視神經脊髓炎譜系疾病（NMOSD）是一類主要累及視神經和脊髓的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病，由于其嚴重的致盲性和致殘性，如何有效預防復發成為眼科醫師考慮的重點。隨著對NMOSD發病機制的深入了解和科技手段的進步，越來越多的單克隆抗體（mAb）不斷進入臨床試驗研究，其中B細胞表面抗原CD20阻斷劑利妥昔單抗已成為治療NMOSD的一線藥物，CD19阻斷劑inebilizumab可降低NMOSD患者復發，減輕疾病致殘；免疫治療的基礎上附加白細胞介素6受體阻斷劑satralizumab、補體C5抑制劑eculizumab可降低復發；而納他珠單抗、阿侖單抗等部分mAb可能對NMOSD的治療無效。有關mAb治療適應證的拓展及新藥的上市仍需開展大規模、國際間的合作與更多的臨床試驗，同時其潛在的不良事件及費用問題不容忽視。
引用本文： 付俊霞, 魏世輝. 單克隆抗體在治療視神經脊髓炎譜系疾病中的臨床應用進展. 中華眼底病雜志, 2021, 37(3): 240-244. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200728-00357 復制
視神經脊髓炎（NMO）譜系疾病（NMOSD）是一類主要累及視神經和脊髓的原發性中樞神經系統（CNS）炎性脫髓鞘疾病[1]。NMOSD好發于中年女性，復發率高，且有較高的致盲性和致殘性[2]，至今尚無完全有效的手段預防其復發。單克隆抗體（mAb）是由單一B細胞克隆產生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體。1975年，K?hler和Milstein[3]發明了淋巴細胞雜交瘤技術，通過這種技術可以獲得mAb與抗原位點的特異性結合。隨后其發展經歷了4個階段：鼠源性、人鼠嵌合性、人源化、全人源化。mAb因親和力高、特異性強、穩定性好、副作用低等優點，已逐漸被應用于各種自身免疫性疾病的治療[4]。近年來，隨著相關臨床試驗的開展，針對NMOSD發病機制的不同通路產生了不同類型的mAb，如B細胞表面抗原CD20阻斷劑利妥昔單抗（rituximab，RTX）、CD19阻斷劑inebilizumab或MEDI-551、白細胞介素（IL）-6受體阻斷劑satralizumab和塔西單抗（tocilizumab）、補體C5抑制劑依庫珠單抗（eculizumab）均已被證明有效；納他珠單抗（natalizumab）和阿侖單抗（alemtuzumab）可能對NMOSD治療無效。為便于臨床醫生開展相關研究，更好地服務于患者，現就mAb在NMOSD的臨床應用進展作一綜述。
1 NMOSD發病機制
目前認為NMOSD發病機制主要基于體液免疫，約80%的NMOSD患者血清中可檢測到水通道蛋白4（AQP4）抗體IgG（AQP4-IgG）[5]。血清中AQP4-IgG進入中樞神經系統后，攻擊星形膠質細胞足突及室管膜[6]，二者結合后通過以下機制誘發CNS脫髓鞘[7]。（1）通過補體依賴的細胞毒性（CDC）作用。補體C1q與AQP4-IgG的FcR結合，激發補體級聯反應，補體大片段C3a、C5a吸引炎癥細胞進入CNS，導致AQP4、膠質纖維酸性蛋白及髓鞘丟失，形成以血管為中心的補體沉積，血腦屏障（BBB）破壞，小膠質細胞活化，繼發引起少突膠質細胞和神經元損傷[8]。（2）通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒性（ADCC）作用。Ratelade等[9]發現，小鼠體內注入一個高親和力Fc區突變的人重組AQP4-IgG后，較原始AQP4-IgG僅產生輕微的病理性改變。該抗體可增強CDC和（或）ADCC效應功能，而不改變與AQP4蛋白的結合。注入缺乏ADCC而有9倍CDC效應的變異抗體，或將AQP4-IgG及補體注入缺乏Fcγ受體的小鼠中或正常小鼠體內注入FcγIII受體阻斷抗體，均較原始AQP4-IgG注入后產生的病理變化輕微很多。（3）通過IL-6發揮作用。星形膠質細胞釋放IL-6，內皮細胞暴露于IL-6時，BBB的破壞促使炎癥因子和白細胞遷移[10]。另有研究認為，IL-6可促使原始T細胞向炎癥性Th17細胞分化[11-12]，促使B細胞向漿母細胞分化[10]。
2 mAb治療NMOSD 3期臨床試驗階段藥物
2.1 B細胞表面抗原CD20阻斷劑RTX
RTX是一種人鼠嵌合型mAb。其通過破壞CD20陽性B細胞，進而破壞AQP4-IgG的產生。B細胞在NMOSD的發病中發揮重要作用，其可以促進促炎因子分泌、炎癥細胞的中樞浸潤及AQP4抗體的產生[13]。關于RTX治療NMOSD的研究已不斷證實，其可以降低NMOSD的復發率以及患者的擴展殘疾狀態量表（EDSS）評分[14-22]。
Damato等[23]對RTX治療NMOSD的46項研究438例患者進行meta分析，結果顯示，經RTX治療后NMOSD年復發率（ARR）和EDSS均顯著減少；治療過程中，26%的患者出現不良反應，包括灌注相關的不良反應、感染、持續白細胞減少；1.6%的患者死亡。該研究主要缺陷是僅納入高度異質性的觀察性研究，未納入隨機對照試驗（RCT）研究。Tahara等[24]一項RTX治療NMOSD的RCT研究將38例AQP4抗體陽性患者平均分為試驗組和對照組，隨訪72周后，對照組7例復發，AQP4抗體滴度未明顯下降；而試驗組患者無復發，6例患者AQP4抗體滴度降低。這提示RTX可通過降低AQP4抗體滴度來抑制NMOSD復發，亦可在AQP4抗體滴度不降低的情況下預防復發。該研究還發現，治療前后兩組患者EDSS評分改變差異無統計學意義，但兩組患者的視神經和脊髓損傷量化（QOSI）評分改善情況差異有統計學意義，因此認為QOSI較EDSS可更為敏感地評估患者的神經功能損害情況。兩組患者所有的嚴重不良反應均治愈，無死亡病例。但該研究局限在于樣本量較小，僅納入AQP4抗體陽性患者，代表性有限。
目前RTX治療NMOSD的過程包括誘導和維持兩個階段，用藥方案主要有2種，方案一是每周375 mg/m2，連續4次；方案二是每2周1 g，連續2次。Annovazzi等[25]一項NMOSD多中心觀察性試驗研究結果表明，方案二較方案一具有更好的治療效果。法國NOMADMUS研究小組建議患者每日應用1 g RTX治療NMOSD，通過監測記憶B細胞數量來維持注射，不建議患者用藥期間聯合使用其他免疫制劑[26]。Zhang等[27]觀察分析小劑量RTX和硫唑嘌呤（AZA）治療NMO患者的療效。兩組患者均首次靜脈輸注100 mg RTX，每周1次，連續使用3周，間隔3周監測患者CD19+B細胞數量。若CD19+B細胞數量大于1%，第7周起追加注射。最后一次用藥后第6個月起每月監測患者CD19+B細胞數量，大于1%追加用藥。2年的隨訪觀察發現，與AZA治療組相比，小劑量RTX在減少NMOSD復發和改善神經功能方面更有效。Yang等[28]采用小劑量RTX治療5例功能惡化的NMOSD患者，結果顯示小劑量RTX可能足以消耗患者CD19+B細胞，維持B細胞低水平狀態，并預防疾病的進展。
在注射前需注意用非甾體類抗炎藥和抗組胺藥預防輸注相關的不良反應，長期輸注需定期監測患者的血常規、肝腎功能和肺CT，以防進行性多灶性腦白質病、低丙種球蛋白血癥、嚴重感染和遲發性中性粒細胞減少等并發癥的發生[29]。治療期間可通過監測B細胞數量或AQP4抗體滴度來評估治療效果，早期發現復發者，并指導個性化治療[20, 22, 30-32]。與CD19+B細胞數量比較，通過監測CD19+CD27+記憶B細胞數量評估RTX治療效果、改進治療方案更加有效[33-34]。
2.2 B細胞表面抗原CD19阻斷劑inebilizumab或MEDI-551
Inebilizumab或MEDI-551是一種人源化且親和度優化的mAb，攻擊CD19+B細胞。Cree等[35]一項多中心RCT研究納入230例復發型NMOSD患者，予第1天和第15天靜脈輸注300 mg inebilizumab或安慰劑，配合口服糖皮質激素（GC）治療。試驗過程中一旦發生嚴重不良事件影響后續試驗，即進入開放期。于治療第197天時，終止雙盲期，進入開放期。雙盲期，試驗組中有21%（21/174）的患者疾病發作，安慰劑組中有39%（22/56）的患者發作，危險比（HR）為0.272。試驗組、安慰劑組AQP4抗體陽性者在試驗過程中的疾病發作率分別為11%（18/161）和42%（22/52），HR為0.227，嚴重不良事件發生率分別為5%（8例）和9%（5例）。不良事件多發生在首次輸注時，主要是感染和輸注相關不良反應。隨訪2年有13%的患者出現低丙種球蛋白血癥。兩組EDSS較基線惡化例數分別為27、19例，活性磁共振成像（MRI）可見病灶者分別為79、32例，住院治療患者數分別為10、8例。該結果提示inebilizumab可降低NMOSD患者復發及相關住院率，減輕疾病的損害和致殘。
2.3 IL-6受體阻斷劑satralizumab和tocilizumab
Satralizumab是一種人源化mAb，可結合膜性和可溶性IL-6受體，從而阻斷IL-6信號通路[36]。Yamamura等[37]的一項3期RCT研究納入83例復發性NMOSD患者，試驗組41例患者皮下接種120 mg的satralizumab，對照組42例患者接受安慰劑治療。試驗期間允許繼續使用小于一定劑量的免疫抑制劑和GC，當出現預先定義的26次復發事件后，結束雙盲期進入開放期。最終試驗組8例（20%）、對照組18例（43%）出現復發，HR為0.38。進一步亞組分析，AQP4-IgG陽性患者中，satralizumab較安慰劑可降低復發風險，HR為0.21；而抗體陰性者中未見顯著性差異。多數不良事件為輕到中度，多為感染，未出現死亡病例。由此可知，NMOSD患者在免疫治療的基礎上附加satralizumab治療可降低復發風險，尤其是AQP4-IgG陽性者。
Tocilizumab是一種針對IL-6受體重組型人源化mAb，用于治療類風濕性關節炎。目前針對tocilizumab的研究主要基于個案報道。RTX、環磷酰胺、AZA治療無效的NMOSD患者，經tocilizumab治療后有效[38]。Kieseier等[39]報道了首例經GC沖擊治療、血漿置換、米托蒽醌、RTX、阿侖單抗治療均無效的AQP4抗體陽性的NMO患者，采用tocilizumab治療后神經功能及MRI均得到不同程度的改善。Lauenstein等[40]觀察1例經納他珠單抗和RTX治療均無效后轉為tocilizumab治療的AQP4抗體陰性的女性NMO患者，其臨床癥狀改善達1年以上，影像檢查幾乎完全恢復，未見任何副作用。Araki等[41]報道7例AQP4抗體陽性NMOSD患者，其每月按照8 mg/kg的劑量注射tocilizumab，1年后ARR和EDSS均顯著減少，神經痛和疲勞癥狀改善。但相關研究均為個案報道和病例系列研究，證據級別相對較低，且均為國外研究。因此，有關tocilizumab治療NMOSD的有效性和安全性值得我們深入研究。
2.4 補體C5抑制劑eculizumab
Eculizumab也是一種人源化mAb，通過抑制補體終末片段C5降解發揮作用，已在歐美、加拿大、日本獲準用于治療成人AQP4抗體陽性的NMOSD患者[42]。2013年，Pittock等[43]報道了eculizumab治療14例女性復發性NMOSD患者的療效，隨訪觀察1年，12例患者未復發，2例可疑復發，ARR和EDSS均有改善；1例患者在首次注射2個月后出現腦膜炎雙球菌感染和無菌性腦膜炎，但治療后完全恢復。2019年，Pittock等[43]一項針對eculizumab的3期RCT研究納入AQP4抗體陽性且有復發史的143例成年NMOSD患者，其中試驗組96例患者接受eculizumab治療，對照組47例患者接受安慰劑治療。由仲裁委員會對患者復發情況進行獨立評估，出現23次復發事件后終止試驗。兩組基線特征無明顯差異，治療后試驗組有3例（3%）復發，安慰劑組20例（43%）復發，HR為0.06。仲裁后的ARR分別為0.02和0.35，比值比為0.04。得出AQP4抗體陽性的NMOSD患者，接受eculizumab治療的患者復發風險明顯低于接受安慰劑治療的患者。但兩組EDSS改變情況無明顯差異，該研究認為可能是由于治療期間使用了免疫抑制劑。兩組最常見的副作用為上呼吸道感染和頭痛，兩組嚴重感染事件發生率分別為8%和15%。為預防感染，試驗組提前注射了腦膜炎球菌疫苗，最終1例死于其他細菌感染所致的肺膿腫；安慰劑組2例患者因嚴重不良事件而停用安慰劑。試驗組終止試驗的患者（17%）較對照組（6%）更多。該試驗研究缺陷在于僅納入AQP4抗體陽性的患者。在同樣標準下，由于對神經學客觀檢查的解釋存在分歧，臨床醫師和仲裁委員會定義的復發存在分歧。
以上研究結果可以證實mAb在治療NMOSD的有效性和安全性。RTX已成為治療NMOSD的一線藥物，inebilizumab和satralizumab對AQP-4抗體陰性的NMOSD患者是否有效仍需進一步臨床試驗加以證實。Eculizumab和satralizumab須在原有基礎上作為附加治療，在臨床實際應用中應謹慎。
3 可能無效的單抗
3.1 α-4亞基抑制劑natalizumab
Natalizumab是一種針對淋巴細胞表面整合素α-4亞基的人源性mAb，通過阻止α-4整合素與血管內皮細胞黏附分子1和其他配體間的相互作用，阻止白細胞從血液遷移到腦實質中[4]。Kleiter等[44]報道了5例起初被誤診為多發性硬化的NMOSD患者，其使用natalizumab治療后，表現為病情持續進展。治療120 d內出現9次復發，4例患者神經功能惡化，1例患者死亡。Jacob等[45]報道了3例AQP4抗體陽性NMO患者，其經natalizumab治療后，病情惡化。隨后病例報道均提示natalizumab對治療NMO可能無效[46-47]。
3.2 CD52-阿侖單抗（alemtuzumab）
Alemtuzumab是針對CD52的mAb，可消耗淋巴細胞和單核細胞，已被用于治療多發性硬化。然而，Azzopardi等[48]研究發現，NMOSD患者經alemtuzumab治療后，復發未緩解，且出現新的病灶損害。由此可知，alemtuzumab不支持用于NMOSD的治療。
4 新前景藥
4.1 AQP4抗體抑制劑aquaporumab
Aquaporumab為高親和力成熟抗體，通過引入Fc段變異阻止CDC和ADCC效應與AQP4結合競爭性取代AQP4抗體[49-50]。目前處于基礎研究階段[51]，將來有望用于治療NMOSD患者。
4.2 CD20阻斷劑ublituximab
Ublituximab也是一種新型抗B細胞表面CD20的mAb。研究初步證實，ublituximab作為NMOSD急性復發時的附加治療可改善患者的神經功能[52]。
4.3 血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑bevacizumab
NMOSD患者存在BBB破壞，而VEGF在BBB破壞中發揮重要的角色。Bevacizumab作為一種重組型人源性mAb，通過與VEGF的結合，抑制VEGF與內皮細胞表面Flt1和KDR受體相互作用，進而保護BBB[53]。Mealy等[53]報道了一項1期研究，初步證實bevacizumab作為NMO急性期附加治療可改善患者的神經功能，有望用于治療NMOSD患者。
4.4 C5抑制劑ravulizumab
Ravulizumab與eculizumab一樣，也是補體C5抑制劑，二者安全性和耐受性相似，但其半衰期更長，并且在8周治療間期內ravulizumab可以快速、完全、有效抑制C5[54]。目前ravulizumab治療NMOSD的臨床試驗（clinical trails.gov: NCT04201262）正在進行，但尚無相關研究結論。
4.5 漿細胞凋亡劑bortezomib
Bortezomib是26S蛋白酶亞基的選擇性抑制劑，可引起漿細胞細胞周期阻滯和凋亡[55]。5例高度復發的NMOSD患者中，隨訪1年4例無復發，EDSS評分改善[56]。
5 展望
RTX在NMOSD治療中已被列為一線藥物，諸多臨床試驗證實mAb類藥物在NMOSD中有廣闊、良好的應用前景，隨著對NMOSD發病機制的深入了解和科技手段的進步，越來越多的新藥不斷進入臨床試驗研究，為NMOSD患者帶來福音；但mAb治療適應證的拓展及新藥的上市仍需開展大規模、國際間的合作與更多的臨床試驗，同時其潛在的不良事件及費用問題不容忽視。
視神經脊髓炎（NMO）譜系疾病（NMOSD）是一類主要累及視神經和脊髓的原發性中樞神經系統（CNS）炎性脫髓鞘疾病[1]。NMOSD好發于中年女性，復發率高，且有較高的致盲性和致殘性[2]，至今尚無完全有效的手段預防其復發。單克隆抗體（mAb）是由單一B細胞克隆產生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體。1975年，K?hler和Milstein[3]發明了淋巴細胞雜交瘤技術，通過這種技術可以獲得mAb與抗原位點的特異性結合。隨后其發展經歷了4個階段：鼠源性、人鼠嵌合性、人源化、全人源化。mAb因親和力高、特異性強、穩定性好、副作用低等優點，已逐漸被應用于各種自身免疫性疾病的治療[4]。近年來，隨著相關臨床試驗的開展，針對NMOSD發病機制的不同通路產生了不同類型的mAb，如B細胞表面抗原CD20阻斷劑利妥昔單抗（rituximab，RTX）、CD19阻斷劑inebilizumab或MEDI-551、白細胞介素（IL）-6受體阻斷劑satralizumab和塔西單抗（tocilizumab）、補體C5抑制劑依庫珠單抗（eculizumab）均已被證明有效；納他珠單抗（natalizumab）和阿侖單抗（alemtuzumab）可能對NMOSD治療無效。為便于臨床醫生開展相關研究，更好地服務于患者，現就mAb在NMOSD的臨床應用進展作一綜述。
1 NMOSD發病機制
目前認為NMOSD發病機制主要基于體液免疫，約80%的NMOSD患者血清中可檢測到水通道蛋白4（AQP4）抗體IgG（AQP4-IgG）[5]。血清中AQP4-IgG進入中樞神經系統后，攻擊星形膠質細胞足突及室管膜[6]，二者結合后通過以下機制誘發CNS脫髓鞘[7]。（1）通過補體依賴的細胞毒性（CDC）作用。補體C1q與AQP4-IgG的FcR結合，激發補體級聯反應，補體大片段C3a、C5a吸引炎癥細胞進入CNS，導致AQP4、膠質纖維酸性蛋白及髓鞘丟失，形成以血管為中心的補體沉積，血腦屏障（BBB）破壞，小膠質細胞活化，繼發引起少突膠質細胞和神經元損傷[8]。（2）通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒性（ADCC）作用。Ratelade等[9]發現，小鼠體內注入一個高親和力Fc區突變的人重組AQP4-IgG后，較原始AQP4-IgG僅產生輕微的病理性改變。該抗體可增強CDC和（或）ADCC效應功能，而不改變與AQP4蛋白的結合。注入缺乏ADCC而有9倍CDC效應的變異抗體，或將AQP4-IgG及補體注入缺乏Fcγ受體的小鼠中或正常小鼠體內注入FcγIII受體阻斷抗體，均較原始AQP4-IgG注入后產生的病理變化輕微很多。（3）通過IL-6發揮作用。星形膠質細胞釋放IL-6，內皮細胞暴露于IL-6時，BBB的破壞促使炎癥因子和白細胞遷移[10]。另有研究認為，IL-6可促使原始T細胞向炎癥性Th17細胞分化[11-12]，促使B細胞向漿母細胞分化[10]。
2 mAb治療NMOSD 3期臨床試驗階段藥物
2.1 B細胞表面抗原CD20阻斷劑RTX
RTX是一種人鼠嵌合型mAb。其通過破壞CD20陽性B細胞，進而破壞AQP4-IgG的產生。B細胞在NMOSD的發病中發揮重要作用，其可以促進促炎因子分泌、炎癥細胞的中樞浸潤及AQP4抗體的產生[13]。關于RTX治療NMOSD的研究已不斷證實，其可以降低NMOSD的復發率以及患者的擴展殘疾狀態量表（EDSS）評分[14-22]。
Damato等[23]對RTX治療NMOSD的46項研究438例患者進行meta分析，結果顯示，經RTX治療后NMOSD年復發率（ARR）和EDSS均顯著減少；治療過程中，26%的患者出現不良反應，包括灌注相關的不良反應、感染、持續白細胞減少；1.6%的患者死亡。該研究主要缺陷是僅納入高度異質性的觀察性研究，未納入隨機對照試驗（RCT）研究。Tahara等[24]一項RTX治療NMOSD的RCT研究將38例AQP4抗體陽性患者平均分為試驗組和對照組，隨訪72周后，對照組7例復發，AQP4抗體滴度未明顯下降；而試驗組患者無復發，6例患者AQP4抗體滴度降低。這提示RTX可通過降低AQP4抗體滴度來抑制NMOSD復發，亦可在AQP4抗體滴度不降低的情況下預防復發。該研究還發現，治療前后兩組患者EDSS評分改變差異無統計學意義，但兩組患者的視神經和脊髓損傷量化（QOSI）評分改善情況差異有統計學意義，因此認為QOSI較EDSS可更為敏感地評估患者的神經功能損害情況。兩組患者所有的嚴重不良反應均治愈，無死亡病例。但該研究局限在于樣本量較小，僅納入AQP4抗體陽性患者，代表性有限。
目前RTX治療NMOSD的過程包括誘導和維持兩個階段，用藥方案主要有2種，方案一是每周375 mg/m2，連續4次；方案二是每2周1 g，連續2次。Annovazzi等[25]一項NMOSD多中心觀察性試驗研究結果表明，方案二較方案一具有更好的治療效果。法國NOMADMUS研究小組建議患者每日應用1 g RTX治療NMOSD，通過監測記憶B細胞數量來維持注射，不建議患者用藥期間聯合使用其他免疫制劑[26]。Zhang等[27]觀察分析小劑量RTX和硫唑嘌呤（AZA）治療NMO患者的療效。兩組患者均首次靜脈輸注100 mg RTX，每周1次，連續使用3周，間隔3周監測患者CD19+B細胞數量。若CD19+B細胞數量大于1%，第7周起追加注射。最后一次用藥后第6個月起每月監測患者CD19+B細胞數量，大于1%追加用藥。2年的隨訪觀察發現，與AZA治療組相比，小劑量RTX在減少NMOSD復發和改善神經功能方面更有效。Yang等[28]采用小劑量RTX治療5例功能惡化的NMOSD患者，結果顯示小劑量RTX可能足以消耗患者CD19+B細胞，維持B細胞低水平狀態，并預防疾病的進展。
在注射前需注意用非甾體類抗炎藥和抗組胺藥預防輸注相關的不良反應，長期輸注需定期監測患者的血常規、肝腎功能和肺CT，以防進行性多灶性腦白質病、低丙種球蛋白血癥、嚴重感染和遲發性中性粒細胞減少等并發癥的發生[29]。治療期間可通過監測B細胞數量或AQP4抗體滴度來評估治療效果，早期發現復發者，并指導個性化治療[20, 22, 30-32]。與CD19+B細胞數量比較，通過監測CD19+CD27+記憶B細胞數量評估RTX治療效果、改進治療方案更加有效[33-34]。
2.2 B細胞表面抗原CD19阻斷劑inebilizumab或MEDI-551
Inebilizumab或MEDI-551是一種人源化且親和度優化的mAb，攻擊CD19+B細胞。Cree等[35]一項多中心RCT研究納入230例復發型NMOSD患者，予第1天和第15天靜脈輸注300 mg inebilizumab或安慰劑，配合口服糖皮質激素（GC）治療。試驗過程中一旦發生嚴重不良事件影響后續試驗，即進入開放期。于治療第197天時，終止雙盲期，進入開放期。雙盲期，試驗組中有21%（21/174）的患者疾病發作，安慰劑組中有39%（22/56）的患者發作，危險比（HR）為0.272。試驗組、安慰劑組AQP4抗體陽性者在試驗過程中的疾病發作率分別為11%（18/161）和42%（22/52），HR為0.227，嚴重不良事件發生率分別為5%（8例）和9%（5例）。不良事件多發生在首次輸注時，主要是感染和輸注相關不良反應。隨訪2年有13%的患者出現低丙種球蛋白血癥。兩組EDSS較基線惡化例數分別為27、19例，活性磁共振成像（MRI）可見病灶者分別為79、32例，住院治療患者數分別為10、8例。該結果提示inebilizumab可降低NMOSD患者復發及相關住院率，減輕疾病的損害和致殘。
2.3 IL-6受體阻斷劑satralizumab和tocilizumab
Satralizumab是一種人源化mAb，可結合膜性和可溶性IL-6受體，從而阻斷IL-6信號通路[36]。Yamamura等[37]的一項3期RCT研究納入83例復發性NMOSD患者，試驗組41例患者皮下接種120 mg的satralizumab，對照組42例患者接受安慰劑治療。試驗期間允許繼續使用小于一定劑量的免疫抑制劑和GC，當出現預先定義的26次復發事件后，結束雙盲期進入開放期。最終試驗組8例（20%）、對照組18例（43%）出現復發，HR為0.38。進一步亞組分析，AQP4-IgG陽性患者中，satralizumab較安慰劑可降低復發風險，HR為0.21；而抗體陰性者中未見顯著性差異。多數不良事件為輕到中度，多為感染，未出現死亡病例。由此可知，NMOSD患者在免疫治療的基礎上附加satralizumab治療可降低復發風險，尤其是AQP4-IgG陽性者。
Tocilizumab是一種針對IL-6受體重組型人源化mAb，用于治療類風濕性關節炎。目前針對tocilizumab的研究主要基于個案報道。RTX、環磷酰胺、AZA治療無效的NMOSD患者，經tocilizumab治療后有效[38]。Kieseier等[39]報道了首例經GC沖擊治療、血漿置換、米托蒽醌、RTX、阿侖單抗治療均無效的AQP4抗體陽性的NMO患者，采用tocilizumab治療后神經功能及MRI均得到不同程度的改善。Lauenstein等[40]觀察1例經納他珠單抗和RTX治療均無效后轉為tocilizumab治療的AQP4抗體陰性的女性NMO患者，其臨床癥狀改善達1年以上，影像檢查幾乎完全恢復，未見任何副作用。Araki等[41]報道7例AQP4抗體陽性NMOSD患者，其每月按照8 mg/kg的劑量注射tocilizumab，1年后ARR和EDSS均顯著減少，神經痛和疲勞癥狀改善。但相關研究均為個案報道和病例系列研究，證據級別相對較低，且均為國外研究。因此，有關tocilizumab治療NMOSD的有效性和安全性值得我們深入研究。
2.4 補體C5抑制劑eculizumab
Eculizumab也是一種人源化mAb，通過抑制補體終末片段C5降解發揮作用，已在歐美、加拿大、日本獲準用于治療成人AQP4抗體陽性的NMOSD患者[42]。2013年，Pittock等[43]報道了eculizumab治療14例女性復發性NMOSD患者的療效，隨訪觀察1年，12例患者未復發，2例可疑復發，ARR和EDSS均有改善；1例患者在首次注射2個月后出現腦膜炎雙球菌感染和無菌性腦膜炎，但治療后完全恢復。2019年，Pittock等[43]一項針對eculizumab的3期RCT研究納入AQP4抗體陽性且有復發史的143例成年NMOSD患者，其中試驗組96例患者接受eculizumab治療，對照組47例患者接受安慰劑治療。由仲裁委員會對患者復發情況進行獨立評估，出現23次復發事件后終止試驗。兩組基線特征無明顯差異，治療后試驗組有3例（3%）復發，安慰劑組20例（43%）復發，HR為0.06。仲裁后的ARR分別為0.02和0.35，比值比為0.04。得出AQP4抗體陽性的NMOSD患者，接受eculizumab治療的患者復發風險明顯低于接受安慰劑治療的患者。但兩組EDSS改變情況無明顯差異，該研究認為可能是由于治療期間使用了免疫抑制劑。兩組最常見的副作用為上呼吸道感染和頭痛，兩組嚴重感染事件發生率分別為8%和15%。為預防感染，試驗組提前注射了腦膜炎球菌疫苗，最終1例死于其他細菌感染所致的肺膿腫；安慰劑組2例患者因嚴重不良事件而停用安慰劑。試驗組終止試驗的患者（17%）較對照組（6%）更多。該試驗研究缺陷在于僅納入AQP4抗體陽性的患者。在同樣標準下，由于對神經學客觀檢查的解釋存在分歧，臨床醫師和仲裁委員會定義的復發存在分歧。
以上研究結果可以證實mAb在治療NMOSD的有效性和安全性。RTX已成為治療NMOSD的一線藥物，inebilizumab和satralizumab對AQP-4抗體陰性的NMOSD患者是否有效仍需進一步臨床試驗加以證實。Eculizumab和satralizumab須在原有基礎上作為附加治療，在臨床實際應用中應謹慎。
3 可能無效的單抗
3.1 α-4亞基抑制劑natalizumab
Natalizumab是一種針對淋巴細胞表面整合素α-4亞基的人源性mAb，通過阻止α-4整合素與血管內皮細胞黏附分子1和其他配體間的相互作用，阻止白細胞從血液遷移到腦實質中[4]。Kleiter等[44]報道了5例起初被誤診為多發性硬化的NMOSD患者，其使用natalizumab治療后，表現為病情持續進展。治療120 d內出現9次復發，4例患者神經功能惡化，1例患者死亡。Jacob等[45]報道了3例AQP4抗體陽性NMO患者，其經natalizumab治療后，病情惡化。隨后病例報道均提示natalizumab對治療NMO可能無效[46-47]。
3.2 CD52-阿侖單抗（alemtuzumab）
Alemtuzumab是針對CD52的mAb，可消耗淋巴細胞和單核細胞，已被用于治療多發性硬化。然而，Azzopardi等[48]研究發現，NMOSD患者經alemtuzumab治療后，復發未緩解，且出現新的病灶損害。由此可知，alemtuzumab不支持用于NMOSD的治療。
4 新前景藥
4.1 AQP4抗體抑制劑aquaporumab
Aquaporumab為高親和力成熟抗體，通過引入Fc段變異阻止CDC和ADCC效應與AQP4結合競爭性取代AQP4抗體[49-50]。目前處于基礎研究階段[51]，將來有望用于治療NMOSD患者。
4.2 CD20阻斷劑ublituximab
Ublituximab也是一種新型抗B細胞表面CD20的mAb。研究初步證實，ublituximab作為NMOSD急性復發時的附加治療可改善患者的神經功能[52]。
4.3 血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑bevacizumab
NMOSD患者存在BBB破壞，而VEGF在BBB破壞中發揮重要的角色。Bevacizumab作為一種重組型人源性mAb，通過與VEGF的結合，抑制VEGF與內皮細胞表面Flt1和KDR受體相互作用，進而保護BBB[53]。Mealy等[53]報道了一項1期研究，初步證實bevacizumab作為NMO急性期附加治療可改善患者的神經功能，有望用于治療NMOSD患者。
4.4 C5抑制劑ravulizumab
Ravulizumab與eculizumab一樣，也是補體C5抑制劑，二者安全性和耐受性相似，但其半衰期更長，并且在8周治療間期內ravulizumab可以快速、完全、有效抑制C5[54]。目前ravulizumab治療NMOSD的臨床試驗（clinical trails.gov: NCT04201262）正在進行，但尚無相關研究結論。
4.5 漿細胞凋亡劑bortezomib
Bortezomib是26S蛋白酶亞基的選擇性抑制劑，可引起漿細胞細胞周期阻滯和凋亡[55]。5例高度復發的NMOSD患者中，隨訪1年4例無復發，EDSS評分改善[56]。
5 展望
RTX在NMOSD治療中已被列為一線藥物，諸多臨床試驗證實mAb類藥物在NMOSD中有廣闊、良好的應用前景，隨著對NMOSD發病機制的深入了解和科技手段的進步，越來越多的新藥不斷進入臨床試驗研究，為NMOSD患者帶來福音；但mAb治療適應證的拓展及新藥的上市仍需開展大規模、國際間的合作與更多的臨床試驗，同時其潛在的不良事件及費用問題不容忽視。