引用本文： 蔣可可, 于鵬林, 李姝嬋, 王文亭, 劉航宇, 冉宏運, 張杰. 玻璃體腔注射個體化劑量康柏西普治療早產兒視網膜病變的療效觀察. 中華眼底病雜志, 2021, 37(5): 338-343. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200810-00385 復制
早產兒視網膜病變（ROP）主要病理性改變是視網膜血管閉塞、缺血缺氧誘發病理性新生血管形成，是導致嬰兒失明的主要原因[1-2]。隨著血管內皮生長因子（VEGF）在ROP病理生理中的作用得以證實[3-4]，國內外相繼開展了1/2成人劑量抗VEGF藥物治療1型閾值前病變的臨床應用，并取得了顯著療效[5-8]。但抗VEGF藥物可從玻璃體腔進入全身血液循環并降低新生兒全身VEGF濃度[9-14]，從而影響新生兒腦、肺、腎及視網膜血管等發育[15-16]。鑒于藥物全身暴露性與玻璃體腔注射藥物劑量的正相關性[17]，近期研究采用低劑量抗VEGF藥物治療ROP以減少藥物暴露，并獲得顯著療效[18-21]。然而所有劑量均屬于探索階段，尚無統一劑量標準指導治療ROP。我們根據Connor和Shafiq[22]建立的“簡化眼”模型，通過眼軸長度（AL）計算對應玻璃體體積，換算出新生兒不同AL對應的注射劑量，旨在探討玻璃體腔注射個體化劑量康柏西普治療1型閾值前ROP的有效性及短期全身安全性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例研究。本研究經濰坊眼科醫院倫理委員會及機構審查委員會審批（批準號：2019年倫申字005號）。所有患兒監護人均簽署書面知情同意書。
2019年1～7月在濰坊眼科醫院就診的1型閾值前ROP患兒23例46只眼納入本研究。納入標準：（1）符合國際ROP分類標準[23]中1型閾值前病變診斷標準：Ⅰ區伴附加病變（plus）的任何一期病變、Ⅰ區3期病變不伴plus、Ⅱ區2、3期病變伴plus；plus診斷標準：后極部至少2個象限出現視網膜血管擴張、紆曲或虹膜新生血管、瞳孔散大困難等。（2）能夠按時復診，隨訪時間≥1年，并且接受個體化藥物注射及可能重復注射的治療方案，資料完整者。排除標準：（1）首次玻璃體腔注射抗VEGF藥物時單眼患病及雙眼注射不同劑量者。（2）既往曾行玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療或內眼手術者。（3）眼部有明確活動性感染疾病，如淚囊炎、嚴重瞼緣炎、葡萄膜炎、角膜炎、結膜炎等。
23例46只眼中，男性14例28只眼（60.9%，14/23），女性9例18只眼（39.1%，9/23）。出生胎齡25～31周，平均出生胎齡（28.06±1.73）周；出生體重0.8～1.6 kg，平均出生體重（1.14±0.19）kg；首次玻璃體腔注射康柏西普（IVC）時矯正胎齡32～36周，首次IVC時平均矯正胎齡（34.38±1.41）周。Ⅰ區3期6只眼（13.0%，6/46），Ⅰ區3期伴plus（圖1）12只眼（26.1%，12/46），Ⅱ區3期伴plus 28只眼（60.9%，28/46）。
圖1
早產兒視網膜病變Ⅰ區3期伴附加病變患兒（女，出生孕周28+5周，出生體重1.03 kg）左眼彩色眼底像。后極部動脈紆曲及靜脈擴張（紅箭），顳側視網膜有無血管區交界處可見嵴，嵴上新生血管（白箭）
首次IVC前采用A型超聲測量患兒AL。0.5%復方托吡卡胺充分散瞳，0.4%鹽酸奧布卡因表面麻醉，小兒開瞼器開瞼，Moody鉗（蘇州明仁醫療器械廠）固定眼球方向測量AL，測量8次取平均值，要求圖形典型，標準差＜0.2。測量由同一名經驗豐富的特檢技師操作完成。測量完畢時左氧氟沙星滴眼液點眼預防感染。右眼AL14.82～16.21 mm，平均AL（15.63±0.32）mm；左眼AL14.66～16.15 mm，平均AL（15.55±0.37）mm。不同眼別平均AL比較，差異無統計學意義（t=0.662，P＞0.05）。
根據Connor和Shafiq[22]建立的“簡化眼”模型（圖2），藥物濃度=劑量/（4/3ΠR3），R＝1/2 AL－角膜厚度（角膜厚度設定為0.5 mm）。成人AL 22～24 mm，康柏西普注射劑量0.5 mg，通過公式計算出對應玻璃體腔藥物濃度范圍，固定此濃度范圍再次計算患兒AL相對應的注射劑量范圍；最終注射劑量取值根據注射器精確度確定（表1）。所有患眼首次IVC劑量均為0.015 ml（含康柏西普0.15 mg）。
圖2
“簡化眼”模型。AL：眼軸長度；R：球體半徑；conc：玻璃體腔藥物濃度；dose：藥物劑量
表1
早產兒視網膜病變患兒玻璃體腔注射康柏西普個體化劑量參照表
IVC前采用0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液點眼表面麻醉患眼，5%聚維碘酮局部消毒。100 μl微量注射器于角膜緣后1.0 mm穿刺注射10 mg/ml的康柏西普0.015、0.020、0.025 ml（含康柏西普分別為0.15、0.20、0.25 mg）。注射完畢時左氧氟沙星滴眼液點眼，連續2周。首次IVC前1 d及IVC后1、7 d，抽取患兒動脈血2 ml，檢測血清VEGF濃度。
IVC后隨訪至矯正胎齡82～101周，平均矯正胎齡（94.56±5.27）周。隨訪檢查周期：IVC后1個月內，1次/周；3個月內，1次/2周；6個月內，視病情2～4周/次；12個月內，視病情4～8周/次。隨訪時間≥1年，平均隨訪時間（94.56±5.27）周。參照文獻[1]的標準滿足以下條件之一終止隨訪：（1）視網膜血管化（鼻側已達鋸齒緣，顳側距鋸齒緣1個視盤直徑）；（2）矯正胎齡45周，無閾值前病變及閾值病變，視網膜血管已發育至Ⅲ區；（3）視網膜病變退行。采用第三代廣角數碼視網膜成像系統及雙目間接檢眼鏡對患兒行眼底檢查并照相，記錄新生血管的消退情況及視網膜血管發育情況。觀察首次IVC治療有效率、1年內復發率、注射次數、注射間隔時間、視網膜血管化時間和眼部并發癥的發生情況，以及患兒血清VEGF濃度的短期變化。
應用SPSS 22.0軟件行統計學分析。定量數據以均數±標準差（
±s）表示。呈正態分布的數據采用t檢驗；兩組間各時間點血清VEGF水平比較采用Mann-Whitney U檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
首次IVC后1～3周，所有患眼（100%，46/46）視網膜新生血管消退，血管紆曲減輕（圖3）；虹膜新生血管消退。治療后1年內，16只眼因視網膜有無血管區交界處出現新生血管行第2次IVC。患兒行第2次IVC時的矯正胎齡為37～50周，平均矯正胎齡（40.56±3.81）周。右眼AL16.00～16.89 mm，平均AL（16.63±0.26）mm；左眼AL 16.00～17.15 mm，平均AL（16.65±0.31）mm。不同眼別平均AL比較，差異無統計學意義（t=－0.174，P＞0.05）。16只眼中，康柏西普注射劑量0.015、0.020 ml（含康柏西普0.15、0.20 mg）分別為2、14只眼。第2次與首次IVC間隔時間29～57 d，平均間隔時間（40.89±8.99）d。行第2次IVC的16只眼中，8只眼因視網膜有無血管區交界處再次出現新生血管行第3次IVC。患兒行第3次IVC時的矯正胎齡為41～44周，平均矯正胎齡（43.00±1.41）周。右眼AL 16.78～17.78 mm，平均AL（17.37± 0.39）mm；左眼AL 16.82～17.66 mm，平均AL（17.36±0.36）mm。不同眼別平均AL比較，差異無統計學意義（t=0.034，P＞0.05）。8只眼中，康柏西普注射劑量0.020、0.025 ml（含康柏西普0.20、0.25 mg）分別為3、5只眼。第3次與第2次IVC間隔時間23～39 d，平均間隔時間（28.60±6.07）d；第3次與首次IVC間隔時間55～84 d，平均間隔時間（69.20±12.40）d。終止隨訪時，46只眼注射次數1～3次，平均注射次數（1.52±0.78）次。其中，注射1、2、3次者分別為30（65.2%，30/46）、8（17.4%，8/46）、8（17.4%，8/46）只眼。
圖3
圖1患兒玻璃體腔2次注藥后左眼彩色眼底像。后極部動脈紆曲及靜脈擴張消失，視網膜血管化，走行略紆曲
終止隨訪時，所有患眼治療有效（100%，46/46）。視網膜血管化時間為矯正胎齡39～52周，平均矯正胎齡（46.31±3.42）周。所有患眼均未行激光光凝或玻璃體切割手術治療；未見與藥物或治療方式相關的晶狀體混濁、眼內炎、視網膜脫離等眼部并發癥發生。
首次IVC前1 d及IVC后1、7 d，患兒血清平均VEGF濃度分別為（111.21±148.71）、（25.60±27.71）、（42.99±38.01）pg/ml。與IVC前比較，IVC后1、7 d患兒血清VEGF濃度明顯降低，差異有統計學意義（Z＝－4.054、－2.779，P＜0.05）；IVC后7 d患兒血清VEGF濃度較IVC后1 d升高，差異有統計學意義（Z＝－2.505，P＜0.05）。
3 討論
目前康柏西普治療ROP劑量為0.25 mg[24]和0.15 mg[21, 25]，且所有劑量均處于探索階段，尚無統一劑量標準指導ROP治療。Connor和Shafiq[22]通過建立“簡化眼”模型推算出新生兒注射1/2成人劑量貝伐單抗后，其玻璃體腔藥物濃度是成人的1.7倍；然而保持新生兒玻璃體腔藥物濃度為成人濃度時，新生兒眼內注藥劑量僅相當于成人眼內注藥劑量的近1/10，遠小于常規1/2成人劑量。另外，?ahin等[26]對比觀察1/20成人劑量（0.062 5 mg）與1/2成人劑量（0.625 0 mg）貝伐單抗治療1型閾值前ROP，結果發現兩組療效相當，且0.062 5 mg組視網膜完全血管化時間更短。
本研究通過固定玻璃體腔注藥濃度為成人眼內注藥濃度以探索新生兒注藥的個體化劑量方案。根據治療前AL，所有患眼首次IVC劑量均為0.15 mg，1次治療有效率為65.2%，復發率為34.8%。Cheng等[25]報道，0.15 mg康柏西普治療ROP Ⅱ區2、3期伴plus，其1次治療有效率為84.2%，15.8%的患眼復發行第2次注射后視網膜均發育至周邊。孫爽等[21]對比觀察0.15 mg與0.25 mg康柏西普治療1型閾值前ROP，其中0.15 mg組1次注射有效率為76.92%。而本研究1次IVC治療有效率低于Cheng等[24]、孫爽等[21]研究，其原因可能與本研究復發患兒出生孕周及出生體重較前兩項研究納入患兒更低有關，符合Mintz-Hittner等[27]、Karkhaneh等[28]研究結論，即復發患兒容易出現在極低出生體重及低出生胎齡的患兒。本研究中行3次IVC的患眼，第2次與第1次、第3次與第2次、第3次與第1次注藥的平均間隔時間分別為（40.89±8.99）、（28.60±6.07）、（69.20±12.40）d。Cheng等[25]研究中平均9.29周時行第2次注藥，較本研究間隔時間長，考慮還是因為本研究復發患兒出生孕周及出生體重較低。
本研究結果顯示，隨訪1年后患兒視網膜完全血管化時間為平均矯正胎齡（46.31±3.42）周。目前國內外研究未針對康柏西普治療ROP后其視網膜完全血管化的時間進行統計分析。?ahin等[26]對比觀察0.062 5 mg與0.625 0 mg貝伐單抗治療1型閾值前ROP，發現兩組患眼視網膜完全血管化時間分別為（97±29）、（168±65）d，差異有統計學意義。本組患眼視網膜完全血管化時間為（121.47±30.24）d，高于?ahin等[26]研究中0.062 5 mg組，而低于0.625 0 mg組。其原因主要是所用藥物不同，無法比較；另外，0.062 5 mg相當于成人劑量的1/20，而本研究注射劑量相當于成人劑量6/20，注射劑量相對更高。Stahl等[29]在一項隨機、多中心、雙盲研究中對比觀察0.12 mg和0.20 mg雷珠單抗治療ROP的療效；結果顯示0.12 mg組生理性視網膜完全血管化明顯優于0.20 mg組，差異有統計學意義；但未說明兩組視網膜血管化的具體時間。然而因兩者藥物的藥代動力學及半衰期不同而不能比較，期待今后更多康柏西普治療ROP的前瞻性研究以驗證本研究結論。
目前低劑量康柏西普治療ROP后患兒血清VEGF濃度變化鮮見報道。Cheng等[30]報道1/2成人劑量0.25 mg康柏西普治療ROP后7 d，患兒血清VEGF濃度下降。Chen等[13]采用0.25 mg雷珠單抗治療ROP，結果顯示，治療后患兒血清VEGF濃度至少被抑制7 d。另外，在低劑量抗VEGF藥物治療ROP方面，Sato等[9]采用0.25 mg或0.50 mg貝伐單抗治療ROP，結果顯示0.25 mg組患兒血清VEGF濃度被抑制2周，0.50 mg組患兒血清VEGF濃度2周時仍處于升高水平。Kong等[12]研究結果顯示，VEGF-A水平在治療后6周仍顯著降低。本研究結果顯示，與治療前比較，治療后1、7 d患兒血清VEGF明顯降低，差異有統計學意義；治療后7 d患兒血清VEGF濃度較治療后1 d升高，差異有統計學意義。結果與上述研究一致。
本研究存在以下局限：（1）納入樣本量較少，隨訪時間偏短，不能全面評估玻璃體腔注藥對患兒全身的影響；（2）納入患兒因出生胎齡低而未行熒光素眼底血管造影檢查評估其視網膜新生血管消退及血管發育情況；（3）因低劑量康柏西普治療ROP研究少，對于本研究結果分析比較帶來困難，且本臨床研究屬于單臂研究，未對1/2成人劑量進行對比分析。因此，期待今后更多前瞻性、大樣本隨機對照研究驗證本研究結果。
早產兒視網膜病變（ROP）主要病理性改變是視網膜血管閉塞、缺血缺氧誘發病理性新生血管形成，是導致嬰兒失明的主要原因[1-2]。隨著血管內皮生長因子（VEGF）在ROP病理生理中的作用得以證實[3-4]，國內外相繼開展了1/2成人劑量抗VEGF藥物治療1型閾值前病變的臨床應用，并取得了顯著療效[5-8]。但抗VEGF藥物可從玻璃體腔進入全身血液循環并降低新生兒全身VEGF濃度[9-14]，從而影響新生兒腦、肺、腎及視網膜血管等發育[15-16]。鑒于藥物全身暴露性與玻璃體腔注射藥物劑量的正相關性[17]，近期研究采用低劑量抗VEGF藥物治療ROP以減少藥物暴露，并獲得顯著療效[18-21]。然而所有劑量均屬于探索階段，尚無統一劑量標準指導治療ROP。我們根據Connor和Shafiq[22]建立的“簡化眼”模型，通過眼軸長度（AL）計算對應玻璃體體積，換算出新生兒不同AL對應的注射劑量，旨在探討玻璃體腔注射個體化劑量康柏西普治療1型閾值前ROP的有效性及短期全身安全性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例研究。本研究經濰坊眼科醫院倫理委員會及機構審查委員會審批（批準號：2019年倫申字005號）。所有患兒監護人均簽署書面知情同意書。
2019年1～7月在濰坊眼科醫院就診的1型閾值前ROP患兒23例46只眼納入本研究。納入標準：（1）符合國際ROP分類標準[23]中1型閾值前病變診斷標準：Ⅰ區伴附加病變（plus）的任何一期病變、Ⅰ區3期病變不伴plus、Ⅱ區2、3期病變伴plus；plus診斷標準：后極部至少2個象限出現視網膜血管擴張、紆曲或虹膜新生血管、瞳孔散大困難等。（2）能夠按時復診，隨訪時間≥1年，并且接受個體化藥物注射及可能重復注射的治療方案，資料完整者。排除標準：（1）首次玻璃體腔注射抗VEGF藥物時單眼患病及雙眼注射不同劑量者。（2）既往曾行玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療或內眼手術者。（3）眼部有明確活動性感染疾病，如淚囊炎、嚴重瞼緣炎、葡萄膜炎、角膜炎、結膜炎等。
23例46只眼中，男性14例28只眼（60.9%，14/23），女性9例18只眼（39.1%，9/23）。出生胎齡25～31周，平均出生胎齡（28.06±1.73）周；出生體重0.8～1.6 kg，平均出生體重（1.14±0.19）kg；首次玻璃體腔注射康柏西普（IVC）時矯正胎齡32～36周，首次IVC時平均矯正胎齡（34.38±1.41）周。Ⅰ區3期6只眼（13.0%，6/46），Ⅰ區3期伴plus（圖1）12只眼（26.1%，12/46），Ⅱ區3期伴plus 28只眼（60.9%，28/46）。
圖1
早產兒視網膜病變Ⅰ區3期伴附加病變患兒（女，出生孕周28+5周，出生體重1.03 kg）左眼彩色眼底像。后極部動脈紆曲及靜脈擴張（紅箭），顳側視網膜有無血管區交界處可見嵴，嵴上新生血管（白箭）
首次IVC前采用A型超聲測量患兒AL。0.5%復方托吡卡胺充分散瞳，0.4%鹽酸奧布卡因表面麻醉，小兒開瞼器開瞼，Moody鉗（蘇州明仁醫療器械廠）固定眼球方向測量AL，測量8次取平均值，要求圖形典型，標準差＜0.2。測量由同一名經驗豐富的特檢技師操作完成。測量完畢時左氧氟沙星滴眼液點眼預防感染。右眼AL14.82～16.21 mm，平均AL（15.63±0.32）mm；左眼AL14.66～16.15 mm，平均AL（15.55±0.37）mm。不同眼別平均AL比較，差異無統計學意義（t=0.662，P＞0.05）。
根據Connor和Shafiq[22]建立的“簡化眼”模型（圖2），藥物濃度=劑量/（4/3ΠR3），R＝1/2 AL－角膜厚度（角膜厚度設定為0.5 mm）。成人AL 22～24 mm，康柏西普注射劑量0.5 mg，通過公式計算出對應玻璃體腔藥物濃度范圍，固定此濃度范圍再次計算患兒AL相對應的注射劑量范圍；最終注射劑量取值根據注射器精確度確定（表1）。所有患眼首次IVC劑量均為0.015 ml（含康柏西普0.15 mg）。
圖2
“簡化眼”模型。AL：眼軸長度；R：球體半徑；conc：玻璃體腔藥物濃度；dose：藥物劑量
表1
早產兒視網膜病變患兒玻璃體腔注射康柏西普個體化劑量參照表
IVC前采用0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液點眼表面麻醉患眼，5%聚維碘酮局部消毒。100 μl微量注射器于角膜緣后1.0 mm穿刺注射10 mg/ml的康柏西普0.015、0.020、0.025 ml（含康柏西普分別為0.15、0.20、0.25 mg）。注射完畢時左氧氟沙星滴眼液點眼，連續2周。首次IVC前1 d及IVC后1、7 d，抽取患兒動脈血2 ml，檢測血清VEGF濃度。
IVC后隨訪至矯正胎齡82～101周，平均矯正胎齡（94.56±5.27）周。隨訪檢查周期：IVC后1個月內，1次/周；3個月內，1次/2周；6個月內，視病情2～4周/次；12個月內，視病情4～8周/次。隨訪時間≥1年，平均隨訪時間（94.56±5.27）周。參照文獻[1]的標準滿足以下條件之一終止隨訪：（1）視網膜血管化（鼻側已達鋸齒緣，顳側距鋸齒緣1個視盤直徑）；（2）矯正胎齡45周，無閾值前病變及閾值病變，視網膜血管已發育至Ⅲ區；（3）視網膜病變退行。采用第三代廣角數碼視網膜成像系統及雙目間接檢眼鏡對患兒行眼底檢查并照相，記錄新生血管的消退情況及視網膜血管發育情況。觀察首次IVC治療有效率、1年內復發率、注射次數、注射間隔時間、視網膜血管化時間和眼部并發癥的發生情況，以及患兒血清VEGF濃度的短期變化。
應用SPSS 22.0軟件行統計學分析。定量數據以均數±標準差（±s）表示。呈正態分布的數據采用t檢驗；兩組間各時間點血清VEGF水平比較采用Mann-Whitney U檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
首次IVC后1～3周，所有患眼（100%，46/46）視網膜新生血管消退，血管紆曲減輕（圖3）；虹膜新生血管消退。治療后1年內，16只眼因視網膜有無血管區交界處出現新生血管行第2次IVC。患兒行第2次IVC時的矯正胎齡為37～50周，平均矯正胎齡（40.56±3.81）周。右眼AL16.00～16.89 mm，平均AL（16.63±0.26）mm；左眼AL 16.00～17.15 mm，平均AL（16.65±0.31）mm。不同眼別平均AL比較，差異無統計學意義（t=－0.174，P＞0.05）。16只眼中，康柏西普注射劑量0.015、0.020 ml（含康柏西普0.15、0.20 mg）分別為2、14只眼。第2次與首次IVC間隔時間29～57 d，平均間隔時間（40.89±8.99）d。行第2次IVC的16只眼中，8只眼因視網膜有無血管區交界處再次出現新生血管行第3次IVC。患兒行第3次IVC時的矯正胎齡為41～44周，平均矯正胎齡（43.00±1.41）周。右眼AL 16.78～17.78 mm，平均AL（17.37± 0.39）mm；左眼AL 16.82～17.66 mm，平均AL（17.36±0.36）mm。不同眼別平均AL比較，差異無統計學意義（t=0.034，P＞0.05）。8只眼中，康柏西普注射劑量0.020、0.025 ml（含康柏西普0.20、0.25 mg）分別為3、5只眼。第3次與第2次IVC間隔時間23～39 d，平均間隔時間（28.60±6.07）d；第3次與首次IVC間隔時間55～84 d，平均間隔時間（69.20±12.40）d。終止隨訪時，46只眼注射次數1～3次，平均注射次數（1.52±0.78）次。其中，注射1、2、3次者分別為30（65.2%，30/46）、8（17.4%，8/46）、8（17.4%，8/46）只眼。
圖3
圖1患兒玻璃體腔2次注藥后左眼彩色眼底像。后極部動脈紆曲及靜脈擴張消失，視網膜血管化，走行略紆曲
終止隨訪時，所有患眼治療有效（100%，46/46）。視網膜血管化時間為矯正胎齡39～52周，平均矯正胎齡（46.31±3.42）周。所有患眼均未行激光光凝或玻璃體切割手術治療；未見與藥物或治療方式相關的晶狀體混濁、眼內炎、視網膜脫離等眼部并發癥發生。
首次IVC前1 d及IVC后1、7 d，患兒血清平均VEGF濃度分別為（111.21±148.71）、（25.60±27.71）、（42.99±38.01）pg/ml。與IVC前比較，IVC后1、7 d患兒血清VEGF濃度明顯降低，差異有統計學意義（Z＝－4.054、－2.779，P＜0.05）；IVC后7 d患兒血清VEGF濃度較IVC后1 d升高，差異有統計學意義（Z＝－2.505，P＜0.05）。
3 討論
目前康柏西普治療ROP劑量為0.25 mg[24]和0.15 mg[21, 25]，且所有劑量均處于探索階段，尚無統一劑量標準指導ROP治療。Connor和Shafiq[22]通過建立“簡化眼”模型推算出新生兒注射1/2成人劑量貝伐單抗后，其玻璃體腔藥物濃度是成人的1.7倍；然而保持新生兒玻璃體腔藥物濃度為成人濃度時，新生兒眼內注藥劑量僅相當于成人眼內注藥劑量的近1/10，遠小于常規1/2成人劑量。另外，?ahin等[26]對比觀察1/20成人劑量（0.062 5 mg）與1/2成人劑量（0.625 0 mg）貝伐單抗治療1型閾值前ROP，結果發現兩組療效相當，且0.062 5 mg組視網膜完全血管化時間更短。
本研究通過固定玻璃體腔注藥濃度為成人眼內注藥濃度以探索新生兒注藥的個體化劑量方案。根據治療前AL，所有患眼首次IVC劑量均為0.15 mg，1次治療有效率為65.2%，復發率為34.8%。Cheng等[25]報道，0.15 mg康柏西普治療ROP Ⅱ區2、3期伴plus，其1次治療有效率為84.2%，15.8%的患眼復發行第2次注射后視網膜均發育至周邊。孫爽等[21]對比觀察0.15 mg與0.25 mg康柏西普治療1型閾值前ROP，其中0.15 mg組1次注射有效率為76.92%。而本研究1次IVC治療有效率低于Cheng等[24]、孫爽等[21]研究，其原因可能與本研究復發患兒出生孕周及出生體重較前兩項研究納入患兒更低有關，符合Mintz-Hittner等[27]、Karkhaneh等[28]研究結論，即復發患兒容易出現在極低出生體重及低出生胎齡的患兒。本研究中行3次IVC的患眼，第2次與第1次、第3次與第2次、第3次與第1次注藥的平均間隔時間分別為（40.89±8.99）、（28.60±6.07）、（69.20±12.40）d。Cheng等[25]研究中平均9.29周時行第2次注藥，較本研究間隔時間長，考慮還是因為本研究復發患兒出生孕周及出生體重較低。
本研究結果顯示，隨訪1年后患兒視網膜完全血管化時間為平均矯正胎齡（46.31±3.42）周。目前國內外研究未針對康柏西普治療ROP后其視網膜完全血管化的時間進行統計分析。?ahin等[26]對比觀察0.062 5 mg與0.625 0 mg貝伐單抗治療1型閾值前ROP，發現兩組患眼視網膜完全血管化時間分別為（97±29）、（168±65）d，差異有統計學意義。本組患眼視網膜完全血管化時間為（121.47±30.24）d，高于?ahin等[26]研究中0.062 5 mg組，而低于0.625 0 mg組。其原因主要是所用藥物不同，無法比較；另外，0.062 5 mg相當于成人劑量的1/20，而本研究注射劑量相當于成人劑量6/20，注射劑量相對更高。Stahl等[29]在一項隨機、多中心、雙盲研究中對比觀察0.12 mg和0.20 mg雷珠單抗治療ROP的療效；結果顯示0.12 mg組生理性視網膜完全血管化明顯優于0.20 mg組，差異有統計學意義；但未說明兩組視網膜血管化的具體時間。然而因兩者藥物的藥代動力學及半衰期不同而不能比較，期待今后更多康柏西普治療ROP的前瞻性研究以驗證本研究結論。
目前低劑量康柏西普治療ROP后患兒血清VEGF濃度變化鮮見報道。Cheng等[30]報道1/2成人劑量0.25 mg康柏西普治療ROP后7 d，患兒血清VEGF濃度下降。Chen等[13]采用0.25 mg雷珠單抗治療ROP，結果顯示，治療后患兒血清VEGF濃度至少被抑制7 d。另外，在低劑量抗VEGF藥物治療ROP方面，Sato等[9]采用0.25 mg或0.50 mg貝伐單抗治療ROP，結果顯示0.25 mg組患兒血清VEGF濃度被抑制2周，0.50 mg組患兒血清VEGF濃度2周時仍處于升高水平。Kong等[12]研究結果顯示，VEGF-A水平在治療后6周仍顯著降低。本研究結果顯示，與治療前比較，治療后1、7 d患兒血清VEGF明顯降低，差異有統計學意義；治療后7 d患兒血清VEGF濃度較治療后1 d升高，差異有統計學意義。結果與上述研究一致。
本研究存在以下局限：（1）納入樣本量較少，隨訪時間偏短，不能全面評估玻璃體腔注藥對患兒全身的影響；（2）納入患兒因出生胎齡低而未行熒光素眼底血管造影檢查評估其視網膜新生血管消退及血管發育情況；（3）因低劑量康柏西普治療ROP研究少，對于本研究結果分析比較帶來困難，且本臨床研究屬于單臂研究，未對1/2成人劑量進行對比分析。因此，期待今后更多前瞻性、大樣本隨機對照研究驗證本研究結果。
