引用本文： 鄧凱予, 葉婭, 黃曉莉, 黃珍, 韓昀, 閆明, 陳曉, 宋艷萍. 阿柏西普初始治療及換藥治療對滲出型老年性黃斑變性的短期療效觀察. 中華眼底病雜志, 2021, 37(9): 687-692. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200827-00412 復制
滲出型老年性黃斑變性（eAMD）是包括新生血管性老年性黃斑變性（AMD）、息肉樣脈絡膜血管病變（PCV）及視網膜血管瘤樣增生（RAP）在內的一組疾病[1]。目前玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物是其主要治療手段。VEGF家族中，VEGF-A在正常眼脈管系統和新生血管組織中表達最為豐富，是導致eAMD病理變化的關鍵因子，因此雷珠單抗及貝伐單抗可取得較好療效[2-3]。與此不同，阿柏西普不但與VEGF-A結合，還與VEGF家族的其他因子結合，親和力更強，且具有更長的作用時間[3-5]。Schmidt-Erfurth等[4]、Heier等[5]研究表明，2.0 mg阿柏西普每8周注藥1次療效不劣于0.5 mg雷珠單抗每4周注藥1次，96周的結果顯示阿柏西普注射次數明顯低于雷珠單抗。此外，另有研究發現對雷珠單抗及貝伐單抗應答不佳的eAMD患者，轉換為阿柏西普治療后其黃斑區囊樣水腫等影像學指標得到改善，但視力獲益存異[3, 6-8]。既往研究發現，抗VEGF藥物的短期療效與病程有關[3]，說明首次發病而未采取任何眼內治療的eAMD患眼可作為臨床參照。為此，我們對比觀察了玻璃體腔注射阿柏西普（IVA）初始治療及換藥治療對eAMD的短期療效。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經解放軍中部戰區總醫院倫理委員會審批（批準號[2018]01013）。遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患者均獲知情同意并簽署書面知情同意書。
2018年6月至2021年2月于解放軍中部戰區總醫院眼科行IVA治療的eAMD患者38例49只眼納入本研究。其中，男性24例29只眼，女性14例20只眼；平均年齡（66.82±8.71）歲。新生血管性AMD、PCV、RAP分別為27、20、2只眼。26只眼為初始治療（初治組），即首次發病3個月內于我院確診并行IVA治療，且從發病到初診未進行眼內藥物及手術治療；23只眼為換藥治療（換藥組），即在本研究觀察起始前曾行雷珠單抗和（或）康柏西普治療。
納入標準：（1）年齡≥50歲。（2）裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡檢查見黃斑部隆起病變、出血、滲出、色素沉著；熒光素眼底血管造影（FFA）或吲哚青綠血管造影（ICGA）檢查顯示黃斑區新生血管樣強熒光；光相干斷層掃描（OCT）檢查顯示黃斑區視網膜層間囊樣水腫（IRC）和（或）視網膜下積液（SRF）等eAMD表現。（3）初治組患者病史≤3個月，未接受過抗VEGF藥物治療；換藥組病史≥6個月而1個月內未接受過抗VEGF藥物治療。（4）隨訪時間≥6個月。排除標準：（1）既往治療史不詳。（2）屈光間質不清晰影響眼底觀察。（3）患有視網膜中央靜脈阻塞、糖尿病黃斑水腫等其他導致黃斑水腫或視力改變的疾病。（4）治療前3個月內有內眼手術史。（5）治療前6個月內或治療后隨訪期間接受局部和（或）格柵樣視網膜激光光凝、微脈沖激光、光動力療法（PDT）治療等。換藥組由其他抗VEGF藥物改用阿柏西普治療的標準[2, 6, 9]：換用阿柏西普前6個月內玻璃體腔注射雷珠單抗和（或）康柏西普治療≥4次；治療期間持續性存在IRC和（或）SRF、無改善的視網膜色素上皮（RPE）脫離（PED）。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、OCT、眼底彩色照相、FFA及ICGA檢查。BCVA檢查采用早期治療糖尿病視網膜病變研究視力表進行；眼底彩色照相采用日本Topcon公司眼底照相機進行；FFA及ICGA檢查采用德國Heidelberg公司HRA2眼底血管造影儀進行。采用日本Topcon公司3D-OCT 2000儀對黃斑區進行掃描。掃描范圍6 mm×6 mm，深度 2 mm，分辨率512×128。應用設備自帶軟件（版本8.20.003.04）對采集的圖像進行分析。黃斑中心凹視網膜厚度（CMT）：以黃斑中心凹為中心1 mm直徑范圍內RPE層內表面至視網膜神經上皮層內表面垂直距離的平均值，通過上述軟件的Report功能獲得；對存疑的結果手動測量矯正。PED高度（PEDH）：掃描區域內PED的最大高度，通過軟件自帶測量工具手動測量獲得。PED體積（PEDV）：整個掃描區域PEDV，由上述軟件的“Drusen analysis”功能測算。須手動測量的結果均由同一名經驗豐富的醫師重復測量3次，取平均值。
初治組、換藥組分別為26（53.1%，26/49）、23（46.9%，23/49）只眼。換藥組患眼既往接受抗VEGF藥物治療次數為平均（13.04±8.69）次；其中僅接受玻璃體腔注射雷珠單抗治療8只眼（34.8%，8/23），僅接受康柏西普治療5只眼（21.7%，5/23），接受上述兩種抗VEGF藥物治療10只眼（43.5%，10/23）。兩組患者年齡、性別構成比、眼別、AMD類型、SRF構成比、BCVA、CMT、PEDH、PEDV比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；IRC眼數構成比比較，差異有統計學意義（表1，2）。
表1
初治組、換藥組患者基線資料比較
表2
初治組、換藥組患眼基線BCVA、CMT、PEDH、PEDV比較（
±s）
IVA均在無菌層流手術室按無菌操作規程進行。1 ml注射器抽取40 mg/ml阿柏西普0.05 ml（含阿柏西普2.0 mg），于顳上方距角鞏膜緣3.5～4.0 mm睫狀體平坦部穿刺注射。起始負荷劑量2.0 mg，每月注射1次，連續3個月，隨后每月復查并由同一位醫師評估按需治療（3＋PRN方案）。PRN標準：（1）BCVA下降≥5個字母數；（2）OCT檢查黃斑區存在IRC；（3）OCT檢查黃斑區存在SRF；（4）OCT檢查見PED惡化；（5）如判斷困難加行FFA或ICGA檢查，如有活動性表現則再治療。
治療后1、3、6個月采用與治療前相同的設備和方法行相關檢查，記錄兩組患眼BCVA、CMT、PEDH、PEDV變化及并發癥發生情況。治療前及治療后6個月，由同一醫師判讀OCT 12方位環掃圖，評估IRC、SRF吸收情況；治療后6個月，如黃斑區環掃（6 mm）12個方位視網膜層間囊樣暗區均消失則判為IRC完全吸收；黃斑區環掃（6 mm）12個方位視網膜下暗區完全消失則判為SRF完全吸收。
采用SPSS 22.0軟件行統計學分析。所得連續變量以均數土標準差（
±s）表示，治療前后變化資料以均數差和95%可信區間（CI）表示。兩組患眼基線資料比較采用兩獨立樣本t檢驗或χ2檢驗；兩組間BCVA、CMT、PEDH、PEDV比較采用重復測量方差分析，各時間點BCVA、CMT、PEDH、PEDV比較采用Bonferroni法調整。檢驗水準α=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療后6個月，初治組、換藥組患眼IVA注射次數分別為（4.15±0.73）、（4.39±0.72）次。兩組患眼IVA注射次數比較，差異無統計學意義（t=－1.141，P=0.260）。
初治組與換藥組患眼治療后各時間點BCVA、CMT、PEDH、PEDV比較，差異均無統計學意義（F=1.741、0.069、0.876、3.455，P=0.193、0.794、0.354、0.069）（圖1～4）。
圖1
初治組（ n =26）、換藥組（n=23）患眼治療前后BCVA變化。BCVA：最佳矯正視力
圖2
初治組（ n =26）、換藥組（n=23）患眼治療前后CMT變化。CMT：黃斑中心凹視網膜厚度
圖3
初治組（ n =26）、換藥組（n=23）患眼治療前后PEDH變化。PEDH：色素上皮脫離高度
圖4
初治組（ n =26）、換藥組（n=23）患眼治療前后PEDV變化。PEDV：色素上皮脫離體積
初治組治療前與治療后各時間點BCVA、CMT、PEDH、PEDV比較，差異均有統計學意義（F=5.345、22.995、6.764、5.425，P=0.006、0.000、0.002、0.006）。與治療前比較，治療后1、3、6個月患眼BCVA分別提高了5.000（95%CI 1.314～8.686）、5.962（95%CI 1.819～10.104）、5.077（95%CI 0.769～9.385）個字母數；CMT分別下降了96.154（95%CI 55.763～136.544）、124.500（95%CI 81.962～167.038）、115.654（95%CI 72.183～159.125）μm；PEDH分別下降了121.654（95%CI 33.295～210.013）、178.115（95%CI 64.498～291.733）、187.769（95%CI 71.798～303.741）μm；PEDV分別減小了0.316（95%CI －0.123～0.755）、0.765（95%CI 0.206～1.323）、0.623（95%CI －0.073～1.319）mm3（表3）。
表3
治療后1、3、6個月初治組、換藥組患眼BCVA、CMT、PEDH、PEDV比較（
±s）
換藥組治療前與治療后各時間點BCVA、CMT、PEDH、PEDV比較，差異均有統計學意義（F=12.519、15.576、8.843、9.406，P=0.000、0.000、0.001、0.000）。與治療前比較，治療后1、3、6個月患眼BCVA分別提高了4.826（95%CI 2.350～7.302）、6.609（95%CI 3.507～9.711）、3.391（95%CI 1.131～7.913）個字母數；CMT分別下降了148.304（95%CI 31.462～265.147）、184.304（95%CI 79.159～289.450）、191.478（95%CI 74.613～308.344）μm；PEDH分別下降了67.261（95%CI 26.600～107.922）、93.870（95%CI 38.595～149.144）、102.174（95%CI 42.796～161.552）μm；PEDV分別減小了0.346（95%CI 0.163～0.529）、0.374（95%CI 0.155～0.593）、0.359（95%CI 0.128～0.589）mm3（表3）。
治療后6個月，初治組治療前存在IRC的19只眼中，IRC完全吸收16只眼（84.2%，16/19）；治療前存在SRF的12只眼中，SRF完全吸收11只眼（91.7%，11/12）。換藥組治療前存在IRC的10只眼中，IRC完全吸收8只眼（80.0%，8/10）；治療前存在SRF的12只眼中，SRF完全吸收8只眼（66.7%，8/12）。
IVA后暫時性眼壓升高1只眼（2.0%，1/49），結膜下出血2只眼（4.1%，2/49）；密切隨訪觀察后眼壓恢復正常，出血吸收。所有患眼均未出現持續性眼壓升高、眼內炎、RPE撕裂及心腦血管循環障礙等眼局部及全身并發癥。
3 討論
目前玻璃體腔注射抗VEGF藥物已經成為治療eAMD的一線方案[2, 4-5]。但隨著抗VEGF藥物應用的廣泛，臨床不少患者多次重復注射同一抗VEGF藥物后出現治療無應答或應答不佳現象，即難治性AMD。Nagai等[7]回顧性分析了133只eAMD患眼的IVA治療結果，發現阿柏西普初治以及由其他抗VEGF藥物轉換為阿柏西普治療eAMD均有效；但換藥組治療12個月后平均BCVA改善不明顯。其原因可能與長期病程對視網膜神經上皮層、光感受器細胞等的不可逆性損害有關。Abri Aghdam等[6]發現，換用IVA治療對雷珠單抗抵抗的難治性AMD有效。本研究綜合既往文獻對難治性AMD的標準，制定換藥依據，對比換藥組與初治組eAMD患者IVA（3＋PRN）的療效，發現兩組患眼平均BCVA、CMT、PEDH、PEDV均較治療前有所改善；重復測量方差分析結果未發現兩組間上述指標的差異。這表明，對雷珠單抗和（或）康柏西普治療反應不佳的eAMD患眼轉換為阿柏西普治療的短期療效與初始治療相當。在更為個性化的治療-延長方案中，阿柏西普亦可明顯改善難治性AMD患眼的各項影像學指標并穩定視力[8]。Spooner等[9]對一組有貝伐單抗和（或）雷珠單抗治療抵抗而轉換為阿柏西普的新生血管性AMD患眼進行了長達4年的隨訪觀察，結果發現BCVA在換藥第1年有所提高，第4年BCVA與換藥初始相比保持穩定，CMT、PED等解剖學指標改善，但地圖狀萎縮持續擴大。
阿柏西普治療難治性AMD的機制目前尚不十分清楚，多數學者認為與其治療靶點更多及半衰期更長有關[2-3]。近年OCT血管成像技術的發展給診療帶來了新的思路，其顯示成熟的血管形態特征是抗VEGF藥物治療抵抗的關鍵機制之一[10]。脈絡膜新生血管的形成包括血管新生及動脈生成。血管新生主要由VEGF介導，而動脈生成則由血小板衍生生長因子（PDGF）等介導，其與血管成熟密切相關。難治性AMD的形成與多次抗VEGF藥物治療導致VEGF剝奪，進而PDGF高表達有關[10]。而阿柏西普在降低VEGF水平的同時，亦可顯著降低PDGF的表達[11-12]。Tomanek等[11]通過動物胚胎實驗證實PDGF在動脈干形成的不同時間節點的正向調制作用，且阿柏西普即使在動脈干形成以后也可有效限制其發育。此外，阿柏西普通過與胎盤生長因子結合，從而阻斷組織因子及單核/巨噬細胞的趨化性及其介導的炎癥因子[3,12]；阿柏西普亦可通過與半乳糖聚集素-1結合而降低血管內皮上的VEGF受體-2的磷酸化水平，從而減少炎癥介質的釋放[13]。Motohashi等[12]通過對比雷珠單抗及阿柏西普治療eAMD患眼期間房水中炎癥因子，包括單核細胞趨化因子-1（MCP-1）、PDGF、白細胞介素（IL）-6、IL-8的變化，發現兩組患者治療后2個月房水中的炎癥因子均降低，其中阿柏西普組MCP-1及PDGF表達顯著降低。這與阿柏西普治療靶點廣泛的特點相符，也一定程度地解釋了阿柏西普在治療難治性AMD的優勢所在。
由于阿柏西普在國內外對eAMD治療的應用均較雷珠單抗及貝伐單抗起步稍晚，因此目前相關研究多為其他抗VEGF藥物轉換為阿柏西普。臨床對阿柏西普在各類抗VEGF藥物中的優勢尚缺乏可比的雙向驗證。Hara等[14]對365只eAMD患眼進行連續3個月的IVA初始治療，以治療3個月后滲出性改變完全吸收或CMT下降超過100 μm為有反應，結果有反應、無反應分別為346（94.8%）、19（5.2%）只眼。無反應眼中，11只眼行PDT+阿柏西普治療后滲出完全吸收；5只眼轉換為雷珠單抗治療后，4只眼滲出完全吸收。Gale等[15]在英國和德國進行了一項為期6個月的前瞻性單臂研究，共納入100例阿柏西普治療失敗及效果不佳患者，結果轉換為雷珠單抗治療后OCT指標顯著改善，60%的患眼BCVA得到改善或穩定。可見，對阿柏西普抵抗的患者轉換為雷珠單抗治療也可取得一定療效。而聯合PDT有助于提高此類患者療效[14]，也不失為可選的有效治療手段。
本研究結果表明，雷珠單抗和（或）康柏西普治療應答不佳的eAMD患者換用阿柏西普是可采取的安全有效手段之一，且初始治療與換藥治療療效相當。但本研究尚存在以下不足：（1）由于本研究為回顧性分析，我們并沒有進一步進行眼內液檢測分析，以查明眼內各因子的變化與治療反應之間的關系。（2）患者表述和記錄緣故，本研究未對轉換前的詳細治療史進行分析，也無法行證據性更強的前后對照。（3）本研究樣本量少且觀察時間短。期待今后更大樣本量的前瞻性研究進一步驗證本研究結果。
滲出型老年性黃斑變性（eAMD）是包括新生血管性老年性黃斑變性（AMD）、息肉樣脈絡膜血管病變（PCV）及視網膜血管瘤樣增生（RAP）在內的一組疾病[1]。目前玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物是其主要治療手段。VEGF家族中，VEGF-A在正常眼脈管系統和新生血管組織中表達最為豐富，是導致eAMD病理變化的關鍵因子，因此雷珠單抗及貝伐單抗可取得較好療效[2-3]。與此不同，阿柏西普不但與VEGF-A結合，還與VEGF家族的其他因子結合，親和力更強，且具有更長的作用時間[3-5]。Schmidt-Erfurth等[4]、Heier等[5]研究表明，2.0 mg阿柏西普每8周注藥1次療效不劣于0.5 mg雷珠單抗每4周注藥1次，96周的結果顯示阿柏西普注射次數明顯低于雷珠單抗。此外，另有研究發現對雷珠單抗及貝伐單抗應答不佳的eAMD患者，轉換為阿柏西普治療后其黃斑區囊樣水腫等影像學指標得到改善，但視力獲益存異[3, 6-8]。既往研究發現，抗VEGF藥物的短期療效與病程有關[3]，說明首次發病而未采取任何眼內治療的eAMD患眼可作為臨床參照。為此，我們對比觀察了玻璃體腔注射阿柏西普（IVA）初始治療及換藥治療對eAMD的短期療效。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經解放軍中部戰區總醫院倫理委員會審批（批準號[2018]01013）。遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患者均獲知情同意并簽署書面知情同意書。
2018年6月至2021年2月于解放軍中部戰區總醫院眼科行IVA治療的eAMD患者38例49只眼納入本研究。其中，男性24例29只眼，女性14例20只眼；平均年齡（66.82±8.71）歲。新生血管性AMD、PCV、RAP分別為27、20、2只眼。26只眼為初始治療（初治組），即首次發病3個月內于我院確診并行IVA治療，且從發病到初診未進行眼內藥物及手術治療；23只眼為換藥治療（換藥組），即在本研究觀察起始前曾行雷珠單抗和（或）康柏西普治療。
納入標準：（1）年齡≥50歲。（2）裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡檢查見黃斑部隆起病變、出血、滲出、色素沉著；熒光素眼底血管造影（FFA）或吲哚青綠血管造影（ICGA）檢查顯示黃斑區新生血管樣強熒光；光相干斷層掃描（OCT）檢查顯示黃斑區視網膜層間囊樣水腫（IRC）和（或）視網膜下積液（SRF）等eAMD表現。（3）初治組患者病史≤3個月，未接受過抗VEGF藥物治療；換藥組病史≥6個月而1個月內未接受過抗VEGF藥物治療。（4）隨訪時間≥6個月。排除標準：（1）既往治療史不詳。（2）屈光間質不清晰影響眼底觀察。（3）患有視網膜中央靜脈阻塞、糖尿病黃斑水腫等其他導致黃斑水腫或視力改變的疾病。（4）治療前3個月內有內眼手術史。（5）治療前6個月內或治療后隨訪期間接受局部和（或）格柵樣視網膜激光光凝、微脈沖激光、光動力療法（PDT）治療等。換藥組由其他抗VEGF藥物改用阿柏西普治療的標準[2, 6, 9]：換用阿柏西普前6個月內玻璃體腔注射雷珠單抗和（或）康柏西普治療≥4次；治療期間持續性存在IRC和（或）SRF、無改善的視網膜色素上皮（RPE）脫離（PED）。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、OCT、眼底彩色照相、FFA及ICGA檢查。BCVA檢查采用早期治療糖尿病視網膜病變研究視力表進行；眼底彩色照相采用日本Topcon公司眼底照相機進行；FFA及ICGA檢查采用德國Heidelberg公司HRA2眼底血管造影儀進行。采用日本Topcon公司3D-OCT 2000儀對黃斑區進行掃描。掃描范圍6 mm×6 mm，深度 2 mm，分辨率512×128。應用設備自帶軟件（版本8.20.003.04）對采集的圖像進行分析。黃斑中心凹視網膜厚度（CMT）：以黃斑中心凹為中心1 mm直徑范圍內RPE層內表面至視網膜神經上皮層內表面垂直距離的平均值，通過上述軟件的Report功能獲得；對存疑的結果手動測量矯正。PED高度（PEDH）：掃描區域內PED的最大高度，通過軟件自帶測量工具手動測量獲得。PED體積（PEDV）：整個掃描區域PEDV，由上述軟件的“Drusen analysis”功能測算。須手動測量的結果均由同一名經驗豐富的醫師重復測量3次，取平均值。
初治組、換藥組分別為26（53.1%，26/49）、23（46.9%，23/49）只眼。換藥組患眼既往接受抗VEGF藥物治療次數為平均（13.04±8.69）次；其中僅接受玻璃體腔注射雷珠單抗治療8只眼（34.8%，8/23），僅接受康柏西普治療5只眼（21.7%，5/23），接受上述兩種抗VEGF藥物治療10只眼（43.5%，10/23）。兩組患者年齡、性別構成比、眼別、AMD類型、SRF構成比、BCVA、CMT、PEDH、PEDV比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；IRC眼數構成比比較，差異有統計學意義（表1，2）。
表1
初治組、換藥組患者基線資料比較
表2
初治組、換藥組患眼基線BCVA、CMT、PEDH、PEDV比較（±s）
IVA均在無菌層流手術室按無菌操作規程進行。1 ml注射器抽取40 mg/ml阿柏西普0.05 ml（含阿柏西普2.0 mg），于顳上方距角鞏膜緣3.5～4.0 mm睫狀體平坦部穿刺注射。起始負荷劑量2.0 mg，每月注射1次，連續3個月，隨后每月復查并由同一位醫師評估按需治療（3＋PRN方案）。PRN標準：（1）BCVA下降≥5個字母數；（2）OCT檢查黃斑區存在IRC；（3）OCT檢查黃斑區存在SRF；（4）OCT檢查見PED惡化；（5）如判斷困難加行FFA或ICGA檢查，如有活動性表現則再治療。
治療后1、3、6個月采用與治療前相同的設備和方法行相關檢查，記錄兩組患眼BCVA、CMT、PEDH、PEDV變化及并發癥發生情況。治療前及治療后6個月，由同一醫師判讀OCT 12方位環掃圖，評估IRC、SRF吸收情況；治療后6個月，如黃斑區環掃（6 mm）12個方位視網膜層間囊樣暗區均消失則判為IRC完全吸收；黃斑區環掃（6 mm）12個方位視網膜下暗區完全消失則判為SRF完全吸收。
采用SPSS 22.0軟件行統計學分析。所得連續變量以均數土標準差（±s）表示，治療前后變化資料以均數差和95%可信區間（CI）表示。兩組患眼基線資料比較采用兩獨立樣本t檢驗或χ2檢驗；兩組間BCVA、CMT、PEDH、PEDV比較采用重復測量方差分析，各時間點BCVA、CMT、PEDH、PEDV比較采用Bonferroni法調整。檢驗水準α=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療后6個月，初治組、換藥組患眼IVA注射次數分別為（4.15±0.73）、（4.39±0.72）次。兩組患眼IVA注射次數比較，差異無統計學意義（t=－1.141，P=0.260）。
初治組與換藥組患眼治療后各時間點BCVA、CMT、PEDH、PEDV比較，差異均無統計學意義（F=1.741、0.069、0.876、3.455，P=0.193、0.794、0.354、0.069）（圖1～4）。
圖1
初治組（ n =26）、換藥組（n=23）患眼治療前后BCVA變化。BCVA：最佳矯正視力
圖2
初治組（ n =26）、換藥組（n=23）患眼治療前后CMT變化。CMT：黃斑中心凹視網膜厚度
圖3
初治組（ n =26）、換藥組（n=23）患眼治療前后PEDH變化。PEDH：色素上皮脫離高度
圖4
初治組（ n =26）、換藥組（n=23）患眼治療前后PEDV變化。PEDV：色素上皮脫離體積
初治組治療前與治療后各時間點BCVA、CMT、PEDH、PEDV比較，差異均有統計學意義（F=5.345、22.995、6.764、5.425，P=0.006、0.000、0.002、0.006）。與治療前比較，治療后1、3、6個月患眼BCVA分別提高了5.000（95%CI 1.314～8.686）、5.962（95%CI 1.819～10.104）、5.077（95%CI 0.769～9.385）個字母數；CMT分別下降了96.154（95%CI 55.763～136.544）、124.500（95%CI 81.962～167.038）、115.654（95%CI 72.183～159.125）μm；PEDH分別下降了121.654（95%CI 33.295～210.013）、178.115（95%CI 64.498～291.733）、187.769（95%CI 71.798～303.741）μm；PEDV分別減小了0.316（95%CI －0.123～0.755）、0.765（95%CI 0.206～1.323）、0.623（95%CI －0.073～1.319）mm3（表3）。
表3
治療后1、3、6個月初治組、換藥組患眼BCVA、CMT、PEDH、PEDV比較（±s）
換藥組治療前與治療后各時間點BCVA、CMT、PEDH、PEDV比較，差異均有統計學意義（F=12.519、15.576、8.843、9.406，P=0.000、0.000、0.001、0.000）。與治療前比較，治療后1、3、6個月患眼BCVA分別提高了4.826（95%CI 2.350～7.302）、6.609（95%CI 3.507～9.711）、3.391（95%CI 1.131～7.913）個字母數；CMT分別下降了148.304（95%CI 31.462～265.147）、184.304（95%CI 79.159～289.450）、191.478（95%CI 74.613～308.344）μm；PEDH分別下降了67.261（95%CI 26.600～107.922）、93.870（95%CI 38.595～149.144）、102.174（95%CI 42.796～161.552）μm；PEDV分別減小了0.346（95%CI 0.163～0.529）、0.374（95%CI 0.155～0.593）、0.359（95%CI 0.128～0.589）mm3（表3）。
治療后6個月，初治組治療前存在IRC的19只眼中，IRC完全吸收16只眼（84.2%，16/19）；治療前存在SRF的12只眼中，SRF完全吸收11只眼（91.7%，11/12）。換藥組治療前存在IRC的10只眼中，IRC完全吸收8只眼（80.0%，8/10）；治療前存在SRF的12只眼中，SRF完全吸收8只眼（66.7%，8/12）。
IVA后暫時性眼壓升高1只眼（2.0%，1/49），結膜下出血2只眼（4.1%，2/49）；密切隨訪觀察后眼壓恢復正常，出血吸收。所有患眼均未出現持續性眼壓升高、眼內炎、RPE撕裂及心腦血管循環障礙等眼局部及全身并發癥。
3 討論
目前玻璃體腔注射抗VEGF藥物已經成為治療eAMD的一線方案[2, 4-5]。但隨著抗VEGF藥物應用的廣泛，臨床不少患者多次重復注射同一抗VEGF藥物后出現治療無應答或應答不佳現象，即難治性AMD。Nagai等[7]回顧性分析了133只eAMD患眼的IVA治療結果，發現阿柏西普初治以及由其他抗VEGF藥物轉換為阿柏西普治療eAMD均有效；但換藥組治療12個月后平均BCVA改善不明顯。其原因可能與長期病程對視網膜神經上皮層、光感受器細胞等的不可逆性損害有關。Abri Aghdam等[6]發現，換用IVA治療對雷珠單抗抵抗的難治性AMD有效。本研究綜合既往文獻對難治性AMD的標準，制定換藥依據，對比換藥組與初治組eAMD患者IVA（3＋PRN）的療效，發現兩組患眼平均BCVA、CMT、PEDH、PEDV均較治療前有所改善；重復測量方差分析結果未發現兩組間上述指標的差異。這表明，對雷珠單抗和（或）康柏西普治療反應不佳的eAMD患眼轉換為阿柏西普治療的短期療效與初始治療相當。在更為個性化的治療-延長方案中，阿柏西普亦可明顯改善難治性AMD患眼的各項影像學指標并穩定視力[8]。Spooner等[9]對一組有貝伐單抗和（或）雷珠單抗治療抵抗而轉換為阿柏西普的新生血管性AMD患眼進行了長達4年的隨訪觀察，結果發現BCVA在換藥第1年有所提高，第4年BCVA與換藥初始相比保持穩定，CMT、PED等解剖學指標改善，但地圖狀萎縮持續擴大。
阿柏西普治療難治性AMD的機制目前尚不十分清楚，多數學者認為與其治療靶點更多及半衰期更長有關[2-3]。近年OCT血管成像技術的發展給診療帶來了新的思路，其顯示成熟的血管形態特征是抗VEGF藥物治療抵抗的關鍵機制之一[10]。脈絡膜新生血管的形成包括血管新生及動脈生成。血管新生主要由VEGF介導，而動脈生成則由血小板衍生生長因子（PDGF）等介導，其與血管成熟密切相關。難治性AMD的形成與多次抗VEGF藥物治療導致VEGF剝奪，進而PDGF高表達有關[10]。而阿柏西普在降低VEGF水平的同時，亦可顯著降低PDGF的表達[11-12]。Tomanek等[11]通過動物胚胎實驗證實PDGF在動脈干形成的不同時間節點的正向調制作用，且阿柏西普即使在動脈干形成以后也可有效限制其發育。此外，阿柏西普通過與胎盤生長因子結合，從而阻斷組織因子及單核/巨噬細胞的趨化性及其介導的炎癥因子[3,12]；阿柏西普亦可通過與半乳糖聚集素-1結合而降低血管內皮上的VEGF受體-2的磷酸化水平，從而減少炎癥介質的釋放[13]。Motohashi等[12]通過對比雷珠單抗及阿柏西普治療eAMD患眼期間房水中炎癥因子，包括單核細胞趨化因子-1（MCP-1）、PDGF、白細胞介素（IL）-6、IL-8的變化，發現兩組患者治療后2個月房水中的炎癥因子均降低，其中阿柏西普組MCP-1及PDGF表達顯著降低。這與阿柏西普治療靶點廣泛的特點相符，也一定程度地解釋了阿柏西普在治療難治性AMD的優勢所在。
由于阿柏西普在國內外對eAMD治療的應用均較雷珠單抗及貝伐單抗起步稍晚，因此目前相關研究多為其他抗VEGF藥物轉換為阿柏西普。臨床對阿柏西普在各類抗VEGF藥物中的優勢尚缺乏可比的雙向驗證。Hara等[14]對365只eAMD患眼進行連續3個月的IVA初始治療，以治療3個月后滲出性改變完全吸收或CMT下降超過100 μm為有反應，結果有反應、無反應分別為346（94.8%）、19（5.2%）只眼。無反應眼中，11只眼行PDT+阿柏西普治療后滲出完全吸收；5只眼轉換為雷珠單抗治療后，4只眼滲出完全吸收。Gale等[15]在英國和德國進行了一項為期6個月的前瞻性單臂研究，共納入100例阿柏西普治療失敗及效果不佳患者，結果轉換為雷珠單抗治療后OCT指標顯著改善，60%的患眼BCVA得到改善或穩定。可見，對阿柏西普抵抗的患者轉換為雷珠單抗治療也可取得一定療效。而聯合PDT有助于提高此類患者療效[14]，也不失為可選的有效治療手段。
本研究結果表明，雷珠單抗和（或）康柏西普治療應答不佳的eAMD患者換用阿柏西普是可采取的安全有效手段之一，且初始治療與換藥治療療效相當。但本研究尚存在以下不足：（1）由于本研究為回顧性分析，我們并沒有進一步進行眼內液檢測分析，以查明眼內各因子的變化與治療反應之間的關系。（2）患者表述和記錄緣故，本研究未對轉換前的詳細治療史進行分析，也無法行證據性更強的前后對照。（3）本研究樣本量少且觀察時間短。期待今后更大樣本量的前瞻性研究進一步驗證本研究結果。
