Leber遺傳性視神經病變（LHON）是一種與線粒體DNA突變相關的視神經病變，主要影響青年男性，與視網膜神經節細胞變性和視神經軸突丟失有關，導致視神經萎縮。近年來，光相干斷層掃描（OCT）及OCT血管成像（OCTA）在LHON中的研究有了一些進展，對臨床認識該病病程、臨床表現、采取干預措施有重要指導意義。但OCTA對于LHON的臨床研究尚處于起步階段。此外，LHON不同突變位點之間、相同位點不同性別之間、相同位點不同家系甚至相同家系不同分支之間的OCT、OCTA特征尚缺乏深入研究，期待在以后的工作中能夠完善。
引用本文： 鞏鴻霞. 光相干斷層掃描及其血管成像在Leber遺傳性視神經病變中的應用研究現狀及進展. 中華眼底病雜志, 2021, 37(3): 245-247. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200330-00138 復制
Leber 遺傳性視神經病變（LHON）是一種與線粒體DNA 突變相關的視神經病變，主要影響青年男性，與視網膜神經節細胞（RGC）變性和視神經軸突丟失有關，導致視神經萎縮。光相干斷層掃描（OCT）是一種非侵入式、非接觸性的活體診斷工具，可從視網膜內獲得高分辨率的橫斷面圖像，使臨床醫生能夠重復可靠地檢測和量化視網膜神經纖維層（RNFL）和黃斑區厚度的細微變化。OCT在LHON中的研究有了一些進展，對臨床認識該病、預測疾病進展、采取干預措施有重要指導意義。OCT血管成像（OCTA）可分層獲得視盤和黃斑區視網膜各層的細微血管變化，而其對于視神經病變的臨床研究尚處于起步階段。現就OCT及OCTA在LHON中的研究現狀及進展作一綜述，以了解LHON患者視神經、視網膜、脈絡膜各層血管的變化特點，以期為其診斷、治療效果隨訪及預后判斷等提供參考。
1 OCT在LHON中的應用
1.1 視盤
劉哲等[1]發現，LHON患者在病程3個月內，其視盤周圍（盤周）各象限RNFL較正常對照者增厚，而隨著年齡增大，其盤周RNFL增厚幅度減小[2]；病程6個月后盤周各象限RNFL均較正常對照者變薄。該結果提示，LHON患者的治療窗口期可能是病程3個月內[3-4]。Barboni等[5]認為，LHON發生過程中顳側斑盤束神經纖維是最早且受累最重的象限，而鼻側象限神經纖維在疾病發展過程的保留最多。Pan等[6]通過對LHON患者的尸檢發現，RGC軸突丟失是有序的，從顳側開始，隨后是下方，然后是上方，鼻側最后受累；后極部最先萎縮，然后是周邊部。這與視神經軸突直徑大小分布不一致有關，即顳下軸突直徑最小而鼻上軸突直徑最大，且直徑較小的軸突更容易死亡，因此造成了盤周RNFL厚度變化的規律性。也有研究在臨床觀察中得出相似結論，并分析認為這種現象可能與以下幾個方面有關：（1）顳側盤斑束高能量需求和低能量產出的特點導致能量不足，同時盤周血管進行充盈補償，從而導致患者盤周RNFL增厚；（2）視神經本身能量不足，使其周邊RNFL腫脹，因此導致了各象限RFNL厚度產生變化[3,7]。以上研究結果表明，采用OCT對LHON患者視盤進行分析，有助于鑒別患者所處疾病的具體階段。
研究發現，盤周平均RNFL厚度變化與最佳矯正視力和視野均無相關性，但視野和最佳矯正視力之間卻有著較高的相關性[2, 8]。也有研究者認為，盤周RNFL厚度與視力相關，但缺乏大數據支持[9]。視力提升患者的盤周 RNFL厚度高于視力沒有提升的患者[10]。Barboni等[5]認為，盤周RNFL的部分保留為視力提升提供了一定基礎條件。此外，視力障礙的出現晚于盤周 RNFL增厚，而先于盤周RNFL萎縮形成[11-12]。Barcella等[13]還發現，盤周 RNFL厚度變化與視皮層萎縮顯著相關，并認為這種后部視覺通路的損傷可能是繼發于視網膜和視神經軸突損傷和局部線粒體功能障礙后產生的。
1.2 黃斑
LHON患者黃斑RNFL（MRNFL）和RGC復合體（GCC）損失均從鼻下開始，GCC損失在6個月時結束，MRNFL、GCC損失均在視力喪失和盤周 RNFL增厚前可以檢測到[14-15]。而部分患者斑盤束RNFL萎縮的同時引起了局灶性視網膜劈裂，因此有6%的 LHON患者伴有微囊變性[10]。Majander等[12]在隨后的研究中得出相似的結論，認為黃斑區RGC的三種亞型短小型、傘型和小雙層型中，LHON主要影響短小型RGC，其具有最小口徑軸突，是盤斑束的主要RGC類型。而表達此亞型的另一種黑素蛋白酶相對保留，由此可以解釋即使在嚴重的LHON患者中，瞳孔光反射依然存在。在不包括中心凹1 mm直徑圓區域的前提下，Teng等[2]將黃斑區3 mm直徑圓定義為內環，5.5 mm直徑圓定義為外環；結果顯示，病程6個月內的LHON患者黃斑區視網膜厚度明顯降低主要發生在內環和鼻顳部外環。由于黃斑區有兩層或以上RGC，而當它們延伸到周圍區域時，RGC層縮減為單層。因此，RGC凋亡和軸突變性對內環黃斑區厚度的影響大于其對外環的影響[15]。Jurkute和Yu-Wai-Man[16]還發現，LHON急性期黃斑區脈絡膜增厚，而慢性期變薄，其認為可能是繼發于“假性缺氧”狀態的代償反應。
Zhang等[15]發現，黃斑區視網膜厚度與視力無關。在疾病發生早期，患者中心視力顯著下降，周圍視力不受影響，這是斑盤束變薄的影響；隨著疾病發展，大多數患者視力有所恢復，但黃斑區視網膜厚度依然變薄，表明黃斑區視網膜厚度與視力無關。而Teng等[2]發現，黃斑區視網膜厚度與視力、視野密切相關。造成以上差異性結果的可能原因是：（1）各研究均未對不同突變位點的LHON患者進行分別觀察，且不同突變位點患者所占比例可能不同；（2）缺乏多中心、大樣本分析。滕達等[17]發現，不同突變位點的LHON患者黃斑區 GCC及內界膜-視網膜色素上皮（ILM-RPE）層各象限厚度存在顯著性差異。這提示黃斑區GCC及ILM-RPE厚度變化在鑒別不同位點突變的LHON患者方面具有意義。
2 OCTA在LHON中的應用
Asanad等[18]采用OCTA觀察了1例22歲男性3460突變的LHON患者，發現其視盤和盤周淺表毛細血管網血流密度降低，血管彎曲度增大，視力較差的一側眼盤周淺表毛細血管灌注缺損更加嚴重。另有研究采用OCTA對1例38歲女性11778突變的LHON患者進行了觀察，發現其發病1個月時斑盤束毛細血管擴張，3個月時出現缺損，其后5個月內缺失范圍增大[3]。有研究發現，斑盤束毛細血管網缺失晚于視力障礙出現，且與視力喪失程度具有相關性[19]。Ghasemi Falavarjani等[20]對病程大于6個月的LHON患者進行OCTA檢查，發現其盤周毛細血管網血流密度降低，且與盤周RNFL變薄程度顯著相關。這提示，OCTA在分析視神經損傷程度、了解病程進展和視功能方面具有重要意義。Balducci等[21]將22例LHON患者分為未受影響的突變攜帶組、早期亞急性期、晚期亞急性期和慢性期4組；結果顯示，各組患者均有顯著的血管網血流密度變化，早期亞急性期組與突變攜帶組和正常對照組比較，顳側、下方象限盤周血管網血流密度降低；晚期亞急性期組與慢性期組和正常對照組比較，盤周各象限血管網血流密度均降低，且盤周淺表血管的血流密度變化早于盤周RNFL厚度變化，與黃斑區GCC厚度變化基本一致。但該結果缺乏大樣本數據證實。由于OCTA能夠獲得較視盤更加清晰的黃斑區圖像，因此其對于黃斑區血管網的觀察有助于更加全面地獲得視網膜損傷的證據。然而，目前關于OCTA對LHON進行研究的不足之處在于缺乏對不同突變位點患者和具體病程進行的細化分析。
3 對LHON攜帶者的OCT、OCTA研究
Savini等[22]對66例LHON攜帶者（包括44例女性、22例男性）和77名正常健康者進行OCT觀察分析，其發現22例男性LHON攜帶者盤周顳側、下方象限和平均RNFL厚度均較正常健康者增厚，其中11778突變攜帶者增厚具有顯著性差異；而3460突變攜帶者盤周增厚沒有顯著性差異；44例女性攜帶者盤周顳側象限RNFL增厚，其他象限測量值無差異，其中11778突變攜帶者盤周顳側象限RNFL增厚較正常健康者有顯著性差異；而3460突變攜帶者盤周增厚沒有顯著性差異。有研究發現，LHON攜帶者黃斑區RGC層變薄明顯，可能與軸突水腫、功能失調和RGC線粒體重新分布有關，其主要影響視神經軸突的前無髓鞘部分[2,10,13]。這說明盤周RNFL厚度變化有助于對不同突變位點LHON攜帶者進行甄別。
Leber 遺傳性視神經病變（LHON）是一種與線粒體DNA 突變相關的視神經病變，主要影響青年男性，與視網膜神經節細胞（RGC）變性和視神經軸突丟失有關，導致視神經萎縮。光相干斷層掃描（OCT）是一種非侵入式、非接觸性的活體診斷工具，可從視網膜內獲得高分辨率的橫斷面圖像，使臨床醫生能夠重復可靠地檢測和量化視網膜神經纖維層（RNFL）和黃斑區厚度的細微變化。OCT在LHON中的研究有了一些進展，對臨床認識該病、預測疾病進展、采取干預措施有重要指導意義。OCT血管成像（OCTA）可分層獲得視盤和黃斑區視網膜各層的細微血管變化，而其對于視神經病變的臨床研究尚處于起步階段。現就OCT及OCTA在LHON中的研究現狀及進展作一綜述，以了解LHON患者視神經、視網膜、脈絡膜各層血管的變化特點，以期為其診斷、治療效果隨訪及預后判斷等提供參考。
1 OCT在LHON中的應用
1.1 視盤
劉哲等[1]發現，LHON患者在病程3個月內，其視盤周圍（盤周）各象限RNFL較正常對照者增厚，而隨著年齡增大，其盤周RNFL增厚幅度減小[2]；病程6個月后盤周各象限RNFL均較正常對照者變薄。該結果提示，LHON患者的治療窗口期可能是病程3個月內[3-4]。Barboni等[5]認為，LHON發生過程中顳側斑盤束神經纖維是最早且受累最重的象限，而鼻側象限神經纖維在疾病發展過程的保留最多。Pan等[6]通過對LHON患者的尸檢發現，RGC軸突丟失是有序的，從顳側開始，隨后是下方，然后是上方，鼻側最后受累；后極部最先萎縮，然后是周邊部。這與視神經軸突直徑大小分布不一致有關，即顳下軸突直徑最小而鼻上軸突直徑最大，且直徑較小的軸突更容易死亡，因此造成了盤周RNFL厚度變化的規律性。也有研究在臨床觀察中得出相似結論，并分析認為這種現象可能與以下幾個方面有關：（1）顳側盤斑束高能量需求和低能量產出的特點導致能量不足，同時盤周血管進行充盈補償，從而導致患者盤周RNFL增厚；（2）視神經本身能量不足，使其周邊RNFL腫脹，因此導致了各象限RFNL厚度產生變化[3,7]。以上研究結果表明，采用OCT對LHON患者視盤進行分析，有助于鑒別患者所處疾病的具體階段。
研究發現，盤周平均RNFL厚度變化與最佳矯正視力和視野均無相關性，但視野和最佳矯正視力之間卻有著較高的相關性[2, 8]。也有研究者認為，盤周RNFL厚度與視力相關，但缺乏大數據支持[9]。視力提升患者的盤周 RNFL厚度高于視力沒有提升的患者[10]。Barboni等[5]認為，盤周RNFL的部分保留為視力提升提供了一定基礎條件。此外，視力障礙的出現晚于盤周 RNFL增厚，而先于盤周RNFL萎縮形成[11-12]。Barcella等[13]還發現，盤周 RNFL厚度變化與視皮層萎縮顯著相關，并認為這種后部視覺通路的損傷可能是繼發于視網膜和視神經軸突損傷和局部線粒體功能障礙后產生的。
1.2 黃斑
LHON患者黃斑RNFL（MRNFL）和RGC復合體（GCC）損失均從鼻下開始，GCC損失在6個月時結束，MRNFL、GCC損失均在視力喪失和盤周 RNFL增厚前可以檢測到[14-15]。而部分患者斑盤束RNFL萎縮的同時引起了局灶性視網膜劈裂，因此有6%的 LHON患者伴有微囊變性[10]。Majander等[12]在隨后的研究中得出相似的結論，認為黃斑區RGC的三種亞型短小型、傘型和小雙層型中，LHON主要影響短小型RGC，其具有最小口徑軸突，是盤斑束的主要RGC類型。而表達此亞型的另一種黑素蛋白酶相對保留，由此可以解釋即使在嚴重的LHON患者中，瞳孔光反射依然存在。在不包括中心凹1 mm直徑圓區域的前提下，Teng等[2]將黃斑區3 mm直徑圓定義為內環，5.5 mm直徑圓定義為外環；結果顯示，病程6個月內的LHON患者黃斑區視網膜厚度明顯降低主要發生在內環和鼻顳部外環。由于黃斑區有兩層或以上RGC，而當它們延伸到周圍區域時，RGC層縮減為單層。因此，RGC凋亡和軸突變性對內環黃斑區厚度的影響大于其對外環的影響[15]。Jurkute和Yu-Wai-Man[16]還發現，LHON急性期黃斑區脈絡膜增厚，而慢性期變薄，其認為可能是繼發于“假性缺氧”狀態的代償反應。
Zhang等[15]發現，黃斑區視網膜厚度與視力無關。在疾病發生早期，患者中心視力顯著下降，周圍視力不受影響，這是斑盤束變薄的影響；隨著疾病發展，大多數患者視力有所恢復，但黃斑區視網膜厚度依然變薄，表明黃斑區視網膜厚度與視力無關。而Teng等[2]發現，黃斑區視網膜厚度與視力、視野密切相關。造成以上差異性結果的可能原因是：（1）各研究均未對不同突變位點的LHON患者進行分別觀察，且不同突變位點患者所占比例可能不同；（2）缺乏多中心、大樣本分析。滕達等[17]發現，不同突變位點的LHON患者黃斑區 GCC及內界膜-視網膜色素上皮（ILM-RPE）層各象限厚度存在顯著性差異。這提示黃斑區GCC及ILM-RPE厚度變化在鑒別不同位點突變的LHON患者方面具有意義。
2 OCTA在LHON中的應用
Asanad等[18]采用OCTA觀察了1例22歲男性3460突變的LHON患者，發現其視盤和盤周淺表毛細血管網血流密度降低，血管彎曲度增大，視力較差的一側眼盤周淺表毛細血管灌注缺損更加嚴重。另有研究采用OCTA對1例38歲女性11778突變的LHON患者進行了觀察，發現其發病1個月時斑盤束毛細血管擴張，3個月時出現缺損，其后5個月內缺失范圍增大[3]。有研究發現，斑盤束毛細血管網缺失晚于視力障礙出現，且與視力喪失程度具有相關性[19]。Ghasemi Falavarjani等[20]對病程大于6個月的LHON患者進行OCTA檢查，發現其盤周毛細血管網血流密度降低，且與盤周RNFL變薄程度顯著相關。這提示，OCTA在分析視神經損傷程度、了解病程進展和視功能方面具有重要意義。Balducci等[21]將22例LHON患者分為未受影響的突變攜帶組、早期亞急性期、晚期亞急性期和慢性期4組；結果顯示，各組患者均有顯著的血管網血流密度變化，早期亞急性期組與突變攜帶組和正常對照組比較，顳側、下方象限盤周血管網血流密度降低；晚期亞急性期組與慢性期組和正常對照組比較，盤周各象限血管網血流密度均降低，且盤周淺表血管的血流密度變化早于盤周RNFL厚度變化，與黃斑區GCC厚度變化基本一致。但該結果缺乏大樣本數據證實。由于OCTA能夠獲得較視盤更加清晰的黃斑區圖像，因此其對于黃斑區血管網的觀察有助于更加全面地獲得視網膜損傷的證據。然而，目前關于OCTA對LHON進行研究的不足之處在于缺乏對不同突變位點患者和具體病程進行的細化分析。
3 對LHON攜帶者的OCT、OCTA研究
Savini等[22]對66例LHON攜帶者（包括44例女性、22例男性）和77名正常健康者進行OCT觀察分析，其發現22例男性LHON攜帶者盤周顳側、下方象限和平均RNFL厚度均較正常健康者增厚，其中11778突變攜帶者增厚具有顯著性差異；而3460突變攜帶者盤周增厚沒有顯著性差異；44例女性攜帶者盤周顳側象限RNFL增厚，其他象限測量值無差異，其中11778突變攜帶者盤周顳側象限RNFL增厚較正常健康者有顯著性差異；而3460突變攜帶者盤周增厚沒有顯著性差異。有研究發現，LHON攜帶者黃斑區RGC層變薄明顯，可能與軸突水腫、功能失調和RGC線粒體重新分布有關，其主要影響視神經軸突的前無髓鞘部分[2,10,13]。這說明盤周RNFL厚度變化有助于對不同突變位點LHON攜帶者進行甄別。