引用本文： 鄧凱予, 黃珍, 黃曉莉, 計虹, 韓昀, 宋艷萍. 阿柏西普治療滲出型老年性黃斑變性合并視網膜色素上皮脫離的療效觀察. 中華眼底病雜志, 2020, 36(10): 764-771. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200608-00266 復制
滲出型老年性黃斑變性（AMD）是包括新生血管性AMD（nAMD）、息肉樣脈絡膜血管病變（PCV）及視網膜血管瘤樣增生（RAP）在內的一組疾病[1]。既往研究證實，抗VEGF藥物如雷珠單抗、阿柏西普等治療滲出型AMD（wAMD）安全有效。其中，阿柏西普為融合類蛋白，可誘導融合VEGF-1、VEGF-2及胎盤生長因子，從而發揮多個靶點治療作用[2]。此外，動物和臨床試驗研究證實，阿柏西普在眼內具有較貝伐單抗和雷珠單抗更長的半衰期[2]。多個臨床研究結果也顯示阿柏西普對該疾病的優勢[3-7]，但目前國內應用阿柏西普治療wAMD的經驗總結較少。而RPE脫離（PED）作為wAMD的常見臨床表現位于視網膜外層，其治療更為困難。既往有研究發現，阿柏西普治療PED效果較佳[4-7]。為此，我們對一組wAMD伴PED患者行玻璃體腔注射阿柏西普（IVA）治療，重點對PED相關指標進行療效觀察。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例研究。IVA治療患者均簽署書面知情同意書。
2018年6月至2019年6月于解放軍中部戰區總醫院眼科檢查確診的wAMD伴PED患者27例32只眼（整體組）納入本研究。納入標準：（1）符合wAMD診斷標準[1]；（2）年齡≥50歲；（3）OCT顯示PED；（4）難治性AMD換用阿柏西普治療者，1個月內未行抗VEGF藥物治療；（5）非難治性AMD 3個月內未行抗VEGF藥物治療；（6）隨訪時間≥6個月，且隨訪期間未行光動力療法（PDT）、微脈沖激光等視網膜激光光凝及其他藥物玻璃體腔注射治療。排除標準：（1）患有除wAMD以外的其他導致黃斑水腫或視力改變的疾病，如視網膜中央靜脈阻塞、外傷性白內障等；（2）屈光間質混濁影響觀察；（3）治療前3個月內有內眼手術史；（4）治療前6個月內曾接受局部和（或）格柵樣視網膜激光光凝治療；（5）既往有PDT治療史。難治性AMD：6個月內玻璃體腔注射雷珠單抗和（或）康柏西普4次以上，期間存在持續性的黃斑區視網膜層間囊樣水腫（IRC）和（或）視網膜下液（SRF）以及無改善的PED。
患眼均行BCVA、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、眼底彩色眼相、FFA和（或）ICGA、OCT檢查。BCVA檢查采用ETDRS視力表進行；FFA和（或）ICGA檢查采用德國Heidelberg公司眼底血管造影儀HRA2進行；眼底彩色照相采用日本Topcon公司眼底照相機進行。
采用日本Topcon公司3D-OCT 2000儀對黃斑中心凹進行掃描。范圍6 mm×6 mm，深度 2 mm，分辨率512×128。采用設備自帶軟件 （版本 8.20.003.04）對采集的OCT圖像進行分析。PED高度（PEDH）：掃描區域內PED的最大高度，通過軟件自帶測量工具手動測量獲得；PED面積（PEDA）：以黃斑中心凹為中心整個掃描區域PED的面積；PED體積（PEDV）：整個掃描區域PED的體積。均由上述軟件的“drusen analysis”功能測算。黃斑中心凹視網膜厚度（CMT）：以黃斑中央凹為中心1 mm直徑范圍內RPE層內表面至視網膜神經上皮層內表面垂直距離的平均值，由軟件自帶分析功能獲得。需手動測量的結果均由兩名經驗豐富的醫師分別測量2次，取平均值。
IVA均在無菌層流手術室按無菌操作規程完成。1 ml注射器抽取40 mg/ml阿柏西普0.05 ml（含阿柏西普 2.0 mg），于顳上方距角鞏膜緣3.5～4.0 mm睫狀體平坦部穿刺注射。注射完畢后，觀察眼前節及眼壓變化。起始負荷劑量2.0 mg，每月注射1次，連續2個月后，由同一位醫師評估再按需治療（PRN）。再治療標準：（1）BCVA下降≥5個字母；（2）黃斑區IRC；（3）SRF；（4）PED惡化。
整體組27例32只眼中，男性16例19只眼，女性11例13只眼；右眼19只（59.38%），左眼13只（40.62%）；年齡50～84歲，平均年齡（65.2±9.4）歲。平均BCVA（39.06±21.69）個字母。存在IRC、SRF者分別為14、16只眼。nAMD、PCV、RAP分別為20、10、2只眼。既往有抗VEGF藥物治療史16只眼（50.00%）；平均注射（8.69±9.94）次。參照文獻[8-9]的方法，wAMD抗VEGF藥物治療最佳療效為起始負荷劑量注射完成后1個月，故以治療后2個月（即隨訪第3個月）的PEDH變化將整體組患眼再分為應答組、部分應答組，分別為20（62.50%）、12（37.50%）只眼。整體組、應答組、部分應答組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（表1）；PED相關指標比較，差異均無統計學意義（表2）。應答：PEDH較治療前下降≥25%；部分應答：PEDH下降＜25%。
表1
整體組、應答組、部分應答組患者基線資料比較
表2
整體組、應答組、部分應答組患眼基線PED相關指標比較（
）
所有患者隨訪時間≥6個月。治療后1、2、4、6個月，采用與治療前相同的設備和方法行相關檢查，結果由同1位醫師進行評估。治療6個月后行FFA聯合ICGA檢查。以ETDRS視力表字母數提高＞5個為視功能提高；提高1～5個字母為視功能部分提高；降低0～4個字母數為視功能應答不良；降低≥5個字母數為視功能無應答[8]。觀察應答組、部分應答組患眼BCVA、PEDH、PEDA、PEDV、CMT的變化。記錄眼內炎、結膜下出血、RPE撕裂等并發癥發生情況。
采用SPSS 22.0軟件行統計學分析。連續變量以均數±標準差（
）表示。兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或χ2檢驗（Fisher精確檢驗）。治療前后BCVA、PEDH、PEDA、PEDV、CMT比較采用重復測量方差分析；對不滿足球對稱假設的數據，采用Greenhouse -Geisser法校正結果。檢驗水準α=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
隨訪期間，整體組、應答組、部分應答組患眼IVA治療次數分別為（3.09±0.96）、（3.15±0.81）、（3.00±1.21）次；應答組、部分應答組患眼治療次數比較，差異無統計學意義（t=0.412，P=0.677）。
治療后2個月，整體組32只眼中，視功能提高13只眼（40.63%），視功能部分提高9只眼（28.13%），視功能應答不良8只眼（25.00%），視功能無應答2只眼（6.25%）。治療后6個月，視功能提高11只眼（34.38%），視功能部分提高8只眼（25.00%），視功能應答不良10只眼（31.25%），視功能無應答3只眼（9.38%）。
與治療前比較，整體組患眼治療后不同時間BCVA、PEDH、CMT、PEDA、PEDV均有不同程度改善，差異均有統計學意義（FBCVA=5.871，P=0.001；FPEDH=12.569，P=0.000；FPEDA=7.534，P=0.000；FPEDV=5.139，P=0.004；FCMT=24.526，P=0.000）（表3～7）。
表3
整體組、應答組、部分應答組治療前及治療后不同時間BCVA比較（個字母，
）
表4
整體組、應答組、部分應答組治療前及治療后不同時間CMT比較（μm，
）
表5
整體組、應答組、部分應答組治療前及治療后不同時間PEDH比較（μm，
）
表6
整體組、應答組、部分應答組治療前及治療后不同時間PEDA比較（mm2，
）
表7
整體組、應答組、部分應答組治療前及治療后不同時間PEDV比較（mm3，
）
應答組、部分應答組患眼治療前后不同時間BCVA（F=3.798、3.033）、CMT（F=14.109、11.140）比較，差異均有統計學意義（P=0.019、0.027、0.001、0.001）。治療前及治療后1、2、4、6個月，應答組、部分應答組BCVA比較，差異無統計學意義（F=0.470，P=0.498）；CMT比較，差異有統計學意義（F=4.202，P=0.049）；組×時點分析結果，兩組患眼BCVA（F=0.897）、CMT（F=0.243）比較，差異均無統計學意義（P=0.446、0.675）（表3，4）。
應答組患眼治療前后不同時間PEDH（F=12.091）、PEDA（F=6.286）、PEDV（F=4.104）比較，差異均有統計學意義（P=0.000、0.000、0.014）；部分應答組患眼治療前后不同時間PEDH（F=3.210）、PEDA（F=1.913）、PEDV（F=3.500）比較，差異均無統計學意義（P=0.054、0.183、0.051）。治療后不同時間，應答組、部分應答組患眼之間PEDH比較，差異有統計學意義（F=7.793，P=0.009）；PEDA、PEDV比較，差異均無統計學意義（F=3.668、2.499，P=0.065、0.124）。組×時點分析結果，兩組患眼PEDH比較，差異有統計學意義（F=4.636，P=0.019）；PEDA（F=1.144）、PEDV（F=1.476）比較，差異均無統計學意義（P=0.334、0.230）（表5～7）。
與治療前比較，治療后1、2、4、6個月，整體組患眼平均BCVA分別提高了4.28（95%CI 0.73～7.83）、6.13（95%CI 2.11～10.14）、4.94（95%CI 0.64～9.24）、3.97（95%CI 1.20～9.14）個字母。治療后6個月，應答組、部分應答組患眼較治療前分別提高了5.50（95%CI 2.18～13.18）、1.42（95%CI －5.75～8.59）個字母（表3，圖1A）。
圖1
整體組、應答組、部分應答組患眼治療后不同時間各指標變化。1A~1E分別示BCVA、CMT、PEDH、PEDA、PEDV
與治療前比較，治療后1、2、4、6個月，整體組患眼CMT分別降低了132.81（95%CI 40.56～225.06）、162.59（95%CI 76.12～249.07）、164.00（95%CI 71.45～250.55）、159.38（95%CI 63.83～254.92）μm。應答組、部分應答組患眼CMT變化走勢與整體組較為一致（表4，圖1B）。
與治療前比較，治療后1、2、4、6個月整體組患眼平均PEDH分別降低了98.31（95%CI 17.12～179.51）、129.47（95%CI 26.79～232.14）、127.31（95%CI 39.08～215.55）、133.78（95%CI 28.66～238.96）μm；平均PEDA減少了1.60（95%CI－0.09～3.30）、2.29（95%CI 0.23～4.35）、2.67（95%CI 0.70～4.65）、1.93（95%CI 0.02～3.84）mm2；平均PEDV減少了0.38（95%CI －0.14～0.90）、0.68（95%CI 0.09～1.27）、0.66（95%CI 0.07～1.25）、0.54（95%CI 0.14～1.22）mm3。應答組患眼PEDH、PEDA、PEDV變化趨同整體組且平穩，部分應答組觀察期間顯示與整體組不一致的波動（表5～7，圖1C～1E）。
治療后2個月，整體組32只眼中，PEDH下降幅度＜25%、25%～＜50%、50%～＜75%、≥75%者分別為12（37.50%）、8（25.00%）、9（28.13%）、3（9.38%）只眼；PED完全消退1只眼（3.13%）。PEDH下降幅度＜25%的眼數在負荷劑量階段呈下降趨勢，進入PRN階段趨于穩定；PEDH下降幅度≥75%的眼數在隨訪期間呈逐漸上升趨勢（圖2）。治療后6個月，PEDH下降幅度＜25%、25%～＜50%、50%～＜75%、≥75%者分別為13（40.23%）、5（15.63%）7（21.88%）、7（21.88%）只眼，其中PED完全消退4只眼（12.50%）。治療后6個月，PEDH下降幅度≥75%者7只眼中，3只眼為治療后2個月PEDH下降幅度≥75%者，3只眼為50%～＜75%者，1只眼為25%～＜50%者。最終PED完全消退4只眼中，3只眼為治療后2個月PEDH下降幅度≥75%者，1只眼為50%～＜75%者。
圖2
整體組治療后不同時間PEDH下降比例眼數構成
32只眼中，IVA后出現暫時性眼壓升高2只眼，其中1只眼經前房穿刺放液后眼壓控制，1只眼經密切觀察后逐漸自行恢復。結膜下出血3只眼，觀察1周左右均自行吸收。無持續性眼壓升高、眼內炎、RPE撕裂、腦梗死等眼局部及全身并發癥的發生。
3 討論
EXCITE研究發現，wAMD患眼IRC、SRF及PED均與雷珠單抗治療后視敏度的潛在獲益相關，其中PED在治療后短期及長期觀察中均為反應較為遲鈍的指標[10]。該結論預示在wAMD眾多病理表現中，PED不但治療棘手，而且還可能參與其他病理機制。目前針對PED的研究成為該疾病的研究熱點之一。
既往研究結果提示，不同抗VEGF藥物對PED在治療反應上存在差異[4-7]。阿柏西普因具有可結合多個治療靶點、眼內作用時間長、高效益的特點，在wAMD的治療特別是難治性和伴PED的患者中獨具優勢[2-7]。在VIEW研究中，阿柏西普每4周注藥1次和每8周注藥1次PED的消退率分別為40%、34%，均高于雷珠單抗（28%）[5]。Dirani等[6]、de Massougnes等[7]的相關分析研究亦提示在PED的治療方面阿柏西普更具優勢。但上述研究多側重于不同藥物對PED的治療反應，對PED相關指標治療后的變化未進行深入亞組分析。為深入觀察阿柏西普對PED的療效，一項前瞻性、開放性、探索性的單中心研究納入了37只伴PED的wAMD患眼，以3+隔月注射方案治療，結果1年后74.3%的患眼PEDH下降超過25%，34.0%患眼PED完全消退[9]。本研究參考上述研究，以負荷劑量后1個月即阿柏西普起效最佳時間點PEDH的治療反應進行分組觀察，結果與上述研究結果相似，表明阿柏西普對多數PED應答良好。與上述研究不同的是，本研究在負荷階段之后采用PRN方案，觀察到應答組患眼PED呈持續應答；而Diaconita等[9]采用隔月注射方案，結果顯示PED仍有較高的復發率。對PED的治療可能需要更為密切的隨訪。但本研究負荷劑量階段較短，延長負荷劑量階段可能還會獲得更好的療效。
在本研究中，盡管應答組在治療前基線視力較差，但治療6個月后，應答組比治療前提高了5.50個字母（95%CI －2.176～13.176），部分應答組僅提高1.42個字母（95%CI －5.753～ 8.586）；兩組患眼CMT變化較為一致。這表明PED的消退一定程度上有助于視功能的改善，但也不排除其他解剖學指標改善的影響。Diaconita等[9]研究也表明，PED應答組較部分應答組有更好的視力獲益。楊誠等[11]對貝伐單抗治療后BCVA減少≥5個字母的wAMD患眼進行觀察，發現雖然視網膜神經上皮層脫離減輕，但仍持續存在PED。然而有研究提示在抗VEGF藥物治療過程中PED的改善對視力獲益不占主導[6-7]，但由于其發生發展的病理生理機制復雜，持續存在勢必對視力預后產生影響[10]。我們認為BCVA的治療反應不同與患者對抗VEGF藥物的反應性、反復水腫對組織的破壞及解剖學的改變是否發展成難以逆轉的晚期病程有關。基于大數據研究分析結果表明，wAMD患眼遠期視力預后與起始負荷劑量抗VEGF藥物的反應具有強相關性[12]。因此阿柏西普可否早期及時消退PED、長期治療穩定PED從而提高和穩定視力還有待進一步探討。
趙莼等[13]對雷珠單抗治療wAMD合并漿液性PED的療效進行觀察，發現23只眼中10只眼（43.5%）僅需1次注射PEDH即可基本恢復至正常。該結果優于VIEW研究及本研究結果。據此我們推測，PED的治療效果還可能與PED的類型有關。
RPE撕裂是PED治療的嚴重并發癥之一，是機械牽拉力與PED內液體壓力共同作用的結果，常發生于wAMD合并纖維血管性PED的患者中，致視力突然下降；治療中纖維血管膜收縮可能為該并發癥的直接誘因[14]。相對于雷珠單抗，阿柏西普對VEGF的親和力更強。因此，有學者認為采用阿柏西普治療該類患者可能具有更高的RPE撕裂發生的風險[15]。Diaconita等[9]觀察發現，經阿柏西普治療的37只眼中，1只眼發生RPE撕裂。本組患眼治療過程中未發現RPE撕裂。不同抗VEGF藥物對該并發癥發生的差異還需進一步探討。即使發生RPE撕裂，抗VEGF藥物治療亦可有助于促進RPE的恢復，挽救視力[16-17]。
本研究結果顯示，阿柏西普治療wAMD合并PED短期可得到較好的解剖學指標恢復及一定程度的視功能提高，負荷階段治療反應良好者行PRN治療可獲得穩定的療效。由于PED的治療效果極具個體差異，前期治療應密切隨訪，及時調整治療方案。本研究為回顧性研究，觀察樣本量小、納入的病例基線情況及PED的大小、類型不一，其結論尚待多中心、更大樣本量的前瞻性研究進一步證實。
滲出型老年性黃斑變性（AMD）是包括新生血管性AMD（nAMD）、息肉樣脈絡膜血管病變（PCV）及視網膜血管瘤樣增生（RAP）在內的一組疾病[1]。既往研究證實，抗VEGF藥物如雷珠單抗、阿柏西普等治療滲出型AMD（wAMD）安全有效。其中，阿柏西普為融合類蛋白，可誘導融合VEGF-1、VEGF-2及胎盤生長因子，從而發揮多個靶點治療作用[2]。此外，動物和臨床試驗研究證實，阿柏西普在眼內具有較貝伐單抗和雷珠單抗更長的半衰期[2]。多個臨床研究結果也顯示阿柏西普對該疾病的優勢[3-7]，但目前國內應用阿柏西普治療wAMD的經驗總結較少。而RPE脫離（PED）作為wAMD的常見臨床表現位于視網膜外層，其治療更為困難。既往有研究發現，阿柏西普治療PED效果較佳[4-7]。為此，我們對一組wAMD伴PED患者行玻璃體腔注射阿柏西普（IVA）治療，重點對PED相關指標進行療效觀察。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例研究。IVA治療患者均簽署書面知情同意書。
2018年6月至2019年6月于解放軍中部戰區總醫院眼科檢查確診的wAMD伴PED患者27例32只眼（整體組）納入本研究。納入標準：（1）符合wAMD診斷標準[1]；（2）年齡≥50歲；（3）OCT顯示PED；（4）難治性AMD換用阿柏西普治療者，1個月內未行抗VEGF藥物治療；（5）非難治性AMD 3個月內未行抗VEGF藥物治療；（6）隨訪時間≥6個月，且隨訪期間未行光動力療法（PDT）、微脈沖激光等視網膜激光光凝及其他藥物玻璃體腔注射治療。排除標準：（1）患有除wAMD以外的其他導致黃斑水腫或視力改變的疾病，如視網膜中央靜脈阻塞、外傷性白內障等；（2）屈光間質混濁影響觀察；（3）治療前3個月內有內眼手術史；（4）治療前6個月內曾接受局部和（或）格柵樣視網膜激光光凝治療；（5）既往有PDT治療史。難治性AMD：6個月內玻璃體腔注射雷珠單抗和（或）康柏西普4次以上，期間存在持續性的黃斑區視網膜層間囊樣水腫（IRC）和（或）視網膜下液（SRF）以及無改善的PED。
患眼均行BCVA、裂隙燈顯微鏡聯合前置鏡、眼底彩色眼相、FFA和（或）ICGA、OCT檢查。BCVA檢查采用ETDRS視力表進行；FFA和（或）ICGA檢查采用德國Heidelberg公司眼底血管造影儀HRA2進行；眼底彩色照相采用日本Topcon公司眼底照相機進行。
采用日本Topcon公司3D-OCT 2000儀對黃斑中心凹進行掃描。范圍6 mm×6 mm，深度 2 mm，分辨率512×128。采用設備自帶軟件 （版本 8.20.003.04）對采集的OCT圖像進行分析。PED高度（PEDH）：掃描區域內PED的最大高度，通過軟件自帶測量工具手動測量獲得；PED面積（PEDA）：以黃斑中心凹為中心整個掃描區域PED的面積；PED體積（PEDV）：整個掃描區域PED的體積。均由上述軟件的“drusen analysis”功能測算。黃斑中心凹視網膜厚度（CMT）：以黃斑中央凹為中心1 mm直徑范圍內RPE層內表面至視網膜神經上皮層內表面垂直距離的平均值，由軟件自帶分析功能獲得。需手動測量的結果均由兩名經驗豐富的醫師分別測量2次，取平均值。
IVA均在無菌層流手術室按無菌操作規程完成。1 ml注射器抽取40 mg/ml阿柏西普0.05 ml（含阿柏西普 2.0 mg），于顳上方距角鞏膜緣3.5～4.0 mm睫狀體平坦部穿刺注射。注射完畢后，觀察眼前節及眼壓變化。起始負荷劑量2.0 mg，每月注射1次，連續2個月后，由同一位醫師評估再按需治療（PRN）。再治療標準：（1）BCVA下降≥5個字母；（2）黃斑區IRC；（3）SRF；（4）PED惡化。
整體組27例32只眼中，男性16例19只眼，女性11例13只眼；右眼19只（59.38%），左眼13只（40.62%）；年齡50～84歲，平均年齡（65.2±9.4）歲。平均BCVA（39.06±21.69）個字母。存在IRC、SRF者分別為14、16只眼。nAMD、PCV、RAP分別為20、10、2只眼。既往有抗VEGF藥物治療史16只眼（50.00%）；平均注射（8.69±9.94）次。參照文獻[8-9]的方法，wAMD抗VEGF藥物治療最佳療效為起始負荷劑量注射完成后1個月，故以治療后2個月（即隨訪第3個月）的PEDH變化將整體組患眼再分為應答組、部分應答組，分別為20（62.50%）、12（37.50%）只眼。整體組、應答組、部分應答組患者基線資料比較，差異均無統計學意義（表1）；PED相關指標比較，差異均無統計學意義（表2）。應答：PEDH較治療前下降≥25%；部分應答：PEDH下降＜25%。
表1
整體組、應答組、部分應答組患者基線資料比較
表2
整體組、應答組、部分應答組患眼基線PED相關指標比較（）
所有患者隨訪時間≥6個月。治療后1、2、4、6個月，采用與治療前相同的設備和方法行相關檢查，結果由同1位醫師進行評估。治療6個月后行FFA聯合ICGA檢查。以ETDRS視力表字母數提高＞5個為視功能提高；提高1～5個字母為視功能部分提高；降低0～4個字母數為視功能應答不良；降低≥5個字母數為視功能無應答[8]。觀察應答組、部分應答組患眼BCVA、PEDH、PEDA、PEDV、CMT的變化。記錄眼內炎、結膜下出血、RPE撕裂等并發癥發生情況。
采用SPSS 22.0軟件行統計學分析。連續變量以均數±標準差（）表示。兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或χ2檢驗（Fisher精確檢驗）。治療前后BCVA、PEDH、PEDA、PEDV、CMT比較采用重復測量方差分析；對不滿足球對稱假設的數據，采用Greenhouse -Geisser法校正結果。檢驗水準α=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
隨訪期間，整體組、應答組、部分應答組患眼IVA治療次數分別為（3.09±0.96）、（3.15±0.81）、（3.00±1.21）次；應答組、部分應答組患眼治療次數比較，差異無統計學意義（t=0.412，P=0.677）。
治療后2個月，整體組32只眼中，視功能提高13只眼（40.63%），視功能部分提高9只眼（28.13%），視功能應答不良8只眼（25.00%），視功能無應答2只眼（6.25%）。治療后6個月，視功能提高11只眼（34.38%），視功能部分提高8只眼（25.00%），視功能應答不良10只眼（31.25%），視功能無應答3只眼（9.38%）。
與治療前比較，整體組患眼治療后不同時間BCVA、PEDH、CMT、PEDA、PEDV均有不同程度改善，差異均有統計學意義（FBCVA=5.871，P=0.001；FPEDH=12.569，P=0.000；FPEDA=7.534，P=0.000；FPEDV=5.139，P=0.004；FCMT=24.526，P=0.000）（表3～7）。
表3
整體組、應答組、部分應答組治療前及治療后不同時間BCVA比較（個字母，）
表4
整體組、應答組、部分應答組治療前及治療后不同時間CMT比較（μm，）
表5
整體組、應答組、部分應答組治療前及治療后不同時間PEDH比較（μm，）
表6
整體組、應答組、部分應答組治療前及治療后不同時間PEDA比較（mm2，）
表7
整體組、應答組、部分應答組治療前及治療后不同時間PEDV比較（mm3，）
應答組、部分應答組患眼治療前后不同時間BCVA（F=3.798、3.033）、CMT（F=14.109、11.140）比較，差異均有統計學意義（P=0.019、0.027、0.001、0.001）。治療前及治療后1、2、4、6個月，應答組、部分應答組BCVA比較，差異無統計學意義（F=0.470，P=0.498）；CMT比較，差異有統計學意義（F=4.202，P=0.049）；組×時點分析結果，兩組患眼BCVA（F=0.897）、CMT（F=0.243）比較，差異均無統計學意義（P=0.446、0.675）（表3，4）。
應答組患眼治療前后不同時間PEDH（F=12.091）、PEDA（F=6.286）、PEDV（F=4.104）比較，差異均有統計學意義（P=0.000、0.000、0.014）；部分應答組患眼治療前后不同時間PEDH（F=3.210）、PEDA（F=1.913）、PEDV（F=3.500）比較，差異均無統計學意義（P=0.054、0.183、0.051）。治療后不同時間，應答組、部分應答組患眼之間PEDH比較，差異有統計學意義（F=7.793，P=0.009）；PEDA、PEDV比較，差異均無統計學意義（F=3.668、2.499，P=0.065、0.124）。組×時點分析結果，兩組患眼PEDH比較，差異有統計學意義（F=4.636，P=0.019）；PEDA（F=1.144）、PEDV（F=1.476）比較，差異均無統計學意義（P=0.334、0.230）（表5～7）。
與治療前比較，治療后1、2、4、6個月，整體組患眼平均BCVA分別提高了4.28（95%CI 0.73～7.83）、6.13（95%CI 2.11～10.14）、4.94（95%CI 0.64～9.24）、3.97（95%CI 1.20～9.14）個字母。治療后6個月，應答組、部分應答組患眼較治療前分別提高了5.50（95%CI 2.18～13.18）、1.42（95%CI －5.75～8.59）個字母（表3，圖1A）。
圖1
整體組、應答組、部分應答組患眼治療后不同時間各指標變化。1A~1E分別示BCVA、CMT、PEDH、PEDA、PEDV
與治療前比較，治療后1、2、4、6個月，整體組患眼CMT分別降低了132.81（95%CI 40.56～225.06）、162.59（95%CI 76.12～249.07）、164.00（95%CI 71.45～250.55）、159.38（95%CI 63.83～254.92）μm。應答組、部分應答組患眼CMT變化走勢與整體組較為一致（表4，圖1B）。
與治療前比較，治療后1、2、4、6個月整體組患眼平均PEDH分別降低了98.31（95%CI 17.12～179.51）、129.47（95%CI 26.79～232.14）、127.31（95%CI 39.08～215.55）、133.78（95%CI 28.66～238.96）μm；平均PEDA減少了1.60（95%CI－0.09～3.30）、2.29（95%CI 0.23～4.35）、2.67（95%CI 0.70～4.65）、1.93（95%CI 0.02～3.84）mm2；平均PEDV減少了0.38（95%CI －0.14～0.90）、0.68（95%CI 0.09～1.27）、0.66（95%CI 0.07～1.25）、0.54（95%CI 0.14～1.22）mm3。應答組患眼PEDH、PEDA、PEDV變化趨同整體組且平穩，部分應答組觀察期間顯示與整體組不一致的波動（表5～7，圖1C～1E）。
治療后2個月，整體組32只眼中，PEDH下降幅度＜25%、25%～＜50%、50%～＜75%、≥75%者分別為12（37.50%）、8（25.00%）、9（28.13%）、3（9.38%）只眼；PED完全消退1只眼（3.13%）。PEDH下降幅度＜25%的眼數在負荷劑量階段呈下降趨勢，進入PRN階段趨于穩定；PEDH下降幅度≥75%的眼數在隨訪期間呈逐漸上升趨勢（圖2）。治療后6個月，PEDH下降幅度＜25%、25%～＜50%、50%～＜75%、≥75%者分別為13（40.23%）、5（15.63%）7（21.88%）、7（21.88%）只眼，其中PED完全消退4只眼（12.50%）。治療后6個月，PEDH下降幅度≥75%者7只眼中，3只眼為治療后2個月PEDH下降幅度≥75%者，3只眼為50%～＜75%者，1只眼為25%～＜50%者。最終PED完全消退4只眼中，3只眼為治療后2個月PEDH下降幅度≥75%者，1只眼為50%～＜75%者。
圖2
整體組治療后不同時間PEDH下降比例眼數構成
32只眼中，IVA后出現暫時性眼壓升高2只眼，其中1只眼經前房穿刺放液后眼壓控制，1只眼經密切觀察后逐漸自行恢復。結膜下出血3只眼，觀察1周左右均自行吸收。無持續性眼壓升高、眼內炎、RPE撕裂、腦梗死等眼局部及全身并發癥的發生。
3 討論
EXCITE研究發現，wAMD患眼IRC、SRF及PED均與雷珠單抗治療后視敏度的潛在獲益相關，其中PED在治療后短期及長期觀察中均為反應較為遲鈍的指標[10]。該結論預示在wAMD眾多病理表現中，PED不但治療棘手，而且還可能參與其他病理機制。目前針對PED的研究成為該疾病的研究熱點之一。
既往研究結果提示，不同抗VEGF藥物對PED在治療反應上存在差異[4-7]。阿柏西普因具有可結合多個治療靶點、眼內作用時間長、高效益的特點，在wAMD的治療特別是難治性和伴PED的患者中獨具優勢[2-7]。在VIEW研究中，阿柏西普每4周注藥1次和每8周注藥1次PED的消退率分別為40%、34%，均高于雷珠單抗（28%）[5]。Dirani等[6]、de Massougnes等[7]的相關分析研究亦提示在PED的治療方面阿柏西普更具優勢。但上述研究多側重于不同藥物對PED的治療反應，對PED相關指標治療后的變化未進行深入亞組分析。為深入觀察阿柏西普對PED的療效，一項前瞻性、開放性、探索性的單中心研究納入了37只伴PED的wAMD患眼，以3+隔月注射方案治療，結果1年后74.3%的患眼PEDH下降超過25%，34.0%患眼PED完全消退[9]。本研究參考上述研究，以負荷劑量后1個月即阿柏西普起效最佳時間點PEDH的治療反應進行分組觀察，結果與上述研究結果相似，表明阿柏西普對多數PED應答良好。與上述研究不同的是，本研究在負荷階段之后采用PRN方案，觀察到應答組患眼PED呈持續應答；而Diaconita等[9]采用隔月注射方案，結果顯示PED仍有較高的復發率。對PED的治療可能需要更為密切的隨訪。但本研究負荷劑量階段較短，延長負荷劑量階段可能還會獲得更好的療效。
在本研究中，盡管應答組在治療前基線視力較差，但治療6個月后，應答組比治療前提高了5.50個字母（95%CI －2.176～13.176），部分應答組僅提高1.42個字母（95%CI －5.753～ 8.586）；兩組患眼CMT變化較為一致。這表明PED的消退一定程度上有助于視功能的改善，但也不排除其他解剖學指標改善的影響。Diaconita等[9]研究也表明，PED應答組較部分應答組有更好的視力獲益。楊誠等[11]對貝伐單抗治療后BCVA減少≥5個字母的wAMD患眼進行觀察，發現雖然視網膜神經上皮層脫離減輕，但仍持續存在PED。然而有研究提示在抗VEGF藥物治療過程中PED的改善對視力獲益不占主導[6-7]，但由于其發生發展的病理生理機制復雜，持續存在勢必對視力預后產生影響[10]。我們認為BCVA的治療反應不同與患者對抗VEGF藥物的反應性、反復水腫對組織的破壞及解剖學的改變是否發展成難以逆轉的晚期病程有關。基于大數據研究分析結果表明，wAMD患眼遠期視力預后與起始負荷劑量抗VEGF藥物的反應具有強相關性[12]。因此阿柏西普可否早期及時消退PED、長期治療穩定PED從而提高和穩定視力還有待進一步探討。
趙莼等[13]對雷珠單抗治療wAMD合并漿液性PED的療效進行觀察，發現23只眼中10只眼（43.5%）僅需1次注射PEDH即可基本恢復至正常。該結果優于VIEW研究及本研究結果。據此我們推測，PED的治療效果還可能與PED的類型有關。
RPE撕裂是PED治療的嚴重并發癥之一，是機械牽拉力與PED內液體壓力共同作用的結果，常發生于wAMD合并纖維血管性PED的患者中，致視力突然下降；治療中纖維血管膜收縮可能為該并發癥的直接誘因[14]。相對于雷珠單抗，阿柏西普對VEGF的親和力更強。因此，有學者認為采用阿柏西普治療該類患者可能具有更高的RPE撕裂發生的風險[15]。Diaconita等[9]觀察發現，經阿柏西普治療的37只眼中，1只眼發生RPE撕裂。本組患眼治療過程中未發現RPE撕裂。不同抗VEGF藥物對該并發癥發生的差異還需進一步探討。即使發生RPE撕裂，抗VEGF藥物治療亦可有助于促進RPE的恢復，挽救視力[16-17]。
本研究結果顯示，阿柏西普治療wAMD合并PED短期可得到較好的解剖學指標恢復及一定程度的視功能提高，負荷階段治療反應良好者行PRN治療可獲得穩定的療效。由于PED的治療效果極具個體差異，前期治療應密切隨訪，及時調整治療方案。本研究為回顧性研究，觀察樣本量小、納入的病例基線情況及PED的大小、類型不一，其結論尚待多中心、更大樣本量的前瞻性研究進一步證實。
