引用本文： 孫先桃, 孫爽, 徐利輝, 盧躍兵, 蔣瑜, 黃云云, 史麗英. 特殊情況下視網膜母細胞瘤患兒的隨訪觀察. 中華眼底病雜志, 2020, 36(6): 425-429. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200511-00206 復制
視網膜母細胞瘤（RB）是5歲以下嬰幼兒常見眼內惡性腫瘤之一[1]，其中雙眼患兒發病時間較單眼更早[2]。RB致盲率、死亡率以及繼發腫瘤的發生率均較高。因此，早期診斷、早期規范治療、按時復診對挽救患兒生命和保存視力具有重要意義[3]。近年隨著嬰幼兒眼底篩查的推廣，越來越多包括RB的眼底疾病早期被發現，并給予規范治療，有效改善患兒的預后。但是，一些特殊情況下如疫情等，常常導致部分RB患兒不能及時復查或不能規范完成治療療程而使病情繼續發展。本研究總結一組新冠肺炎疫情期間延期復查RB患兒的臨床資料，觀察因新型肺炎疫情期間延遲復診對RB患兒病情的影響。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經河南省兒童醫院倫理委員會審核（批準號為：2020-K-50）。監護人知情并簽署書面知情同意書。
2020年1月25日至3月15日于河南省兒童醫院眼科復診的RB患兒30例42只眼納入本研究。納入標準：（1）符合中國RB診斷和治療指南（2019年）和國際眼內RB分期（IIRC）標準中RB診斷標準[4-5]；（2）本研究之前已診斷并正在接受治療或已治療結束，遵醫囑到期復查患兒；（3）患兒及監護人14 d內未接觸新型肺炎患者或疑似感染者；（4）患兒及監護人14 d內未到疫區或隔離時間＞14 d；（5）患兒及監護人持有當地開具的證明和健康綠色碼。符合國家疫情防護要求[6]。排除標準：2020年1月25日至3月15日初診RB患兒；疫情前診斷但未遵醫囑治療，監護人自行姑息觀察的RB患兒。
30例患兒中，男性14例，女性16例；單眼18例，其中右眼10例，左眼8例；雙眼12例。年齡7～84個月，平均年齡（37.07±18.15）個月；初次診斷年齡2～50個月，平均初次診斷年齡（20.23±13.77）個月。有家族史2例（6.67%）。42只眼中，IIRC分期B、C、D、E期分別為7、8、20、7只眼。治療結束、治療中分別各為21只眼。治療結束21只眼中，B、C、D、E期分別為5、6、5、5只眼；治療中21只眼分別為2、2、15、2只眼。行介入治療12只眼，全身化學藥物治療（全化）9只眼、全化+介入11只眼，玻璃體切割手術（PPV）+全化3只眼，全化+介入+PPV 1只眼，全化+介入+玻璃體腔注射馬法蘭（玻注）1只眼，眼球摘除5只眼。
復習患兒病歷資料，包括患兒初診年齡、診斷分期、治療方案、治療療程、規定復查時間、延期期長、家族史等情況。行廣角數碼兒童視網膜成像系統、彩色多普勒血流成像檢查；因復診時間延遲，所有患兒均行眼眶CT或MRI檢查。根據眼部體征安排定期復查或全身麻醉檢查，介入、化療、激光光凝治療等。參照國家防疫要求所有檢查及操作均于Ⅱ級防護條件下完成。
采用SPSS21.0軟件行統計學分析。計數資料使用百分率表示，計量資料以均數±標準差（
）表示。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
單眼患兒對側眼眼底檢查均未發現腫瘤。B期7只眼，治療結束或治療中患眼腫瘤均無復發或新發腫瘤。C期8只眼，治療結束患眼病情穩定；治療中患眼新發腫瘤1只眼，腫瘤仍有活性1只眼。D期20只眼，治療結束患眼腫瘤復發1只眼；治療中患眼新發腫瘤3只眼，腫瘤仍有活性7只眼，病情穩定5只眼。E期7只眼，眼球摘除5只眼，腫瘤無復發，病情穩定；治療中2只眼，腫瘤復發1只眼，腫瘤仍有活性1只眼（表1，2）。
表1
RB不同分期治療中患眼復診時間及檢查結果
表2
RB不同分期治療結束患眼復診時間及檢查結果
單眼18只眼中，治療中11只眼，新發腫瘤、腫瘤仍有活性分別為2、3只眼；治療結束7只眼，新發腫瘤1只眼。雙眼24只眼中，治療中10只眼，新發腫瘤3只眼，腫瘤仍有活性6只眼；治療結束14只眼，病情穩定。B期7只眼中，雙眼、單眼患兒分別為6、1只眼，均病情穩定。C期8只眼中，雙眼、單眼患兒分別為3、5只眼；新發腫瘤、仍有活性各為1只眼，均為雙眼患兒。D期20只眼中，雙眼、單眼患兒分別為9、11只眼。其中，治療結束患眼腫瘤復發1只眼，為單眼患兒。治療中患眼新發腫瘤3只眼，雙眼、單眼患兒分別為2、1只眼；腫瘤仍有活性7只眼，雙眼、單眼患兒分別為4、3只眼。E期7只眼，雙眼、單眼患兒分別為6、1只眼，行眼球摘除5只眼者均為雙眼患兒；治療中2只眼，腫瘤復發1只眼為單眼患兒，腫瘤仍有活性1只眼為雙眼患兒。
治療結束21只眼，要求復診時間3、6個月者分別為16、5只眼；平均要求復診時間為（3.71±0.31）個月，平均延遲復診時間為（6.43±1.66）周。治療中21只眼，要求復診時間均為3周，平均延遲復診時間為（6.00±1.89）周。不同治療階段患兒平均延遲復診時間比較，差異無統計學意義（χ2=0.772，P=0.444）。不同治療方案治療結束21只眼中，腫瘤復發1只眼（4.76%）（表3）；治療中21只眼中，新發腫瘤5只眼（21.74%），腫瘤仍有活性9只眼（表4）。不同治療階段患兒新發腫瘤或腫瘤復發眼數比較，差異無統計學意義（χ2=2.900，P=0.089）。
表3
不同治療方案治療結束患兒檢查結果
表4
不同治療方案治療中患兒檢查結果
3 討論
隨著醫學技術的不斷進步和對RB病因學的研究，近年RB治療效果取得長足進步，是目前小兒腫瘤中生存率最高的腫瘤[7]；但在全球范圍內RB死亡率和繼發腫瘤的發生率仍較高。RB患兒早期診斷、早期干預其生存率可達95%，發生眼外轉移時生存率則低于50%[8]。因為各種原因，患兒監護人不遵醫囑自行改變復診間隔的情況時有發生，改變或延長復診間隔時間可使RB復發或新發腫瘤增加，影響患兒預后。特殊情況下受一些人力不可抗拒的重大事件影響如疫情等，導致RB患兒不能按規定療程及時治療和復查，延遲治療、延后復查對患兒病情是否有影響，我們對一組因新冠肺炎疫情未能正常復查或治療的RB患兒的臨床資料進行了總結分析。
本研究中，B、C期患眼15只眼，延遲復診時間為4～9周，僅有1只眼出現新發腫瘤，其余治療中和治療結束患眼均病情穩定，說明B、C期風險相對較低；D、E期27只眼，延遲復診時間為3～9周，與B、C期延遲時間一致，出現新發腫瘤或腫瘤復發15只眼，病情穩定僅12只眼。提示分期風險越高，腫瘤復發和新發越多，風險評級越高的分期，對于腫瘤的復查時間要求也應更嚴格。
RB患兒中雙眼、單眼分別約占20%～30%、70%～80%，雙眼RB發病年齡較早[9]。有學者發現雙眼患兒的發病年齡也較同期單眼患兒年齡小[10]。發病年齡的不同可能與RB發生的分子生物學基礎有較大關系，遺傳性RB多表現為雙眼多發腫瘤，起病較早，非遺傳性RB多表現為單發腫瘤，起病較晚[11]。劉萬麗等[12]研究中單眼患兒1年生存率為88.1%，2～5年生存率均為84.52%，雙眼患兒1～5年生存率分別為83.33%、66.67%、60.61%、54.55%、54.55%，兩組患兒生存率差異有統計學意義。說明雙眼RB發病較早，生存率較低。本研究中，雙眼患兒新發、復發腫瘤以及腫瘤仍有活性者較單眼多，可能會影響其預后。
文獻報道RB保眼率為62%～75%，其中IIRC 分期A～C期為100%，D、E期為50%～80%[13]。隨著生活質量及治療技術的提高，RB家庭要求更高的保眼率，其治療風險相對更高。根據中國RB診斷和治療指南[4]中的隨診及后續治療：（1）保眼治療的患兒在首次眼局部治療后，間隔3～4周復查1次，直至腫瘤完全消退或鈣化、瘢痕化；（2）聯合化療者每次復查和眼局部治療安排在計劃化療前1～3 d進行；（3）腫瘤控制后根據情況1～3個月復查1次，若發現腫瘤復發或者出現新的腫瘤，應進行治療；（4）眼球摘除手術后間隔3～6個月復診1次，同時注意對側眼的情況。本組治療中患兒均為3周復診，治療結束患兒根據具體情況2個月或3個月復診。保眼治療過程中，治療中和治療結束的患兒均存在腫瘤復發或新發腫瘤，治療中患兒的腫瘤復發或新發腫瘤多于治療結束患兒；接受不同治療方案治療的患兒均有腫瘤復發或新發腫瘤的發生。這說明規律、足療程的治療可有效降低腫瘤復發或新發腫瘤的發生。同時提示治療中患兒一定嚴格按規定時間復診，避免發生腫瘤復發或出現新發腫瘤，導致腫瘤分期風險級別增加或眼外轉移。同時接受不同治療方案已經治療結束的患兒，在同樣延遲復診的情況下，腫瘤復發的1只眼為要求3個月復診患兒，要求6個月復診患兒中無復發。說明治療療程結束后，如果能夠安全渡過3個月，穩定性趨于良好，穩定時間越長，腫瘤復發或新發腫瘤發生的可能性越小。與文獻報道一致[14]。
本組治療結束的21只眼，要求、延遲復診時間平均分別為（3.71±0.31）個月和（6.43±1.66）周，其中結束全化治療的1例患兒腫瘤復發，發生率為4.76%。治療中21只眼，要求復診時間均為3周，平均延遲復診時間為（6.00±1.89）周，其中5只眼出現新發腫瘤，發生率為21.74%；腫瘤仍有活性9只眼，需及時進行治療。羅鑫等[14]使用Cox比例風險回歸模型分析發現眼球突出和就診延遲時間長是對生存有顯著意義的影響因素，就診延遲時間長是影響生存的高危因素。雖然本研究中治療結束和治療中患兒新發腫瘤發生率差異無統計學意義，但治療中21.74%的發生率高于治療結束的4.76%，統計學上的偏差其原因可能是因為本研究例數較少的緣故。我們推測本組新發腫瘤和腫瘤復發患眼若能按時復查、及時治療或許可避免腫瘤新發或復發，治療中患兒腫瘤新發或復發的發生率可進一步降低。
RB發病年齡小，病情較隱蔽，早期診斷、早期足療程規律治療對患兒的預后有重要意義，特別是嚴格遵從醫囑，按時復查直接影響患兒預后。建議即使在特殊時期，影響生命和嚴重影響生活質量的疾病，可列入眼科亞急診，眼科專業人員在嚴格執行各項保護措施的情況下，實時地接診患兒，避免因延誤診治及非規律足療程治療導致出現高風險期診斷、高復發率和新發腫瘤或更嚴重不可挽回的損失。
本組患兒及監護人本次就診前14 d內未到疫區或隔離時間＞14 d，并且持有當地健康證明，隨訪中所有患兒及監護人未發現感染COVID-19或無癥狀感染者。但本研究對疫情期間復診患兒未檢測COVID-19核酸和抗體，未能觀察COVID-19對RB病情及結果的影響，或許是本研究工作的不足。
本研究僅觀察特殊情況下的延遲復診RB患兒，其監護人依從性較高、均接受或正在接受治療；臨床上更長期延誤治療患兒未納入觀察。更長期限、更大樣本量的觀察，有待于進一步研究。
視網膜母細胞瘤（RB）是5歲以下嬰幼兒常見眼內惡性腫瘤之一[1]，其中雙眼患兒發病時間較單眼更早[2]。RB致盲率、死亡率以及繼發腫瘤的發生率均較高。因此，早期診斷、早期規范治療、按時復診對挽救患兒生命和保存視力具有重要意義[3]。近年隨著嬰幼兒眼底篩查的推廣，越來越多包括RB的眼底疾病早期被發現，并給予規范治療，有效改善患兒的預后。但是，一些特殊情況下如疫情等，常常導致部分RB患兒不能及時復查或不能規范完成治療療程而使病情繼續發展。本研究總結一組新冠肺炎疫情期間延期復查RB患兒的臨床資料，觀察因新型肺炎疫情期間延遲復診對RB患兒病情的影響。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經河南省兒童醫院倫理委員會審核（批準號為：2020-K-50）。監護人知情并簽署書面知情同意書。
2020年1月25日至3月15日于河南省兒童醫院眼科復診的RB患兒30例42只眼納入本研究。納入標準：（1）符合中國RB診斷和治療指南（2019年）和國際眼內RB分期（IIRC）標準中RB診斷標準[4-5]；（2）本研究之前已診斷并正在接受治療或已治療結束，遵醫囑到期復查患兒；（3）患兒及監護人14 d內未接觸新型肺炎患者或疑似感染者；（4）患兒及監護人14 d內未到疫區或隔離時間＞14 d；（5）患兒及監護人持有當地開具的證明和健康綠色碼。符合國家疫情防護要求[6]。排除標準：2020年1月25日至3月15日初診RB患兒；疫情前診斷但未遵醫囑治療，監護人自行姑息觀察的RB患兒。
30例患兒中，男性14例，女性16例；單眼18例，其中右眼10例，左眼8例；雙眼12例。年齡7～84個月，平均年齡（37.07±18.15）個月；初次診斷年齡2～50個月，平均初次診斷年齡（20.23±13.77）個月。有家族史2例（6.67%）。42只眼中，IIRC分期B、C、D、E期分別為7、8、20、7只眼。治療結束、治療中分別各為21只眼。治療結束21只眼中，B、C、D、E期分別為5、6、5、5只眼；治療中21只眼分別為2、2、15、2只眼。行介入治療12只眼，全身化學藥物治療（全化）9只眼、全化+介入11只眼，玻璃體切割手術（PPV）+全化3只眼，全化+介入+PPV 1只眼，全化+介入+玻璃體腔注射馬法蘭（玻注）1只眼，眼球摘除5只眼。
復習患兒病歷資料，包括患兒初診年齡、診斷分期、治療方案、治療療程、規定復查時間、延期期長、家族史等情況。行廣角數碼兒童視網膜成像系統、彩色多普勒血流成像檢查；因復診時間延遲，所有患兒均行眼眶CT或MRI檢查。根據眼部體征安排定期復查或全身麻醉檢查，介入、化療、激光光凝治療等。參照國家防疫要求所有檢查及操作均于Ⅱ級防護條件下完成。
采用SPSS21.0軟件行統計學分析。計數資料使用百分率表示，計量資料以均數±標準差（）表示。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
單眼患兒對側眼眼底檢查均未發現腫瘤。B期7只眼，治療結束或治療中患眼腫瘤均無復發或新發腫瘤。C期8只眼，治療結束患眼病情穩定；治療中患眼新發腫瘤1只眼，腫瘤仍有活性1只眼。D期20只眼，治療結束患眼腫瘤復發1只眼；治療中患眼新發腫瘤3只眼，腫瘤仍有活性7只眼，病情穩定5只眼。E期7只眼，眼球摘除5只眼，腫瘤無復發，病情穩定；治療中2只眼，腫瘤復發1只眼，腫瘤仍有活性1只眼（表1，2）。
表1
RB不同分期治療中患眼復診時間及檢查結果
表2
RB不同分期治療結束患眼復診時間及檢查結果
單眼18只眼中，治療中11只眼，新發腫瘤、腫瘤仍有活性分別為2、3只眼；治療結束7只眼，新發腫瘤1只眼。雙眼24只眼中，治療中10只眼，新發腫瘤3只眼，腫瘤仍有活性6只眼；治療結束14只眼，病情穩定。B期7只眼中，雙眼、單眼患兒分別為6、1只眼，均病情穩定。C期8只眼中，雙眼、單眼患兒分別為3、5只眼；新發腫瘤、仍有活性各為1只眼，均為雙眼患兒。D期20只眼中，雙眼、單眼患兒分別為9、11只眼。其中，治療結束患眼腫瘤復發1只眼，為單眼患兒。治療中患眼新發腫瘤3只眼，雙眼、單眼患兒分別為2、1只眼；腫瘤仍有活性7只眼，雙眼、單眼患兒分別為4、3只眼。E期7只眼，雙眼、單眼患兒分別為6、1只眼，行眼球摘除5只眼者均為雙眼患兒；治療中2只眼，腫瘤復發1只眼為單眼患兒，腫瘤仍有活性1只眼為雙眼患兒。
治療結束21只眼，要求復診時間3、6個月者分別為16、5只眼；平均要求復診時間為（3.71±0.31）個月，平均延遲復診時間為（6.43±1.66）周。治療中21只眼，要求復診時間均為3周，平均延遲復診時間為（6.00±1.89）周。不同治療階段患兒平均延遲復診時間比較，差異無統計學意義（χ2=0.772，P=0.444）。不同治療方案治療結束21只眼中，腫瘤復發1只眼（4.76%）（表3）；治療中21只眼中，新發腫瘤5只眼（21.74%），腫瘤仍有活性9只眼（表4）。不同治療階段患兒新發腫瘤或腫瘤復發眼數比較，差異無統計學意義（χ2=2.900，P=0.089）。
表3
不同治療方案治療結束患兒檢查結果
表4
不同治療方案治療中患兒檢查結果
3 討論
隨著醫學技術的不斷進步和對RB病因學的研究，近年RB治療效果取得長足進步，是目前小兒腫瘤中生存率最高的腫瘤[7]；但在全球范圍內RB死亡率和繼發腫瘤的發生率仍較高。RB患兒早期診斷、早期干預其生存率可達95%，發生眼外轉移時生存率則低于50%[8]。因為各種原因，患兒監護人不遵醫囑自行改變復診間隔的情況時有發生，改變或延長復診間隔時間可使RB復發或新發腫瘤增加，影響患兒預后。特殊情況下受一些人力不可抗拒的重大事件影響如疫情等，導致RB患兒不能按規定療程及時治療和復查，延遲治療、延后復查對患兒病情是否有影響，我們對一組因新冠肺炎疫情未能正常復查或治療的RB患兒的臨床資料進行了總結分析。
本研究中，B、C期患眼15只眼，延遲復診時間為4～9周，僅有1只眼出現新發腫瘤，其余治療中和治療結束患眼均病情穩定，說明B、C期風險相對較低；D、E期27只眼，延遲復診時間為3～9周，與B、C期延遲時間一致，出現新發腫瘤或腫瘤復發15只眼，病情穩定僅12只眼。提示分期風險越高，腫瘤復發和新發越多，風險評級越高的分期，對于腫瘤的復查時間要求也應更嚴格。
RB患兒中雙眼、單眼分別約占20%～30%、70%～80%，雙眼RB發病年齡較早[9]。有學者發現雙眼患兒的發病年齡也較同期單眼患兒年齡小[10]。發病年齡的不同可能與RB發生的分子生物學基礎有較大關系，遺傳性RB多表現為雙眼多發腫瘤，起病較早，非遺傳性RB多表現為單發腫瘤，起病較晚[11]。劉萬麗等[12]研究中單眼患兒1年生存率為88.1%，2～5年生存率均為84.52%，雙眼患兒1～5年生存率分別為83.33%、66.67%、60.61%、54.55%、54.55%，兩組患兒生存率差異有統計學意義。說明雙眼RB發病較早，生存率較低。本研究中，雙眼患兒新發、復發腫瘤以及腫瘤仍有活性者較單眼多，可能會影響其預后。
文獻報道RB保眼率為62%～75%，其中IIRC 分期A～C期為100%，D、E期為50%～80%[13]。隨著生活質量及治療技術的提高，RB家庭要求更高的保眼率，其治療風險相對更高。根據中國RB診斷和治療指南[4]中的隨診及后續治療：（1）保眼治療的患兒在首次眼局部治療后，間隔3～4周復查1次，直至腫瘤完全消退或鈣化、瘢痕化；（2）聯合化療者每次復查和眼局部治療安排在計劃化療前1～3 d進行；（3）腫瘤控制后根據情況1～3個月復查1次，若發現腫瘤復發或者出現新的腫瘤，應進行治療；（4）眼球摘除手術后間隔3～6個月復診1次，同時注意對側眼的情況。本組治療中患兒均為3周復診，治療結束患兒根據具體情況2個月或3個月復診。保眼治療過程中，治療中和治療結束的患兒均存在腫瘤復發或新發腫瘤，治療中患兒的腫瘤復發或新發腫瘤多于治療結束患兒；接受不同治療方案治療的患兒均有腫瘤復發或新發腫瘤的發生。這說明規律、足療程的治療可有效降低腫瘤復發或新發腫瘤的發生。同時提示治療中患兒一定嚴格按規定時間復診，避免發生腫瘤復發或出現新發腫瘤，導致腫瘤分期風險級別增加或眼外轉移。同時接受不同治療方案已經治療結束的患兒，在同樣延遲復診的情況下，腫瘤復發的1只眼為要求3個月復診患兒，要求6個月復診患兒中無復發。說明治療療程結束后，如果能夠安全渡過3個月，穩定性趨于良好，穩定時間越長，腫瘤復發或新發腫瘤發生的可能性越小。與文獻報道一致[14]。
本組治療結束的21只眼，要求、延遲復診時間平均分別為（3.71±0.31）個月和（6.43±1.66）周，其中結束全化治療的1例患兒腫瘤復發，發生率為4.76%。治療中21只眼，要求復診時間均為3周，平均延遲復診時間為（6.00±1.89）周，其中5只眼出現新發腫瘤，發生率為21.74%；腫瘤仍有活性9只眼，需及時進行治療。羅鑫等[14]使用Cox比例風險回歸模型分析發現眼球突出和就診延遲時間長是對生存有顯著意義的影響因素，就診延遲時間長是影響生存的高危因素。雖然本研究中治療結束和治療中患兒新發腫瘤發生率差異無統計學意義，但治療中21.74%的發生率高于治療結束的4.76%，統計學上的偏差其原因可能是因為本研究例數較少的緣故。我們推測本組新發腫瘤和腫瘤復發患眼若能按時復查、及時治療或許可避免腫瘤新發或復發，治療中患兒腫瘤新發或復發的發生率可進一步降低。
RB發病年齡小，病情較隱蔽，早期診斷、早期足療程規律治療對患兒的預后有重要意義，特別是嚴格遵從醫囑，按時復查直接影響患兒預后。建議即使在特殊時期，影響生命和嚴重影響生活質量的疾病，可列入眼科亞急診，眼科專業人員在嚴格執行各項保護措施的情況下，實時地接診患兒，避免因延誤診治及非規律足療程治療導致出現高風險期診斷、高復發率和新發腫瘤或更嚴重不可挽回的損失。
本組患兒及監護人本次就診前14 d內未到疫區或隔離時間＞14 d，并且持有當地健康證明，隨訪中所有患兒及監護人未發現感染COVID-19或無癥狀感染者。但本研究對疫情期間復診患兒未檢測COVID-19核酸和抗體，未能觀察COVID-19對RB病情及結果的影響，或許是本研究工作的不足。
本研究僅觀察特殊情況下的延遲復診RB患兒，其監護人依從性較高、均接受或正在接受治療；臨床上更長期延誤治療患兒未納入觀察。更長期限、更大樣本量的觀察，有待于進一步研究。
