非常高興讀到《中華眼底病雜志》編輯部轉來任晴、劉小雪、高磊、劉廣森、司昕5位大夫對本研究小組“27G玻璃體切割手術聯合Healaflow覆蓋視網膜裂孔治療孔源性視網膜脫離的初步研究”一文提出的商榷，感謝5位讀者對本文的關注。學術討論、學術爭鳴是切磋技藝、繁榮學術的最好方法。為此，對其商榷意見逐條回復如下。

1、在將該產品用在眼底之前，無論是我院學術委員會還是本研究小組，眼壓的問題一直是我們特別關注的點。因此，我們設計了動物實驗來觀察包括眼壓、視網膜毒性等安全性方面的問題。8只2 kg左右的成年灰兔，均選用左眼；4只實驗組，4只對照組。手術前1 d行實驗組和對照組ERG檢查。手術方案：采用25G+constellation玻璃體切割系統，角鞏膜緣后1 mm做三通道，切除軸心玻璃體后，實驗組注射0.1 ml Healaflow，對照組注射0.1 ml平衡鹽溶液。手術后1、3 d及1周、1個月監測眼壓，裂隙燈顯微鏡下檢查眼前節，前置鏡下檢查玻璃體及視網膜，評價凝膠在眼內的影響。手術后1個月行ERG檢查，評價凝膠對灰兔視功能的影響。空氣栓塞處死灰兔，摘除眼球，行免疫組織化學染色及免疫熒光染色，評價凝膠對視網膜形態及各層細胞的影響。結果顯示，與對照組比較，實驗組4只成年灰兔的眼壓、視網膜各層組織形態及ERG均未顯示顯著差異。臨床觀察方面，眼壓升高比例較高，為60.8%（31只眼），但均為一過性，給予局部對癥治療1～3周（平均13 d）后，眼壓均恢復正常，無1例形成繼發性青光眼。臨床上，常規孔源性視網膜脫離（RRD）手術惰性氣體填充患者也常出現一過性高眼壓問題。

關于手術中所需要的Healaflow總量的問題，即使2～5個裂孔占比高達45.1%，但由于粘彈劑的彌散性，實際手術中覆蓋所有裂孔所使用的量非常少。遺憾的是，未能將之量化。另外，“是否擔心在推注過程中進入視網膜裂孔或邊緣下（Healaflow機械外力作用）” 的問題，只要操作得當，不會發生，且本組患者也均未發生。

2、針對所得結論“Healaflow對視網膜裂孔修補安全有效；與空氣填充相結合，可提高RRD復位率”有失偏頗的問題，感謝您的督導和意見。首先，文中所列文獻12~18，不論是上方孔還是下方孔，均為RRD（增生性玻璃體視網膜病變A、B級），包括本研究中大部分是上方孔，20%以上是下方孔。但本研究并不強調裂孔的位置與手術成功率的關系，主要是應用新的手術技術既可以保證與其他研究一致的成功率，又可以不限制體位（有晶狀體眼除外），改善患者圍手術期的舒適度；而且空氣填充使患者手術后視功能快速建立。其次，本研究中原文是“本研究一期復位率為98.0%，最終復位率為100.0%，與其他研究報告的結果相比復位率較高”，用詞也是“較高”，并不是“高于”，語言并不那么絕對。再者，關于對照組和結論的問題，本研究缺乏對照組是事實，正因為如此，文中參考的文獻單純使用空氣填充治療RRD國內、國際上報道均不多，如果再加入不限制體位，更是寥寥無幾。如果在您的建議下，設計一組空氣填充且不限制體位的對照，手術成功率有多高，我們不能論證，倫理委員會能否通過也未知。即使目前，我們研究組正在發起的多中心三期臨床試驗，對照組也只能設計成“非劣效性研究”。最后，在描述性研究中，我們基于數據，得出非常客觀的結論，這也未嘗“有失偏頗”。在隨機對照臨床試驗前，沒有對照組的研究也是具有科學性的，并不是所有的研究都能滿足隨機、對照、多中心。

3、感謝您的建設性意見。我們發現，在體外實驗研究中，空氣狀態下，將0.05 ml的Healaflow和普通粘彈劑分別注射于培養瓶內的上壁、側壁和下壁，遂將培養瓶內充滿平衡液，置于37 ℃溫箱中，定期觀察和對比兩種不同粘彈劑的溶解和移位情況。結果顯示，不同時間點（包括1、3 d和1、2周），Healaflow組始終保持貼壁黏附無溶解，直徑和大小無改變。然而，普通粘彈劑透明質酸鈉3 d后全部溶于平衡液中（圖1～3）。

圖1 將Healaflow和透明質酸鈉置于培養瓶上方內表面

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圖2 將Healaflow和透明質酸鈉置于培養瓶的側壁表面

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圖3 將Healaflow和透明質酸鈉置于培養瓶的底部表面

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以上是體外實驗結果，雖然不能完全模擬人眼，但也能說明問題。遺憾的是，本研究材料為無色透明，不能直接從眼底觀察到，但體內研究手術后2周B型超聲檢查顯示較為清晰（圖4）。對于何時移位和降解的問題，基于體內外研究和高眼壓發生的時間，我們推斷降解和移位這一過程是逐漸進行的，考慮到覆蓋視網膜裂孔的量很小，在眼內持續的具體時間不好量化，后期設計加入可以顯色的材料更為直觀。

圖4 體內研究手術后2周B型超聲檢查像。4A示視網膜裂孔周圍視網膜光滑，裂孔表面可見回聲（白箭）；4B示裂孔表面回聲遮蓋（白箭）

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4、基于數據得出的結論是科學性的，在討論中分析、說明和論證研究的可能機制和可能作用方式，這也是對科學問題的探討。如果有確切證據能證明Healaflow始終原位不動，是既定事實，那也沒有必要討論分析。正因為存在不確定性，討論分析當然非常有必要。關于Healaflow的安全性，問題1中已做回答。本研究雖然沒有設立對照組，但51只眼的樣本量足夠說明問題，在安全性方面，眼壓高是一個突出問題，但也是一過性的、可控的，無1例發生青光眼或持續性眼壓高，再無其他安全性問題。文獻21是用在眼內的，治療對象是葡萄膜炎后低眼壓患者。

5、關于第5條問題，其實還是Healaflow在眼內分解的問題。雖然Healaflow說明書上可以持續6個月以上，這也是基于特定環境下達到的，本研究覆蓋視網膜裂孔用量很小，即使是5個孔（巨大視網膜裂孔已除外），用量也不超過0.2 ml，目前確實沒有客觀檢測方法測定Healaflow在眼內的代謝分解軌跡，在后續的研究中將完善相關內容。

6、關于Healaflow的安全性，在問題1和問題4中已全面闡述。文獻21中Healaflow填充主要用于治療葡萄膜炎后低眼壓，基于其衰竭慢、在眼內存留時間長的優勢，填充的量很大。本研究用量很小，只是用來覆蓋視網膜裂孔，并不是填充玻璃體腔。再者，本研究51只眼的樣本量在安全性方面，只有眼壓高一個突出問題，但也是一過性的、可控的，無1例發生青光眼或持續性眼壓高，實踐證明其安全性高。當然，您的建議所言極是，后續的不論是預實驗還是多中心三期臨床試驗我們已經加入多項安全性指標，如神經纖維層厚度、神經節細胞層測定等。

最后，再一次感謝5位讀者提出的商榷意見。

非常高興讀到《中華眼底病雜志》編輯部轉來任晴、劉小雪、高磊、劉廣森、司昕5位大夫對本研究小組“27G玻璃體切割手術聯合Healaflow覆蓋視網膜裂孔治療孔源性視網膜脫離的初步研究”一文提出的商榷，感謝5位讀者對本文的關注。學術討論、學術爭鳴是切磋技藝、繁榮學術的最好方法。為此，對其商榷意見逐條回復如下。

1、在將該產品用在眼底之前，無論是我院學術委員會還是本研究小組，眼壓的問題一直是我們特別關注的點。因此，我們設計了動物實驗來觀察包括眼壓、視網膜毒性等安全性方面的問題。8只2 kg左右的成年灰兔，均選用左眼；4只實驗組，4只對照組。手術前1 d行實驗組和對照組ERG檢查。手術方案：采用25G+constellation玻璃體切割系統，角鞏膜緣后1 mm做三通道，切除軸心玻璃體后，實驗組注射0.1 ml Healaflow，對照組注射0.1 ml平衡鹽溶液。手術后1、3 d及1周、1個月監測眼壓，裂隙燈顯微鏡下檢查眼前節，前置鏡下檢查玻璃體及視網膜，評價凝膠在眼內的影響。手術后1個月行ERG檢查，評價凝膠對灰兔視功能的影響。空氣栓塞處死灰兔，摘除眼球，行免疫組織化學染色及免疫熒光染色，評價凝膠對視網膜形態及各層細胞的影響。結果顯示，與對照組比較，實驗組4只成年灰兔的眼壓、視網膜各層組織形態及ERG均未顯示顯著差異。臨床觀察方面，眼壓升高比例較高，為60.8%（31只眼），但均為一過性，給予局部對癥治療1～3周（平均13 d）后，眼壓均恢復正常，無1例形成繼發性青光眼。臨床上，常規孔源性視網膜脫離（RRD）手術惰性氣體填充患者也常出現一過性高眼壓問題。

關于手術中所需要的Healaflow總量的問題，即使2～5個裂孔占比高達45.1%，但由于粘彈劑的彌散性，實際手術中覆蓋所有裂孔所使用的量非常少。遺憾的是，未能將之量化。另外，“是否擔心在推注過程中進入視網膜裂孔或邊緣下（Healaflow機械外力作用）” 的問題，只要操作得當，不會發生，且本組患者也均未發生。

2、針對所得結論“Healaflow對視網膜裂孔修補安全有效；與空氣填充相結合，可提高RRD復位率”有失偏頗的問題，感謝您的督導和意見。首先，文中所列文獻12~18，不論是上方孔還是下方孔，均為RRD（增生性玻璃體視網膜病變A、B級），包括本研究中大部分是上方孔，20%以上是下方孔。但本研究并不強調裂孔的位置與手術成功率的關系，主要是應用新的手術技術既可以保證與其他研究一致的成功率，又可以不限制體位（有晶狀體眼除外），改善患者圍手術期的舒適度；而且空氣填充使患者手術后視功能快速建立。其次，本研究中原文是“本研究一期復位率為98.0%，最終復位率為100.0%，與其他研究報告的結果相比復位率較高”，用詞也是“較高”，并不是“高于”，語言并不那么絕對。再者，關于對照組和結論的問題，本研究缺乏對照組是事實，正因為如此，文中參考的文獻單純使用空氣填充治療RRD國內、國際上報道均不多，如果再加入不限制體位，更是寥寥無幾。如果在您的建議下，設計一組空氣填充且不限制體位的對照，手術成功率有多高，我們不能論證，倫理委員會能否通過也未知。即使目前，我們研究組正在發起的多中心三期臨床試驗，對照組也只能設計成“非劣效性研究”。最后，在描述性研究中，我們基于數據，得出非常客觀的結論，這也未嘗“有失偏頗”。在隨機對照臨床試驗前，沒有對照組的研究也是具有科學性的，并不是所有的研究都能滿足隨機、對照、多中心。

3、感謝您的建設性意見。我們發現，在體外實驗研究中，空氣狀態下，將0.05 ml的Healaflow和普通粘彈劑分別注射于培養瓶內的上壁、側壁和下壁，遂將培養瓶內充滿平衡液，置于37 ℃溫箱中，定期觀察和對比兩種不同粘彈劑的溶解和移位情況。結果顯示，不同時間點（包括1、3 d和1、2周），Healaflow組始終保持貼壁黏附無溶解，直徑和大小無改變。然而，普通粘彈劑透明質酸鈉3 d后全部溶于平衡液中（圖1～3）。

圖1 將Healaflow和透明質酸鈉置于培養瓶上方內表面

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圖2 將Healaflow和透明質酸鈉置于培養瓶的側壁表面

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圖3 將Healaflow和透明質酸鈉置于培養瓶的底部表面

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以上是體外實驗結果，雖然不能完全模擬人眼，但也能說明問題。遺憾的是，本研究材料為無色透明，不能直接從眼底觀察到，但體內研究手術后2周B型超聲檢查顯示較為清晰（圖4）。對于何時移位和降解的問題，基于體內外研究和高眼壓發生的時間，我們推斷降解和移位這一過程是逐漸進行的，考慮到覆蓋視網膜裂孔的量很小，在眼內持續的具體時間不好量化，后期設計加入可以顯色的材料更為直觀。

圖4 體內研究手術后2周B型超聲檢查像。4A示視網膜裂孔周圍視網膜光滑，裂孔表面可見回聲（白箭）；4B示裂孔表面回聲遮蓋（白箭）

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4、基于數據得出的結論是科學性的，在討論中分析、說明和論證研究的可能機制和可能作用方式，這也是對科學問題的探討。如果有確切證據能證明Healaflow始終原位不動，是既定事實，那也沒有必要討論分析。正因為存在不確定性，討論分析當然非常有必要。關于Healaflow的安全性，問題1中已做回答。本研究雖然沒有設立對照組，但51只眼的樣本量足夠說明問題，在安全性方面，眼壓高是一個突出問題，但也是一過性的、可控的，無1例發生青光眼或持續性眼壓高，再無其他安全性問題。文獻21是用在眼內的，治療對象是葡萄膜炎后低眼壓患者。

5、關于第5條問題，其實還是Healaflow在眼內分解的問題。雖然Healaflow說明書上可以持續6個月以上，這也是基于特定環境下達到的，本研究覆蓋視網膜裂孔用量很小，即使是5個孔（巨大視網膜裂孔已除外），用量也不超過0.2 ml，目前確實沒有客觀檢測方法測定Healaflow在眼內的代謝分解軌跡，在后續的研究中將完善相關內容。

6、關于Healaflow的安全性，在問題1和問題4中已全面闡述。文獻21中Healaflow填充主要用于治療葡萄膜炎后低眼壓，基于其衰竭慢、在眼內存留時間長的優勢，填充的量很大。本研究用量很小，只是用來覆蓋視網膜裂孔，并不是填充玻璃體腔。再者，本研究51只眼的樣本量在安全性方面，只有眼壓高一個突出問題，但也是一過性的、可控的，無1例發生青光眼或持續性眼壓高，實踐證明其安全性高。當然，您的建議所言極是，后續的不論是預實驗還是多中心三期臨床試驗我們已經加入多項安全性指標，如神經纖維層厚度、神經節細胞層測定等。

最后，再一次感謝5位讀者提出的商榷意見。