損害尚無有效的治療方法。防治的重點在于定期的眼科觀察隨訪，早發現、早治療。因此，在氯喹類藥物在臨床上廣泛應用的同時，需要眼科醫生與內科醫生的緊密合作，加強患者教育和隨訪工作，避免嚴重不良反應的發生。
