引用本文： 杜葵芳, 黃曉婕, 陳超, 孔文君, 謝連永, 魏文斌. 獲得性免疫缺陷綜合征合并巨細胞病毒性視網膜炎初發期患者臨床特征分析. 中華眼底病雜志, 2021, 37(7): 513-517. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200628-00308 復制
巨細胞病毒（CMV）性視網膜炎（CMVR）是人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者最常見的眼部機會性感染，也是導致AIDS患者失明的最常見原因[1]。典型的CMVR表現為“番茄炒雞蛋”樣改變，沿血管分布的濃厚的白色視網膜損傷，伴或不伴視網膜內出血。臨床中CMVR眼底表現多樣，其分類方法有按眼底表現分類[2]、葡萄膜炎病程分類[3]、眼底結合全身免疫恢復狀況分類[4]。國外有學者根據葡萄膜炎病程分類，將急性期CMVR進一步細分為初發期，病灶小于1個視盤直徑（DD），眼底出現病變后1周內；早期，抗CMV治療誘導期，發現眼底病灶后2～4周內；晚期，抗CMV治療維持期，發現眼底病灶后1～3個月[3]。而CMVR初發期病灶范圍小，患者無自覺癥狀，多在針對高危患者眼底篩查中發現，國內外相關研究尚少。本研究回顧分析了一組AIDS合并CMVR初發期患者的臨床資料。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例系列研究。本研究經首都醫科大學附屬北京佑安醫院倫理委員會審批（批準號：LL-2018-150-K），遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患者均簽署書面知情同意書。
2017年7月至2019年11月于首都醫科大學附屬北京佑安醫院眼科檢查確診的AIDS合并CMVR患者21例22只眼納入本研究。其中，男性19例19只眼，女性2例3只眼；年齡22～56歲，平均年齡（34.3±9.6）歲。患者CD4+T淋巴細胞計數1～71個/μl，平均CD4+T淋巴細胞計數（26.1±23.2）個/μl。
納入標準：（1）既往已確診HIV感染的AIDS；（2）首次檢查確診CMVR初發期[5]，病灶小于1 DD，呈白色顆粒樣、聚集成簇、邊緣模糊（圖1）。排除眼底成像不清，影響病灶區觀察者。
圖1
獲得性免疫缺陷綜合征合并巨細胞病毒性視網膜炎初發期患眼彩色眼底像。顳側血管弓處可見病灶小于1個視盤直徑，呈白色顆粒樣、聚集成簇、邊緣模糊；視盤鼻側可見白色棉絮斑，邊界清晰
所有患者均行裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相檢查；同時行光相干斷層掃描（OCT）檢查18只眼。眼底彩色照相采用英國Optos公司Daytona激光掃描檢眼鏡（UWF SLO）。OCT檢查采用日本尼德克公司RS-3000儀進行。檢查均由經驗豐富的眼底病醫師完成。根據文獻[5]的標準，將CMVR初發期病灶位置分為3個區域：1區：距視盤1 DD（1500 μm）以內或黃斑中心凹2 DD（3000 μm）以內；2區：從區域1延伸到渦靜脈；3區：位于渦靜脈以前的范圍。
所有患者均行CD4+T淋巴計數檢測。首診前1周內行血液CMV-DNA檢測17例，首診后1周內行房水CMV-DNA檢測7只眼；CMV-DNA檢測采用實時定量聚合酶鏈反應進行，以結果低于檢測下限（500拷貝/ml）為陰性。
21例患者中，常規眼底篩查時發現17例，對側眼病變就診時檢查發現4例。雙眼CMVR 13例（61.9%，13/21）；其中，雙眼均為初發期CMVR 1例，對側眼為CMVR早期（圖2A）12例。對側眼為HIV相關視網膜微血管病變（圖2B）2例，視盤水腫1例，眼底檢查未見明顯異常5例。
圖2
獲得性免疫缺陷綜合征合并巨細胞病毒性視網膜炎（CMVR）患者對側眼彩色眼底像。2A示CMVR早期，鼻側視網膜黃白色壞死灶大于1個視盤直徑，伴出血；2B示人類免疫缺陷病毒相關視網膜微血管病變，上方血管弓附近、視盤鼻側可見棉絮班，伴局部視網膜神經纖維層缺損
為減少免疫重建性葡萄膜炎可能性，患者全身抗CMV治療2周后行高效抗逆轉錄病毒治療（HAART）。患者中，眼底檢查后1周內，接受、未接受全身抗CMV治療分別為8例8只眼和7例8只眼；治療情況不明6例6只眼。
治療后接受隨訪17例18只眼，失訪4例4只眼。隨訪時間0.5～28個月，中位數6個月［（2.8，12.1）個月］。隨訪時采用與治療前相同的設備和方法行相關檢查，觀察眼底病灶轉歸情況。
2 結果
所有患眼眼前節檢查未見明顯異常；玻璃體透明。眼底病灶＜1 DD，呈白色顆粒樣、聚集成簇、邊緣模糊，其中病灶周邊有顆粒樣衛星灶（圖3）18只眼（81.8%，18/22）。
圖3
獲得性免疫缺陷綜合征合并巨細胞病毒性視網膜炎初發期患眼彩色眼底像。鼻上方可見小于1個視盤直徑白色顆粒樣病灶，邊緣模糊，周邊有顆粒樣衛星灶
22只患眼中，病灶位于2區19只眼（86.4%，19/22），同時累及1區和2區1只眼（4.5%，1/22），位于3區2只眼（9.1%，2/22）。
行OCT檢查18只眼中，因病灶不在常規掃描范圍內而未能獲取到影像資料12只眼；其余6只眼表現為內層或全層視網膜增厚或萎縮凹陷，結構破壞，層次紊亂，伴局部玻璃體點狀強反射影（圖4A）。對側眼為HIV相關視網膜微血管病變的2例2只眼，表現為視網膜神經纖維層（RNFL）隆起，但視網膜結構未見破壞（圖4B）。
圖4
獲得性免疫缺陷綜合征合并巨細胞病毒性視網膜炎（CMVR）患者光相干斷層掃描像。4A示CMVR初發期，病灶處視網膜神經纖維層（RNFL）及視網膜全層破壞，局部玻璃體點狀強反射影；4B示人類免疫缺陷病毒相關視網膜微血管病變，RNFL隆起，視網膜結構未見破壞
行血液CMV-DNA檢測的17例患者中，CMV-DNA陰性、陽性分別為1（5.9%，1/17）、16（94.1%，16/17）例。>CMV-DNA陽性16例患者，血液CMV載量2.4～5.9 log10拷貝/ml，平均CMV載量（3.9±0.9）log10拷貝/ml。行房水CMV-DNA檢測的7只眼，結果均為陰性。
接受隨訪的18只眼中，病灶無擴大，逐漸消退吸收4只眼（22.2%，4/18）；出現不同程度病灶擴大（圖5）14只眼（77.8%，14/18）。
圖5
獲得性免疫缺陷綜合征合并巨細胞病毒性視網膜炎初發期患眼抗巨細胞病毒治療前后彩色眼底像。2A示治療前，2區顳側小于1個視盤直徑的白色顆粒樣病灶，邊緣模糊，周邊有顆粒樣衛星灶；2B示治療后3個月，病灶明顯擴大，黃白色壞死灶邊緣少許出血
3 討論
本研究結果顯示，初發期CMVR患者眼前節無明顯異常，眼底表現為＜1 DD的白色顆粒樣病灶，可逐漸擴大加重。1994年，日本學者Nagata等[6]首次報道1例CMVR患者，其最開始表現為視網膜白色點狀病灶，擴大為斑片狀，類似于棉絮斑，再逐漸進展累及大片視網膜。隨后關于AIDS合并CMVR的研究雖多，但并沒有針對該時期病灶進行的大樣本研究。而自主到醫院就診的CMVR患者，其就診時眼底病灶已明顯惡化，病灶范圍大，視力已嚴重受損[7]。因此，提高AIDS合并CMVR診斷水平的重點在于準確識別高危人群并對其進行眼底篩查，如CD4+T淋巴細胞計數＜200個/μl、血液CMV-DNA陽性以及其他系統CMV感染者等。
采用UWF SLO進行CMVR篩查能更好觀察和記錄周邊視網膜病灶，避免漏診[8-9]。本研究結果顯示，61.9%的CMVR患者為雙眼發病，表現為1只眼為初發期，另1只眼為早期。CMVR初發期病灶＜1 DD；86.4%、9.1%的患眼病灶分別位于2區（19/22）和3區（2/22）；僅4.5%（1/22）的患眼病灶同時累及1區和2區。CMVR初發期表現為白色顆粒樣病灶，容易與HIV相關性視網膜微血管病變的棉絮斑相混淆。兩者的鑒別要點在于前者多出現在周邊部，如本組22只眼中21只眼的病灶位于2區或3區。HIV相關性視網膜微血管病變是RNFL的微小梗死，多出現在黃斑或視盤附近RNFL厚的部位。并且，CMVR初發期的病灶邊緣模糊，常有顆粒樣白色衛星灶；而HIV相關性視網膜微血管病變的病灶邊緣清晰，無衛星灶。本組初發期CMVR患者因病灶范圍小，位于周邊部，多數患者未行OCT檢查或常規黃斑區OCT檢查未采集到病灶區域。但我們仍然發現了CMVR初發期病灶與HIV相關性視網膜微血管病變的棉絮斑在OCT中表現的不同。前者表現為病灶區內層或全層視網膜增厚或萎縮凹陷，結構破壞，層次紊亂，伴局部玻璃體點狀強反射影；而后者表現為病灶區RNFL隆起，無視網膜結構破壞。該結果與國外相關文獻報道的結果一致[3, 10]。
近年眼內液（房水或玻璃體液）CMV-DNA檢測廣泛應用于CMVR的診療過程，以幫助鑒別診斷，了解病情轉歸，但其靈敏度并非100%；且房水中CMV載量與視網膜病灶范圍大小密切相關[11-13]。本組22只眼中，行房水CMV-DNA檢測的7只眼其結果均為陰性。這提示小范圍CMVR病灶的房水CMV-DNA檢測可能為陰性，但由于本研究樣本量太少，房水CMV-DNA檢測對于CMVR初發期鑒別診斷的意義還有待進一步研究。本組行血CMV-DNA檢測的17例患者中，陰性1例（5.9%，1/17），陽性16例（94.1%，16/17）。其結果與其他研究中血CMV-DNA診斷CMVR的靈敏度（91.3%）接近[14]。CMV通過血液擴散到相應器官，只有病毒載量增加到很高水平時才產生病灶[15]。本組患者行血CMV-DNA檢測時間均為眼底篩查前1周內，提示出現初發期病灶前，存在CMV血癥。國外研究結果也證實，血CMV-DNA檢測對AIDS患者CMVR或CMV病的篩查和診斷具有重要意義[14, 16-17]。
CMVR治療首先是全身抗CMV用藥，為減少發生免疫重建性葡萄膜炎的可能性，目前建議抗CMV治療誘導期結束后再啟動HAART治療；治療方案為口服纈更昔洛韋，靜脈滴注更昔洛韋或膦甲酸鈉[18]。本組患眼由于病灶范圍小且位于周邊部，加之對其認識不足，對于對側眼正常的患者，篩查后未進行全身抗CMV治療；對側眼明確診斷早期CMVR或其他系統CMV感染的患者，眼底篩查后1周內開始全身抗CMV治療。同時，我們觀察到多數患者初發期病灶出現不同程度擴大加重。病灶擴大是疾病的自然進程，而AIDS患者對CMV特異性免疫的恢復至少是在啟動HAART治療后3～6個月[19]。因此，本組患者病情進展可能與抗CMV治療不及時有關。說明盡管該時期病變程度輕，無癥狀，也應積極開始全身抗CMV治療。這些結果也提示臨床應更加積極的對高危人群進行CMVR篩查，落實對周邊部視網膜的觀察和圖像采集。而對于CMVR初發期患者是否仍然需要延遲HAART啟動時間，其預后如何，還有待進一步研究。
本組21例患者中，13例患者的對側眼有典型CMVR壞死表現；16例患者血CMV-DNA檢測結果陽性；14只眼的病灶在隨訪過程中出現不同程度擴大。但由于樣本量相對較少，部分檢查及隨訪信息不足，無法進行更深入的統計學分析，有關上述特征對診斷CMVR初發期的臨床意義還有待進一步研究。遠期可針對CMVR初發期的影像學特征、臨床治療、療效及預后等做進一步的探究。
巨細胞病毒（CMV）性視網膜炎（CMVR）是人類免疫缺陷病毒（HIV）感染的獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者最常見的眼部機會性感染，也是導致AIDS患者失明的最常見原因[1]。典型的CMVR表現為“番茄炒雞蛋”樣改變，沿血管分布的濃厚的白色視網膜損傷，伴或不伴視網膜內出血。臨床中CMVR眼底表現多樣，其分類方法有按眼底表現分類[2]、葡萄膜炎病程分類[3]、眼底結合全身免疫恢復狀況分類[4]。國外有學者根據葡萄膜炎病程分類，將急性期CMVR進一步細分為初發期，病灶小于1個視盤直徑（DD），眼底出現病變后1周內；早期，抗CMV治療誘導期，發現眼底病灶后2～4周內；晚期，抗CMV治療維持期，發現眼底病灶后1～3個月[3]。而CMVR初發期病灶范圍小，患者無自覺癥狀，多在針對高危患者眼底篩查中發現，國內外相關研究尚少。本研究回顧分析了一組AIDS合并CMVR初發期患者的臨床資料。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例系列研究。本研究經首都醫科大學附屬北京佑安醫院倫理委員會審批（批準號：LL-2018-150-K），遵循《赫爾辛基宣言》原則；所有患者均簽署書面知情同意書。
2017年7月至2019年11月于首都醫科大學附屬北京佑安醫院眼科檢查確診的AIDS合并CMVR患者21例22只眼納入本研究。其中，男性19例19只眼，女性2例3只眼；年齡22～56歲，平均年齡（34.3±9.6）歲。患者CD4+T淋巴細胞計數1～71個/μl，平均CD4+T淋巴細胞計數（26.1±23.2）個/μl。
納入標準：（1）既往已確診HIV感染的AIDS；（2）首次檢查確診CMVR初發期[5]，病灶小于1 DD，呈白色顆粒樣、聚集成簇、邊緣模糊（圖1）。排除眼底成像不清，影響病灶區觀察者。
圖1
獲得性免疫缺陷綜合征合并巨細胞病毒性視網膜炎初發期患眼彩色眼底像。顳側血管弓處可見病灶小于1個視盤直徑，呈白色顆粒樣、聚集成簇、邊緣模糊；視盤鼻側可見白色棉絮斑，邊界清晰
所有患者均行裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相檢查；同時行光相干斷層掃描（OCT）檢查18只眼。眼底彩色照相采用英國Optos公司Daytona激光掃描檢眼鏡（UWF SLO）。OCT檢查采用日本尼德克公司RS-3000儀進行。檢查均由經驗豐富的眼底病醫師完成。根據文獻[5]的標準，將CMVR初發期病灶位置分為3個區域：1區：距視盤1 DD（1500 μm）以內或黃斑中心凹2 DD（3000 μm）以內；2區：從區域1延伸到渦靜脈；3區：位于渦靜脈以前的范圍。
所有患者均行CD4+T淋巴計數檢測。首診前1周內行血液CMV-DNA檢測17例，首診后1周內行房水CMV-DNA檢測7只眼；CMV-DNA檢測采用實時定量聚合酶鏈反應進行，以結果低于檢測下限（500拷貝/ml）為陰性。
21例患者中，常規眼底篩查時發現17例，對側眼病變就診時檢查發現4例。雙眼CMVR 13例（61.9%，13/21）；其中，雙眼均為初發期CMVR 1例，對側眼為CMVR早期（圖2A）12例。對側眼為HIV相關視網膜微血管病變（圖2B）2例，視盤水腫1例，眼底檢查未見明顯異常5例。
圖2
獲得性免疫缺陷綜合征合并巨細胞病毒性視網膜炎（CMVR）患者對側眼彩色眼底像。2A示CMVR早期，鼻側視網膜黃白色壞死灶大于1個視盤直徑，伴出血；2B示人類免疫缺陷病毒相關視網膜微血管病變，上方血管弓附近、視盤鼻側可見棉絮班，伴局部視網膜神經纖維層缺損
為減少免疫重建性葡萄膜炎可能性，患者全身抗CMV治療2周后行高效抗逆轉錄病毒治療（HAART）。患者中，眼底檢查后1周內，接受、未接受全身抗CMV治療分別為8例8只眼和7例8只眼；治療情況不明6例6只眼。
治療后接受隨訪17例18只眼，失訪4例4只眼。隨訪時間0.5～28個月，中位數6個月［（2.8，12.1）個月］。隨訪時采用與治療前相同的設備和方法行相關檢查，觀察眼底病灶轉歸情況。
2 結果
所有患眼眼前節檢查未見明顯異常；玻璃體透明。眼底病灶＜1 DD，呈白色顆粒樣、聚集成簇、邊緣模糊，其中病灶周邊有顆粒樣衛星灶（圖3）18只眼（81.8%，18/22）。
圖3
獲得性免疫缺陷綜合征合并巨細胞病毒性視網膜炎初發期患眼彩色眼底像。鼻上方可見小于1個視盤直徑白色顆粒樣病灶，邊緣模糊，周邊有顆粒樣衛星灶
22只患眼中，病灶位于2區19只眼（86.4%，19/22），同時累及1區和2區1只眼（4.5%，1/22），位于3區2只眼（9.1%，2/22）。
行OCT檢查18只眼中，因病灶不在常規掃描范圍內而未能獲取到影像資料12只眼；其余6只眼表現為內層或全層視網膜增厚或萎縮凹陷，結構破壞，層次紊亂，伴局部玻璃體點狀強反射影（圖4A）。對側眼為HIV相關視網膜微血管病變的2例2只眼，表現為視網膜神經纖維層（RNFL）隆起，但視網膜結構未見破壞（圖4B）。
圖4
獲得性免疫缺陷綜合征合并巨細胞病毒性視網膜炎（CMVR）患者光相干斷層掃描像。4A示CMVR初發期，病灶處視網膜神經纖維層（RNFL）及視網膜全層破壞，局部玻璃體點狀強反射影；4B示人類免疫缺陷病毒相關視網膜微血管病變，RNFL隆起，視網膜結構未見破壞
行血液CMV-DNA檢測的17例患者中，CMV-DNA陰性、陽性分別為1（5.9%，1/17）、16（94.1%，16/17）例。>CMV-DNA陽性16例患者，血液CMV載量2.4～5.9 log10拷貝/ml，平均CMV載量（3.9±0.9）log10拷貝/ml。行房水CMV-DNA檢測的7只眼，結果均為陰性。
接受隨訪的18只眼中，病灶無擴大，逐漸消退吸收4只眼（22.2%，4/18）；出現不同程度病灶擴大（圖5）14只眼（77.8%，14/18）。
圖5
獲得性免疫缺陷綜合征合并巨細胞病毒性視網膜炎初發期患眼抗巨細胞病毒治療前后彩色眼底像。2A示治療前，2區顳側小于1個視盤直徑的白色顆粒樣病灶，邊緣模糊，周邊有顆粒樣衛星灶；2B示治療后3個月，病灶明顯擴大，黃白色壞死灶邊緣少許出血
3 討論
本研究結果顯示，初發期CMVR患者眼前節無明顯異常，眼底表現為＜1 DD的白色顆粒樣病灶，可逐漸擴大加重。1994年，日本學者Nagata等[6]首次報道1例CMVR患者，其最開始表現為視網膜白色點狀病灶，擴大為斑片狀，類似于棉絮斑，再逐漸進展累及大片視網膜。隨后關于AIDS合并CMVR的研究雖多，但并沒有針對該時期病灶進行的大樣本研究。而自主到醫院就診的CMVR患者，其就診時眼底病灶已明顯惡化，病灶范圍大，視力已嚴重受損[7]。因此，提高AIDS合并CMVR診斷水平的重點在于準確識別高危人群并對其進行眼底篩查，如CD4+T淋巴細胞計數＜200個/μl、血液CMV-DNA陽性以及其他系統CMV感染者等。
采用UWF SLO進行CMVR篩查能更好觀察和記錄周邊視網膜病灶，避免漏診[8-9]。本研究結果顯示，61.9%的CMVR患者為雙眼發病，表現為1只眼為初發期，另1只眼為早期。CMVR初發期病灶＜1 DD；86.4%、9.1%的患眼病灶分別位于2區（19/22）和3區（2/22）；僅4.5%（1/22）的患眼病灶同時累及1區和2區。CMVR初發期表現為白色顆粒樣病灶，容易與HIV相關性視網膜微血管病變的棉絮斑相混淆。兩者的鑒別要點在于前者多出現在周邊部，如本組22只眼中21只眼的病灶位于2區或3區。HIV相關性視網膜微血管病變是RNFL的微小梗死，多出現在黃斑或視盤附近RNFL厚的部位。并且，CMVR初發期的病灶邊緣模糊，常有顆粒樣白色衛星灶；而HIV相關性視網膜微血管病變的病灶邊緣清晰，無衛星灶。本組初發期CMVR患者因病灶范圍小，位于周邊部，多數患者未行OCT檢查或常規黃斑區OCT檢查未采集到病灶區域。但我們仍然發現了CMVR初發期病灶與HIV相關性視網膜微血管病變的棉絮斑在OCT中表現的不同。前者表現為病灶區內層或全層視網膜增厚或萎縮凹陷，結構破壞，層次紊亂，伴局部玻璃體點狀強反射影；而后者表現為病灶區RNFL隆起，無視網膜結構破壞。該結果與國外相關文獻報道的結果一致[3, 10]。
近年眼內液（房水或玻璃體液）CMV-DNA檢測廣泛應用于CMVR的診療過程，以幫助鑒別診斷，了解病情轉歸，但其靈敏度并非100%；且房水中CMV載量與視網膜病灶范圍大小密切相關[11-13]。本組22只眼中，行房水CMV-DNA檢測的7只眼其結果均為陰性。這提示小范圍CMVR病灶的房水CMV-DNA檢測可能為陰性，但由于本研究樣本量太少，房水CMV-DNA檢測對于CMVR初發期鑒別診斷的意義還有待進一步研究。本組行血CMV-DNA檢測的17例患者中，陰性1例（5.9%，1/17），陽性16例（94.1%，16/17）。其結果與其他研究中血CMV-DNA診斷CMVR的靈敏度（91.3%）接近[14]。CMV通過血液擴散到相應器官，只有病毒載量增加到很高水平時才產生病灶[15]。本組患者行血CMV-DNA檢測時間均為眼底篩查前1周內，提示出現初發期病灶前，存在CMV血癥。國外研究結果也證實，血CMV-DNA檢測對AIDS患者CMVR或CMV病的篩查和診斷具有重要意義[14, 16-17]。
CMVR治療首先是全身抗CMV用藥，為減少發生免疫重建性葡萄膜炎的可能性，目前建議抗CMV治療誘導期結束后再啟動HAART治療；治療方案為口服纈更昔洛韋，靜脈滴注更昔洛韋或膦甲酸鈉[18]。本組患眼由于病灶范圍小且位于周邊部，加之對其認識不足，對于對側眼正常的患者，篩查后未進行全身抗CMV治療；對側眼明確診斷早期CMVR或其他系統CMV感染的患者，眼底篩查后1周內開始全身抗CMV治療。同時，我們觀察到多數患者初發期病灶出現不同程度擴大加重。病灶擴大是疾病的自然進程，而AIDS患者對CMV特異性免疫的恢復至少是在啟動HAART治療后3～6個月[19]。因此，本組患者病情進展可能與抗CMV治療不及時有關。說明盡管該時期病變程度輕，無癥狀，也應積極開始全身抗CMV治療。這些結果也提示臨床應更加積極的對高危人群進行CMVR篩查，落實對周邊部視網膜的觀察和圖像采集。而對于CMVR初發期患者是否仍然需要延遲HAART啟動時間，其預后如何，還有待進一步研究。
本組21例患者中，13例患者的對側眼有典型CMVR壞死表現；16例患者血CMV-DNA檢測結果陽性；14只眼的病灶在隨訪過程中出現不同程度擴大。但由于樣本量相對較少，部分檢查及隨訪信息不足，無法進行更深入的統計學分析，有關上述特征對診斷CMVR初發期的臨床意義還有待進一步研究。遠期可針對CMVR初發期的影像學特征、臨床治療、療效及預后等做進一步的探究。
