引用本文： 王瓊, 丁小燕, 黃思建, 黎小瑜, 孫立梅, 李松珊, 張婷, 黃莉, 李加青. 色素失禁癥相關視網膜病變12例患者臨床分析. 中華眼底病雜志, 2021, 37(4): 277-283. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200826-00407 復制
色素失禁癥（IP）又稱為Bloch Sulzberger綜合征，是一種臨床較少見的X染色體顯性遺傳病，其致病基因為IKBKG（又稱為NEMO），定位于Xq28[1]。由于男性患者多于出生前死亡[2]，臨床所見患者多為女性。IP主要影響外胚層器官，引起皮膚、牙、骨骼、眼和神經系統多種變化，其中35%～77%的患者累及眼部[3]。IP相關視網膜病變與早產兒視網膜病變（ROP）相似，多表現為視網膜血管異常，包括存在無血管區、血管紆曲擴張和閉塞、新生血管形成等，晚期玻璃體增生引起滲出性或牽引性視網膜脫離，部分患眼伴有視神經萎縮、斜視、白內障、眼球震顫等[2]。目前關于IP相關視網膜病變多為個案報道。我們回顧性分析了一組IP患者的臨床資料，現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床病例研究。本研究經中山大學中山眼科中心倫理委員會審批（倫理編號：2014MEKY048）。行基因檢測者，患兒監護人或患者均獲知情并簽署相關書面文件。
2015年1月至2018年12月于中山大學中山眼科中心檢查確診的IP或IP相關視網膜病變患者12例24只眼納入本研究。年齡＞4歲患者行最佳矯正視力（BCVA）檢查和眼壓測量。所有患者均于表面麻醉或全身麻醉下行眼前節、玻璃體、眼底檢查。眼底檢查采用兒童廣角數碼視網膜成像系統或激光掃描檢眼鏡進行，必要時行熒光素眼底血管造影（FFA）檢查。行基因檢測8例。
詳細詢問家族遺傳史，特別注意患者母親皮膚情況和眼病表現。記錄患兒出生孕周、生產方式、出生體重和全身病史；母親孕期用藥史、流產史。
參照文獻[4]的標準確立IP診斷標準：（1）有陽性家族史者，符合1條以下主要指標：①典型皮疹史；②色素沉著；③皮膚毛發損傷；④禿頂；⑤牙齒異常；⑥視網膜病變；⑦多次妊娠男胎流產證據。（2）無陽性家族史者，至少需要1條以下主要指標及1條次要指標。主要指標：①典型新生兒期紅斑、水皰，水皰內含嗜酸性粒細胞；②典型軀干部線狀色素沉著；③皮膚線狀萎縮或禿發。次要指標：①牙齒異常；②禿發；③指甲異常；④視網膜病變。
參照文獻[5-6]的分類方法對IP相關視網膜病變進行分級（表1）。雙眼等級不同者定義為不對稱型。
表1
色素失禁癥相關視網膜病變分級
符合以下至少1項時定義為有活動性病變：（1）周邊視網膜有大于10個視盤直徑的無血管區，并伴有血管擴張、紆曲改變。（2）有明確視網膜新生血管及滲漏。（3）可見視網膜出血或玻璃體積血。（4）局限的牽引性視網膜脫離。有活動性病變者，給予抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療、視網膜激光光凝或玻璃體切割手術（PPV）；無活動性病變者給予觀察。所有患者1～3個月隨訪1次。隨訪時間6～42個月，平均隨訪時間18.7個月。
行基因檢測的8例患者，抽取外周靜脈血5 ml，按標準流程提取基因組DNA，對質量達標樣品構建測序文庫。利用液相雜交法將探針與目標區域結合，洗去非目標區域片段后，將目標區域回收并進行擴增。質檢合格的樣品在精確定量后進行高通量測序，使用全外顯子檢測模塊對23 585個基因編碼區進行檢測。根據文獻[7]報道，IP與IKBKG基因4～10號外顯子缺失有關，設計引物In2和JF3R。長片段聚合酶鏈式反應（L-PCR）對IKBKG基因4～10號外顯子進行檢測。其余外顯子區域因存在假基因（ΔIKBKG），采用目前可獲得的方法難以查出。
采用IBM SPSS25.0軟件行統計學分析。離散型變量（如患者例數等）以頻數和頻率（百分數）表示；連續型變量使用正態性Kolmogotov-Smirnov方法進行正態性檢驗；符合正態分布的變量以平均數和標準差表示，并使用t檢驗進行總體均值的比較；不符合正態分布的變量以中位數表示，并使用非參數檢驗（Mann-Whitney U檢驗）進行總體中位數的比較。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
患者均為女性。首診眼科時年齡1個月～31歲，平均年齡（6.3±9.8）歲。≤10歲9例（75%，9/12），其中＜1歲3例；＞10歲3例（25%，3/12），其中＞18歲2例。試管嬰兒1例。順產8例，剖宮產4例。早產兒2例，其中胎齡33、35周各1例；足月兒10例，其中胎齡37～41周7例，＞41周3例。出生體重＜2500 g 3例，2800～4000 g 9例。4例患者母親幼時有皮膚病變，均未獲診斷。所有患者母親均未發現明顯眼部病變。5例患者母親曾有自然流產史，其中≥2次者3例，1次者2例（表2）。
表2
色素失禁癥（IP）或IP相關視網膜病變患者臨床資料
因皮膚病變兒科確診IP者6例（50%，6/12）。其中，根據兒科醫生建議主動行眼科篩查（轉診者）3例（25%，3/12），其平均年齡（0.4±0.5）歲（中位年齡：2個月），首診既確診；未獲轉診建議9例（非轉診者），包括因視力障礙首診眼科者3例（25%，3/12）和眼科就診前未確診IP者6例（50%，6/12），其首診平均年齡（8.2±10.8）歲（中位年齡：3歲）。非轉診者首診年齡較轉診者大，差異有統計學意義（Z=?2.141，P＜0.05）。非轉診者9例中，因視力不佳、眼球小、白瞳、斜視而就診者分別為6、1、1、1例。
12例中，四肢或軀干部散在色素沉著9例，色素消退期皮膚表現2例，無相關皮膚改變1例。4歲以上首診患兒皮膚改變輕微。瘢痕性頂禿5例。牙齒發育異常8例，包括缺牙、呈錐形牙、牙齒切緣不規整。合并癲癇、動脈導管未閉、房間隔缺損、甲狀腺功能低下1例；未見其他全身改變11例（表2）。
行BCVA檢查和眼壓測量3例6只眼。其中，BCVA無光感者2只眼；手動/50 cm者1只眼；0.32～1.0者3只眼。眼壓均未見異常。眼底未見明顯異常1例2只眼（8.3%，2/24）。IP相關視網膜病變11例22只眼（91.7%，22/24）。24只眼中，玻璃體積血1只眼（4.2%，1/24），視網膜色素上皮（RPE）異常或脫失5只眼（20.8%，5/24），視網膜皺襞（圖1A）1只眼（4.2%，1/24），黃斑異位（圖1B）1只眼（4.2%，1/24），視網膜周邊部無血管區（圖1C）3只眼（12.5%，3/24），視網膜新生血管（圖1D）5只眼（20.8%，5/24），全周視網膜脫離、眼球萎縮（圖1E）6只眼（25.0%，6/24）。
圖1
色素失禁癥相關視網膜病變患者彩色眼底像。1A示視網膜皺襞（白箭）；1B示黃斑異位（白箭）；1C示視網膜周邊部無血管區（白箭）；1D示視網膜新生血管（白箭）；1E示全周視網膜脫離
11例15只眼行FFA檢查，7例7只眼因對側眼全視網膜脫離未行FFA檢查。其中，未見明顯異常1只眼，視網膜周邊無血管區（圖2A）13只眼（86.7%，13/15），視網膜新生血管局灶性強熒光且晚期熒光素滲漏增大（圖2B）6只眼（40%，6/15），視網膜末梢血管紆曲、擴張伴輕微熒光素滲漏者（圖2C）9只眼（60%，9/15），視網膜周邊部血管吻合支（圖2D）6只眼（40%，6/15），周邊末梢血管襻樣改變（圖2E）4只眼（26.7%，4/15），視網膜皺襞（圖2F）2只眼（13.3%，2/15），黃斑區無血管區縮小（圖2G）2只眼（13.3%，2/15），黃斑部異常視網膜血管1只眼（6.7%，1/15），視網膜前出血1只眼（6.7%，1/15）。
圖2
色素失禁癥相關視網膜病變患者熒光素眼底血管造影像。2A示視網膜周邊部無血管區（白箭）；2B示視網膜新生血管局灶性強熒光，晚期熒光素滲漏增大（白箭）；2C示視網膜末梢血管紆曲、擴張伴輕微熒光素滲漏（白箭）；2D示視網膜周邊部血管吻合支（白箭）；2E示視網膜周邊末梢血管襻樣改變（白箭）；2F示視網膜皺襞（白箭）；2G示黃斑區無血管區縮小（白箭）
24只眼中，存在并發癥10只眼（41.7%，10/24）。其中，并發性白內障8只眼（33.3%，8/24），眼球震顫2只眼（8.3%，2/24），繼發性青光眼、高度近視、直覺性內斜視及眼球萎縮各1只眼（4.2%，1/24）。
IP相關視網膜病變分級結果顯示，根據Holmstrom和Thoren[5]分類法，24只眼中，眼底未見明顯異常者1只眼，1、2、3級者分別為5、9、9只眼。雙眼對稱者3例，不對稱者9例。轉診者3例6只眼中，未見明顯異常1只眼，1、2、3級分別為2、2、1只眼。非轉診者9例18只眼中，1、2、3級分別為3、7、8只眼。根據Peng等[6]分類法，24只眼中，眼底未見明顯異常2只眼，1、2、3、4、5級分別為5、2、8、1、6只眼。雙眼對稱者4例，不對稱者8例。轉診者3例6只眼中，眼底未見明顯異常2只眼；1、2、3級分別為2、1、1只眼，平均級數1.167級（中位級數：1級）。非轉診者9例18只眼中，1、2、3、4、5級分別為3、1、7、1、6只眼，平均級數為3.334級（中位級數：3級）。轉診者、非轉診者視網膜病變分級比較，差異有統計學意義（Z=?2.752，P=0.006）（表3）。
表3
色素失禁癥（IP）或IP相關視網膜病變患者眼部、治療情況和基因檢測結果
24只眼中，眼底有活動性病變7只眼（29.2%，7/24）。其中，視網膜周邊部新生血管6只眼；玻璃體積血合并高眼壓1只眼。行單純視網膜激光光凝治療2只眼，單次抗VEGF藥物治療1只眼，激光聯合抗VEGF藥物治療1只眼，PPV聯合激光光凝治療2只眼，預防性激光虹膜周邊切除1只眼。眼底無活動性病變17只眼。隨訪期間，眼底病變未進展23只眼。凡進行視網膜激光光凝治療者視網膜病變活動性有效控制（圖3），且隨訪期內無明顯進展；僅1只眼行單純抗VEGF藥物治療者復發視網膜視盤新生血管，再次行抗VEGF藥物治療，效果不佳，因患兒腦電圖提示癲癇，患兒家屬拒絕全身麻醉下行激光治療，末次隨訪時發展為玻璃體積血。
圖3
色素失禁癥相關視網膜病變患者治療前后熒光素眼底血管造影像。3A示治療前，可見視網膜新生血管；3B示治療后，視網膜新生血管消退，眼底見大量激光斑
行基因檢測的8例中，IKBKG基因4～10號外顯子缺失（圖4）3例（37.5%，3/8），該突變是已知突變[7-8]。檢出基因突變者與未檢出者之間，臨床表型未見明顯差異。
圖4
色素失禁癥患者基因測序圖。4A示例序5及其母親；4B示例序10及其母親。患者及其母親IKBKG基因4~10號外顯子均發生缺失
3 討論
IP或Bloch-Sulzberger綜合征是一種罕見的X連鎖顯性多系統疾病，主要累及皮膚、牙、眼、神經系統及骨骼等外胚層組織[4, 9]。90%以上患者出生后出現皮膚改變，表現為四肢及軀干部散在色素沉著，且皮膚改變為自限性，至學齡前可完全消退。本組12例患者中，轉診至眼科進行主動篩查3例，以眼科癥狀為首診9例。患兒家長主訴中均未提及皮膚病變，顏面部等暴露區域也未見皮膚改變，在進一步詢問皮膚病史或全身皮膚檢查時，明確具有皮膚特征性改變進而確立診斷。臨床中年輕女性出現不明原因視網膜新生血管或增生性改變時，需要考慮IP的可能。
IP最具特征性病變包括視網膜血管發育異常和RPE改變，常出現視網膜缺血和新生血管，伴有出血、滲出、纖維增生和牽拉性視網膜脫離，與ROP和家族性滲出性視網膜病變（FEVR）不易鑒別[10-16]。本組IP患兒與ROP、FEVR不同，91.7%的患兒為雙眼同時發病（11/12）且具有高度不對稱性（66.7%，8/12），可作為鑒別要點輔助診斷，且不可遺漏對側眼的詳細檢查，尤其是周邊部視網膜情況。
IP眼部表現多樣，以視網膜血管性病變及RPE改變為典型特征，但具有顯著異質性[2]。本組12例24只眼中，主動篩查者3例6只眼眼底病變程度輕，其中1例2只眼眼底未見明顯異常，RPE異常、視網膜周邊部無血管區、視網膜周邊部新生血管分別為2、1、1只眼，未見全視網膜脫離等終末期改變。以眼部癥狀首診的非轉診者9例18只眼中，RPE異常、視網膜周邊部無血管區、視網膜周邊部新生血管、全周視網膜脫離、眼球萎縮分別為3、1、7、7只眼。轉診者與非轉診者確診年齡差異有統計學意義，且非轉診者眼底病變嚴重程度顯著高于轉診者。一項回顧性研究表明，多數IP患者為足月嬰兒，出生體重正常，不屬于新生兒眼病篩查范圍，臨床上容易被忽略[16]。同一項大樣本研究表明，IP相關視網膜病變幾乎均發生在出生后1周內（65/66），甚至多數在3 d內（62/65）[16]。上述研究結果表明，多數IP患者若能出生后立即接受篩查，有利于早診斷早治療，保存患兒有用視功能。因此，應加強多學科協作，新生兒科、皮膚科和眼科醫生通力合作，重視IP眼底篩查[5, 17]。我們建議疑診IP患兒出生后應盡早進行眼底篩查，以72 h內為佳。若隨訪發現眼部異常應酌情增加隨訪頻率，并建議行FFA檢查以協助診斷、指導治療。
IP遺傳方式為X連鎖顯性遺傳，其發病與IKBKG基因缺陷有關。IKBKG位于Xq28染色體，長23 kb，包含10個外顯子，編碼415個氨基酸。IP臨床基因檢測陽性率低，本組行基因檢測的8例中，陽性率為37.5%。其原因主要為：（1）假基因的干擾，IKBKG基因下游35.5 kb的重復區域中，存在一個高度同源的假基因，稱為ΔIKBKG，序列排列方向與IKBKG基因相反。（2）基因長片段缺失，IP發病并非由傳統點突變引起，而是與IKBKG基因的外顯子4～10的長片段缺失有關。目前下一代基因測序（NGS）技術對該基因的長片段檢測無效，需使用L-PCR技術。約80%的IP患者由IKBKG基因4～10號外顯子缺失導致[18]。本組行全外顯子組測序分析的8例患者中，僅3例（37.5%）檢測到IKBKG基因4～10外顯子缺失，其余5例均未檢測出疾病相關變異。所以，IKBKG基因檢測到致病突變可明確診斷，但陰性不能排除該診斷。目前主要基于臨床表現即可確立診斷，同時家族史或母親既往流產史有利于確立診斷[18-19]。
由于IP與ROP臨床表現相似，既往常用冷凍療法或激光光凝對無血管區進行治療，預防視網膜脫離或視網膜新生血管導致的玻璃體積血[20-22]。然而，上述兩種方法療效有限并可引起大面積視野缺損[23]。目前抗VEGF藥物治療IP相關視網膜病變成為臨床首選。本研究結果顯示，視網膜激光光凝聯合或不聯合玻璃體腔注射抗VEGF藥物均可有效抑制IP相關視網膜病變的新生血管形成。既往研究也表明，抗VEGF藥物治療IP相關視網膜新生血管可獲得一定療效[24]。僅當出現不可吸收的玻璃體積血或視網膜脫離等嚴重并發癥時，方選擇PPV[25]。
由于IP臨床罕見，本研究為單中心回顧性觀察，因此存在樣本量小、臨床治療方案不統一等局限性。但本研究為迄今為止國內最大IP研究之一，具有隨訪時間長，有基因學診斷支持等優點。通過12例患者的臨床資料和基因學診斷的總結，我們建議，對IP患兒只有做到出生后早篩查、密切隨訪，必要時給予抗VEGF藥物或激光光凝治療，方能保存患者有用視功能。眼科醫生需注意其隨年齡而變化的皮膚病變，詢問病史，快速確定診斷，避免誤診和漏診。鑒于目前該病基因學診斷的陽性率低，需正確客觀解讀基因診斷結果。
色素失禁癥（IP）又稱為Bloch Sulzberger綜合征，是一種臨床較少見的X染色體顯性遺傳病，其致病基因為IKBKG（又稱為NEMO），定位于Xq28[1]。由于男性患者多于出生前死亡[2]，臨床所見患者多為女性。IP主要影響外胚層器官，引起皮膚、牙、骨骼、眼和神經系統多種變化，其中35%～77%的患者累及眼部[3]。IP相關視網膜病變與早產兒視網膜病變（ROP）相似，多表現為視網膜血管異常，包括存在無血管區、血管紆曲擴張和閉塞、新生血管形成等，晚期玻璃體增生引起滲出性或牽引性視網膜脫離，部分患眼伴有視神經萎縮、斜視、白內障、眼球震顫等[2]。目前關于IP相關視網膜病變多為個案報道。我們回顧性分析了一組IP患者的臨床資料，現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床病例研究。本研究經中山大學中山眼科中心倫理委員會審批（倫理編號：2014MEKY048）。行基因檢測者，患兒監護人或患者均獲知情并簽署相關書面文件。
2015年1月至2018年12月于中山大學中山眼科中心檢查確診的IP或IP相關視網膜病變患者12例24只眼納入本研究。年齡＞4歲患者行最佳矯正視力（BCVA）檢查和眼壓測量。所有患者均于表面麻醉或全身麻醉下行眼前節、玻璃體、眼底檢查。眼底檢查采用兒童廣角數碼視網膜成像系統或激光掃描檢眼鏡進行，必要時行熒光素眼底血管造影（FFA）檢查。行基因檢測8例。
詳細詢問家族遺傳史，特別注意患者母親皮膚情況和眼病表現。記錄患兒出生孕周、生產方式、出生體重和全身病史；母親孕期用藥史、流產史。
參照文獻[4]的標準確立IP診斷標準：（1）有陽性家族史者，符合1條以下主要指標：①典型皮疹史；②色素沉著；③皮膚毛發損傷；④禿頂；⑤牙齒異常；⑥視網膜病變；⑦多次妊娠男胎流產證據。（2）無陽性家族史者，至少需要1條以下主要指標及1條次要指標。主要指標：①典型新生兒期紅斑、水皰，水皰內含嗜酸性粒細胞；②典型軀干部線狀色素沉著；③皮膚線狀萎縮或禿發。次要指標：①牙齒異常；②禿發；③指甲異常；④視網膜病變。
參照文獻[5-6]的分類方法對IP相關視網膜病變進行分級（表1）。雙眼等級不同者定義為不對稱型。
表1
色素失禁癥相關視網膜病變分級
符合以下至少1項時定義為有活動性病變：（1）周邊視網膜有大于10個視盤直徑的無血管區，并伴有血管擴張、紆曲改變。（2）有明確視網膜新生血管及滲漏。（3）可見視網膜出血或玻璃體積血。（4）局限的牽引性視網膜脫離。有活動性病變者，給予抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物治療、視網膜激光光凝或玻璃體切割手術（PPV）；無活動性病變者給予觀察。所有患者1～3個月隨訪1次。隨訪時間6～42個月，平均隨訪時間18.7個月。
行基因檢測的8例患者，抽取外周靜脈血5 ml，按標準流程提取基因組DNA，對質量達標樣品構建測序文庫。利用液相雜交法將探針與目標區域結合，洗去非目標區域片段后，將目標區域回收并進行擴增。質檢合格的樣品在精確定量后進行高通量測序，使用全外顯子檢測模塊對23 585個基因編碼區進行檢測。根據文獻[7]報道，IP與IKBKG基因4～10號外顯子缺失有關，設計引物In2和JF3R。長片段聚合酶鏈式反應（L-PCR）對IKBKG基因4～10號外顯子進行檢測。其余外顯子區域因存在假基因（ΔIKBKG），采用目前可獲得的方法難以查出。
采用IBM SPSS25.0軟件行統計學分析。離散型變量（如患者例數等）以頻數和頻率（百分數）表示；連續型變量使用正態性Kolmogotov-Smirnov方法進行正態性檢驗；符合正態分布的變量以平均數和標準差表示，并使用t檢驗進行總體均值的比較；不符合正態分布的變量以中位數表示，并使用非參數檢驗（Mann-Whitney U檢驗）進行總體中位數的比較。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
患者均為女性。首診眼科時年齡1個月～31歲，平均年齡（6.3±9.8）歲。≤10歲9例（75%，9/12），其中＜1歲3例；＞10歲3例（25%，3/12），其中＞18歲2例。試管嬰兒1例。順產8例，剖宮產4例。早產兒2例，其中胎齡33、35周各1例；足月兒10例，其中胎齡37～41周7例，＞41周3例。出生體重＜2500 g 3例，2800～4000 g 9例。4例患者母親幼時有皮膚病變，均未獲診斷。所有患者母親均未發現明顯眼部病變。5例患者母親曾有自然流產史，其中≥2次者3例，1次者2例（表2）。
表2
色素失禁癥（IP）或IP相關視網膜病變患者臨床資料
因皮膚病變兒科確診IP者6例（50%，6/12）。其中，根據兒科醫生建議主動行眼科篩查（轉診者）3例（25%，3/12），其平均年齡（0.4±0.5）歲（中位年齡：2個月），首診既確診；未獲轉診建議9例（非轉診者），包括因視力障礙首診眼科者3例（25%，3/12）和眼科就診前未確診IP者6例（50%，6/12），其首診平均年齡（8.2±10.8）歲（中位年齡：3歲）。非轉診者首診年齡較轉診者大，差異有統計學意義（Z=?2.141，P＜0.05）。非轉診者9例中，因視力不佳、眼球小、白瞳、斜視而就診者分別為6、1、1、1例。
12例中，四肢或軀干部散在色素沉著9例，色素消退期皮膚表現2例，無相關皮膚改變1例。4歲以上首診患兒皮膚改變輕微。瘢痕性頂禿5例。牙齒發育異常8例，包括缺牙、呈錐形牙、牙齒切緣不規整。合并癲癇、動脈導管未閉、房間隔缺損、甲狀腺功能低下1例；未見其他全身改變11例（表2）。
行BCVA檢查和眼壓測量3例6只眼。其中，BCVA無光感者2只眼；手動/50 cm者1只眼；0.32～1.0者3只眼。眼壓均未見異常。眼底未見明顯異常1例2只眼（8.3%，2/24）。IP相關視網膜病變11例22只眼（91.7%，22/24）。24只眼中，玻璃體積血1只眼（4.2%，1/24），視網膜色素上皮（RPE）異常或脫失5只眼（20.8%，5/24），視網膜皺襞（圖1A）1只眼（4.2%，1/24），黃斑異位（圖1B）1只眼（4.2%，1/24），視網膜周邊部無血管區（圖1C）3只眼（12.5%，3/24），視網膜新生血管（圖1D）5只眼（20.8%，5/24），全周視網膜脫離、眼球萎縮（圖1E）6只眼（25.0%，6/24）。
圖1
色素失禁癥相關視網膜病變患者彩色眼底像。1A示視網膜皺襞（白箭）；1B示黃斑異位（白箭）；1C示視網膜周邊部無血管區（白箭）；1D示視網膜新生血管（白箭）；1E示全周視網膜脫離
11例15只眼行FFA檢查，7例7只眼因對側眼全視網膜脫離未行FFA檢查。其中，未見明顯異常1只眼，視網膜周邊無血管區（圖2A）13只眼（86.7%，13/15），視網膜新生血管局灶性強熒光且晚期熒光素滲漏增大（圖2B）6只眼（40%，6/15），視網膜末梢血管紆曲、擴張伴輕微熒光素滲漏者（圖2C）9只眼（60%，9/15），視網膜周邊部血管吻合支（圖2D）6只眼（40%，6/15），周邊末梢血管襻樣改變（圖2E）4只眼（26.7%，4/15），視網膜皺襞（圖2F）2只眼（13.3%，2/15），黃斑區無血管區縮小（圖2G）2只眼（13.3%，2/15），黃斑部異常視網膜血管1只眼（6.7%，1/15），視網膜前出血1只眼（6.7%，1/15）。
圖2
色素失禁癥相關視網膜病變患者熒光素眼底血管造影像。2A示視網膜周邊部無血管區（白箭）；2B示視網膜新生血管局灶性強熒光，晚期熒光素滲漏增大（白箭）；2C示視網膜末梢血管紆曲、擴張伴輕微熒光素滲漏（白箭）；2D示視網膜周邊部血管吻合支（白箭）；2E示視網膜周邊末梢血管襻樣改變（白箭）；2F示視網膜皺襞（白箭）；2G示黃斑區無血管區縮小（白箭）
24只眼中，存在并發癥10只眼（41.7%，10/24）。其中，并發性白內障8只眼（33.3%，8/24），眼球震顫2只眼（8.3%，2/24），繼發性青光眼、高度近視、直覺性內斜視及眼球萎縮各1只眼（4.2%，1/24）。
IP相關視網膜病變分級結果顯示，根據Holmstrom和Thoren[5]分類法，24只眼中，眼底未見明顯異常者1只眼，1、2、3級者分別為5、9、9只眼。雙眼對稱者3例，不對稱者9例。轉診者3例6只眼中，未見明顯異常1只眼，1、2、3級分別為2、2、1只眼。非轉診者9例18只眼中，1、2、3級分別為3、7、8只眼。根據Peng等[6]分類法，24只眼中，眼底未見明顯異常2只眼，1、2、3、4、5級分別為5、2、8、1、6只眼。雙眼對稱者4例，不對稱者8例。轉診者3例6只眼中，眼底未見明顯異常2只眼；1、2、3級分別為2、1、1只眼，平均級數1.167級（中位級數：1級）。非轉診者9例18只眼中，1、2、3、4、5級分別為3、1、7、1、6只眼，平均級數為3.334級（中位級數：3級）。轉診者、非轉診者視網膜病變分級比較，差異有統計學意義（Z=?2.752，P=0.006）（表3）。
表3
色素失禁癥（IP）或IP相關視網膜病變患者眼部、治療情況和基因檢測結果
24只眼中，眼底有活動性病變7只眼（29.2%，7/24）。其中，視網膜周邊部新生血管6只眼；玻璃體積血合并高眼壓1只眼。行單純視網膜激光光凝治療2只眼，單次抗VEGF藥物治療1只眼，激光聯合抗VEGF藥物治療1只眼，PPV聯合激光光凝治療2只眼，預防性激光虹膜周邊切除1只眼。眼底無活動性病變17只眼。隨訪期間，眼底病變未進展23只眼。凡進行視網膜激光光凝治療者視網膜病變活動性有效控制（圖3），且隨訪期內無明顯進展；僅1只眼行單純抗VEGF藥物治療者復發視網膜視盤新生血管，再次行抗VEGF藥物治療，效果不佳，因患兒腦電圖提示癲癇，患兒家屬拒絕全身麻醉下行激光治療，末次隨訪時發展為玻璃體積血。
圖3
色素失禁癥相關視網膜病變患者治療前后熒光素眼底血管造影像。3A示治療前，可見視網膜新生血管；3B示治療后，視網膜新生血管消退，眼底見大量激光斑
行基因檢測的8例中，IKBKG基因4～10號外顯子缺失（圖4）3例（37.5%，3/8），該突變是已知突變[7-8]。檢出基因突變者與未檢出者之間，臨床表型未見明顯差異。
圖4
色素失禁癥患者基因測序圖。4A示例序5及其母親；4B示例序10及其母親。患者及其母親IKBKG基因4~10號外顯子均發生缺失
3 討論
IP或Bloch-Sulzberger綜合征是一種罕見的X連鎖顯性多系統疾病，主要累及皮膚、牙、眼、神經系統及骨骼等外胚層組織[4, 9]。90%以上患者出生后出現皮膚改變，表現為四肢及軀干部散在色素沉著，且皮膚改變為自限性，至學齡前可完全消退。本組12例患者中，轉診至眼科進行主動篩查3例，以眼科癥狀為首診9例。患兒家長主訴中均未提及皮膚病變，顏面部等暴露區域也未見皮膚改變，在進一步詢問皮膚病史或全身皮膚檢查時，明確具有皮膚特征性改變進而確立診斷。臨床中年輕女性出現不明原因視網膜新生血管或增生性改變時，需要考慮IP的可能。
IP最具特征性病變包括視網膜血管發育異常和RPE改變，常出現視網膜缺血和新生血管，伴有出血、滲出、纖維增生和牽拉性視網膜脫離，與ROP和家族性滲出性視網膜病變（FEVR）不易鑒別[10-16]。本組IP患兒與ROP、FEVR不同，91.7%的患兒為雙眼同時發病（11/12）且具有高度不對稱性（66.7%，8/12），可作為鑒別要點輔助診斷，且不可遺漏對側眼的詳細檢查，尤其是周邊部視網膜情況。
IP眼部表現多樣，以視網膜血管性病變及RPE改變為典型特征，但具有顯著異質性[2]。本組12例24只眼中，主動篩查者3例6只眼眼底病變程度輕，其中1例2只眼眼底未見明顯異常，RPE異常、視網膜周邊部無血管區、視網膜周邊部新生血管分別為2、1、1只眼，未見全視網膜脫離等終末期改變。以眼部癥狀首診的非轉診者9例18只眼中，RPE異常、視網膜周邊部無血管區、視網膜周邊部新生血管、全周視網膜脫離、眼球萎縮分別為3、1、7、7只眼。轉診者與非轉診者確診年齡差異有統計學意義，且非轉診者眼底病變嚴重程度顯著高于轉診者。一項回顧性研究表明，多數IP患者為足月嬰兒，出生體重正常，不屬于新生兒眼病篩查范圍，臨床上容易被忽略[16]。同一項大樣本研究表明，IP相關視網膜病變幾乎均發生在出生后1周內（65/66），甚至多數在3 d內（62/65）[16]。上述研究結果表明，多數IP患者若能出生后立即接受篩查，有利于早診斷早治療，保存患兒有用視功能。因此，應加強多學科協作，新生兒科、皮膚科和眼科醫生通力合作，重視IP眼底篩查[5, 17]。我們建議疑診IP患兒出生后應盡早進行眼底篩查，以72 h內為佳。若隨訪發現眼部異常應酌情增加隨訪頻率，并建議行FFA檢查以協助診斷、指導治療。
IP遺傳方式為X連鎖顯性遺傳，其發病與IKBKG基因缺陷有關。IKBKG位于Xq28染色體，長23 kb，包含10個外顯子，編碼415個氨基酸。IP臨床基因檢測陽性率低，本組行基因檢測的8例中，陽性率為37.5%。其原因主要為：（1）假基因的干擾，IKBKG基因下游35.5 kb的重復區域中，存在一個高度同源的假基因，稱為ΔIKBKG，序列排列方向與IKBKG基因相反。（2）基因長片段缺失，IP發病并非由傳統點突變引起，而是與IKBKG基因的外顯子4～10的長片段缺失有關。目前下一代基因測序（NGS）技術對該基因的長片段檢測無效，需使用L-PCR技術。約80%的IP患者由IKBKG基因4～10號外顯子缺失導致[18]。本組行全外顯子組測序分析的8例患者中，僅3例（37.5%）檢測到IKBKG基因4～10外顯子缺失，其余5例均未檢測出疾病相關變異。所以，IKBKG基因檢測到致病突變可明確診斷，但陰性不能排除該診斷。目前主要基于臨床表現即可確立診斷，同時家族史或母親既往流產史有利于確立診斷[18-19]。
由于IP與ROP臨床表現相似，既往常用冷凍療法或激光光凝對無血管區進行治療，預防視網膜脫離或視網膜新生血管導致的玻璃體積血[20-22]。然而，上述兩種方法療效有限并可引起大面積視野缺損[23]。目前抗VEGF藥物治療IP相關視網膜病變成為臨床首選。本研究結果顯示，視網膜激光光凝聯合或不聯合玻璃體腔注射抗VEGF藥物均可有效抑制IP相關視網膜病變的新生血管形成。既往研究也表明，抗VEGF藥物治療IP相關視網膜新生血管可獲得一定療效[24]。僅當出現不可吸收的玻璃體積血或視網膜脫離等嚴重并發癥時，方選擇PPV[25]。
由于IP臨床罕見，本研究為單中心回顧性觀察，因此存在樣本量小、臨床治療方案不統一等局限性。但本研究為迄今為止國內最大IP研究之一，具有隨訪時間長，有基因學診斷支持等優點。通過12例患者的臨床資料和基因學診斷的總結，我們建議，對IP患兒只有做到出生后早篩查、密切隨訪，必要時給予抗VEGF藥物或激光光凝治療，方能保存患者有用視功能。眼科醫生需注意其隨年齡而變化的皮膚病變，詢問病史，快速確定診斷，避免誤診和漏診。鑒于目前該病基因學診斷的陽性率低，需正確客觀解讀基因診斷結果。
