引用本文： 程湧, 賈忠旭, 趙明威, 梁建宏. 視網膜母細胞瘤綜合治療的回顧性臨床研究. 中華眼底病雜志, 2020, 36(6): 419-424. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200205-00040 復制
視網膜母細胞瘤（RB）是兒童最常見的眼內惡性腫瘤，約占所有兒童惡性腫瘤的2%～4%[1-4]。由于患兒多數為幼童，發現時常常已是疾病的晚期。因此早發現以及規范治療可極大改善患兒預后[5]。RB治療手段包括眼球摘除、全身靜脈化學藥物治療（化療，IVC）、眼動脈內介入化療（IAC）、眼周化療、玻璃體腔化療（IVitC）、放射治療、激光光凝治療、冷凍治療等[6-16]。目前治療原則提倡“個體化治療”，在保證患兒生存率的前提下，盡可能保留眼球、挽救視力。盡管國際上針對RB提倡進行綜合治療[17]，但其治療模式仍未完全統一。國內不同地區RB眼球摘除率和患兒死亡率遠高于歐美發達國家[18]。國內關于RB患兒綜合治療的資料不多，為此我們總結分析了北京大學人民醫院眼科中心既往20年進行綜合治療RB患兒的治療結果，希望發現提高患兒保眼率和生存率的關鍵因素。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經北京大學人民醫院倫理委員審核（批準號：2014PHB022-01）。患兒監護人均獲知情并簽署書面同意書。
1999年3月至2018年12月于北京大學人民醫院眼科檢查確診且行綜合治療的RB患兒313例445只眼納入本研究。納入標準：確診RB并行綜合治療。排除標準：（1）病例資料不全者，包括性別、首發癥狀、首發癥狀出現時患兒年齡/月齡（發病月齡）、發現癥狀至治療或眼球摘除的時間（干預時間）、是否早產、家族史等；（2）國際眼內RB分期標準（IIRC）雙眼均不能進行分期者。
313例445只眼中，男性175例（55.9%），女性138（44.1%）例；單眼181例，雙眼132例。足月兒295例（94.2%），早產兒18例（5.8%）。發病月齡6.80～32.15個月，中位數17.30個月。干預時間0.50～3.00個月，中位數1.00個月。首發癥狀表現為白瞳癥218例（70.0%），斜視35例（11.2%），眼紅16例（5.1%），視力下降25例（8.0%），檢查發現11例（3.5%），其他8例（2.6%）。有無家族史者分別為21（6.7%）、292（93.3%）例。IIRC分期，A、B、C、D、E期以及眼外期分別為6（1.9%）、13（4.2%）、6（1.9%）、52（16.6%）、227（72.5%）、9（2.9%）例。313例患者中，明確最終是否生存的患兒為245例。其中，確定生存者為223例（91.0%），死亡者22例（9.0%）。445只眼中，明確最終是否摘除眼球330只眼。其中，未行眼球摘除105只眼（31.8%）只眼，眼球摘除225只眼（63.2%）。
記錄患兒基線即初訪時首發癥狀、發病月齡、干預時間、IIRC分期（雙眼發病者，按IIRC分期更嚴重眼記錄）、影像學（眼部B型超聲、CT、MRI）腫瘤最大徑；初診時腫瘤體積是否超過2/3玻璃體腔、視網膜下液范圍（象限數）、是否侵犯視盤和黃斑、腫瘤種植范圍（視網膜下種植、玻璃體腔種植）、是否有虹膜新生血管、是否為青光眼期、前房是否有腫瘤種植（前房受累）。
未摘除眼球者，記錄其治療方案（IVC輪數、IAC輪數、IVitC次數、冷凍治療次數、激光光凝治療次數、放射敷貼治療次數）。眼球摘除者，記錄其手術前治療方案（IVC輪數、IAC輪數、IVitC次數、冷凍治療次數、激光治療次數、放射敷貼治療次數），手術后治療方案（IVC輪數、放射治療次數）以及患眼發病至眼球摘除時間。
眼球摘除者記錄其病理檢查結果，明確pTNM（pathological tumor node metastasis）分期，是否存在高危病理特征（HRF），以及出現何種HRF；計算影像學腫瘤最大徑與病理學腫瘤最大徑的差值。如行免疫組織化染色，則記錄其ki-67、突觸素（Syn）、嗜鉻素A（CgA）、鈣結合蛋白（如S-100）、CD-99、非特異性酯酶（NSE）、細胞角蛋白（CK）染色結果。HRF定義為RB病理中出現以下一種或多種特征[19-21]：眼前節腫瘤種植、虹膜腫瘤浸潤、睫狀體腫瘤浸潤、大范圍（＞3 mm）脈絡膜侵犯、篩板后視神經侵犯、視神經斷端侵犯、同時合并小范圍（＜3 mm）脈絡膜侵犯以及篩板前/篩板視神經侵犯、顯微鏡下可見的鞏膜侵犯或鞏膜外腫瘤浸潤。445只眼中，初診時有明確IIRC分期、眼部檢查結果以及眼球摘除前有明確治療方案及次數、手術后有明確pTNM分期者184只眼。
觀察2005年之前、2005～2008年、2009～2012年、2013～2016年、2017年及之后患兒生存率；2005年之前、2005～2006年、2007～2008年、2009～2010年、2011～2012年、2013～2014年、2015年及之后眼球摘除率。
采用SPSS 24.0軟件行統計學分析。分類變量以眼數（%）描述，假設檢驗采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。連續變量應用Shapiro-Wilk檢驗、P-P圖、Q-Q圖進行正態性檢驗，符合正常分布的連續變量以均數±標準差（
±s）描述，組間比較行獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的連續變量以中位數（四分位間距）描述，組間比較行Mann-Whitney U非參數檢驗。分類變量的影響因素分析采用二元logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。資料不全項按遺漏處理，剔除可解釋的部分異常數據。
2 結果
2005年之前、2005～2008年、2009～2012年、2013～2016年、2017年之后，最終明確生存的223例中，分別生存19、40、68、70、26例；最終明確死亡的22例中，分別死亡4、5、8、4、1例。生存率分別為82.6%、88.9%、89.5%、94.6%、96.3%，整體生存率逐年上升（圖1）。
圖1
RB患兒生存率逐年變化趨勢
2005年之前、2005～2006年、2007～2008年、2009～2010年、2011～2012年、2013～2014年、2014年之后，摘除眼球的225只眼中，眼球摘除分別為22、20、25、37、39、40、42只眼；D期52只眼中，眼球摘除分別為5、4、2、6、8、2、3只眼；E期227只眼中，眼球摘除分別為9、11、21、29、26、37、35只眼。整體眼球摘除率從2005年之前的68.8%降低至2014年之后的58.3%；D期患眼眼球摘除率總體呈下降趨勢，分別從2005年之前的83.3%降低至2014年之后的37.5%；E期患眼，2005年之前、2005～2006年、2009～2010年眼球摘除率均為100.0%，2011年之后逐漸下降，2014年之后下降為85.4%（圖2）。
圖2
RB患兒眼球摘除率逐年變化趨勢
Logistic多因素回歸分析結果顯示，雙眼患兒眼球摘除率更低；IIRC分期越嚴重眼球摘除率越高；IAC治療是眼球摘除的保護因素，IAC進行的輪數越多，保眼率越高（表1）。
表1
影響眼球摘除的多因素分析結果
184只眼中，pTNM分期為pT1、pT2（a/b）、pT3（a/b）、pT4（a/b）分別為124（67.4%）、13（7.1%），31（16.8%）、16（8.7%）只眼，出現HRF者51只眼（27.7%）。
184只眼中，行ki-67、Syn、CgA、S-100、CD-99、NSE、CK染色分別為72、114、138、92、57、68、21只眼。結果顯示，ki-67 30%～80%，平均值為56%，中位數為70%；Syn陰性、陽性分別為6（5.3%）、108（94.7%）只眼；CgA陰性、陽性分別為92（66.7%）、46（33.3%）只眼；S-100陰性、陽性分別為50（54.3%）、42（45.7%）只眼；CD-99陰性、陽性分別為43（75.4%）、14（24.6%）只眼；NSE陰性、陽性分別為66（97.1%）、2（2.9%）只眼；CK陰性、陽性分別為2（9.5%）、19（90.5%）只眼。
單因素回歸分析發現影響RB病理存在HRF共8個變量。Logistic逐步回歸分析結果表明，發病月齡越大、青光眼期，更偏向于存在HRF；IAC是HRF的保護因素，IAC進行的輪數越多，HRF存在可能性越低（表2）。
表2
影響RB病理是否存在HRF的多因素分析
3 討論
本研究回顧分析近20年就診于我院的RB患兒313例的人口學及基線特征，其結果與既往研究相似[22-24]。313例中，IIRC分期為A、B、C、D、E期和眼外期患眼分別為1.9%、4.2%、1.9%、16.6%、72.5%和2.9%。
本組患兒中，單眼181例，雙眼132例；有家族史21例。RB相關家族史與單雙眼發病關系較為密切[25]。印度文獻報道，17.8%的RB患兒有家族史，其中84.6%為雙眼發病[26]；英國學者發現在有RB相關家族史的患兒中，75.6%為雙眼發病[27]。本研究中僅有6.7%的患兒有RB相關家族史，印證了“二次打擊”學說[28]。
不同地區死亡率差異較大[29-34]。亞洲、非洲死亡率為40%～70%，北美、歐洲死亡率則僅為3%～5%。本組最終明確是否死亡的245例中，死亡22例（9.0%）；RB患兒生存率由2005年之前的82.6%，提高至2017年之后的96.3%，總體生存率已經接近發達國家水平。
本研究中最終行眼球摘除225只眼（63.2%）。此結果與不同IIRC分期有關，單眼發病者一般發病年齡較晚，患眼通常以白瞳癥或眼紅等癥狀起病，干預時間較長，因此IIRC分期較晚，眼球摘除率較高。IIRC分期為A、B、C期的患眼幾乎最終全都保留了眼球，僅B期1只眼和C期2只眼行眼球摘除；E期和眼外期患眼均進行了眼球摘除，而Shields等[35]研究中D期患眼眼球摘除率為53.0%。Logistic逐步回歸分析結果顯示，單眼發病、IIRC分期晚是RB患兒眼球最終摘除的獨立危險因素，IAC是其保護因素。本研究結果顯示，IAC進行的輪數越多，保眼率越高；本組RB患兒眼球摘除率總體呈下降趨勢，尤其是D期和E期患眼的眼球摘除率，分別在2011～2012年和2009～2010年之后開始出現明顯下降趨勢。我院從2009年開始對RB患兒行IAC，至2011年接受此項治療的患兒逐漸增多，本研究結果與此相符。目前國際上越來越多的眼科中心將IAC替代IVC作為眼內期RB的一線治療方式[36-38]，超過75%的單眼D期RB患兒接受IAC。Abramson等[39]報道D期RB患兒經IAC后保眼率可達85%，盡管該項研究隨訪時間較短，但仍可反映IAC后保眼率有所提高。Shields等[35]研究中IVC后D期保眼率為47%；Fabian等[40]研究中IVC后D期5年保眼率提高到至63%。由于多數研究數據仍然來自于回顧性、小規模研究，缺乏大規模臨床隨機對照研究，因此目前仍不能判斷IAC能否完全替代IVC，尤其是IAC的安全性和長期并發癥等[36]。但能肯定的是，IAC的確表現出良好的保眼率，尤其是對于散發型的D期RB[41]。
本組行眼球摘除的225只眼中，pTNM分期pT1、pT2（a/b）、pT3（a/b）、pT4（a/b）分別為7.4%、7.1%、16.8%、8.7%。行ki-67染色的72只眼染色中位數為70%，平均值為56%；Syn、CgA、S-100、CD-99、NSE、CK染色陽性率分別為94.7%、33.3%、45.7%、24.6%、2.9%、90.5%。Ki-67是一種存在于增生細胞核基質內的抗原，在細胞周期中，除G0及G1早期外，ki-67均有表達，尤以M期最高，因而可直接敏感地反應腫瘤細胞的增生活性[42]。Kouzegaran等[43]發現ki-67和RB的浸潤性相關，但并不影響患者的Kaplan–Meier生存曲線。Das等[44]等發現NSE染色和RB細胞間不同類型的菊形團樣分化有關，而Syn和CgA染色未表現出此種相關性。S-100與RB預后相關報道較少[45-46]。有文獻報道CD-99與RB細胞菊形團樣分化有關[47-48]。
本研究結果顯示，發病月齡、前房受累、IVC輪數、IAC輪數等是顯著影響RB病理存在HRF的變量，發病至眼球摘除時間、腫瘤體積大小、青光眼期、病理學腫瘤最大徑也有一定影響。Logistic逐步回歸分析發現，較大的發病月齡、青光眼期是RB病理存在HRF的獨立危險因素，而IAC是RB病理存在HRF的保護性因素。根據既往研究結果，發病年齡較大和患兒分期相關；而青光眼的發生被認為與視神經侵犯、中樞神經系統發生腫瘤轉移風險提高有關[49]。Kaliki等[50]研究發現，發病至干預時間＞6個月以及患眼發生繼發性青光眼是RB病理存在HRF的臨床危險因素。本研究結果與既往關于IAC療效的研究結果一致[36, 51]。但我國目前IAC的開展仍十分困難，大量RB患兒由于經濟、醫療水平等限制而不能接受IAC，并且馬法蘭等藥物在國內的使用也受到一定限制，這些影響因素提示我國RB治療仍有較大的進步空間。
本研究為單中心回顧性分析，樣本量有限，其結果尚需要大樣本量的多中心、前瞻性、隨機對照研究加以驗證。
視網膜母細胞瘤（RB）是兒童最常見的眼內惡性腫瘤，約占所有兒童惡性腫瘤的2%～4%[1-4]。由于患兒多數為幼童，發現時常常已是疾病的晚期。因此早發現以及規范治療可極大改善患兒預后[5]。RB治療手段包括眼球摘除、全身靜脈化學藥物治療（化療，IVC）、眼動脈內介入化療（IAC）、眼周化療、玻璃體腔化療（IVitC）、放射治療、激光光凝治療、冷凍治療等[6-16]。目前治療原則提倡“個體化治療”，在保證患兒生存率的前提下，盡可能保留眼球、挽救視力。盡管國際上針對RB提倡進行綜合治療[17]，但其治療模式仍未完全統一。國內不同地區RB眼球摘除率和患兒死亡率遠高于歐美發達國家[18]。國內關于RB患兒綜合治療的資料不多，為此我們總結分析了北京大學人民醫院眼科中心既往20年進行綜合治療RB患兒的治療結果，希望發現提高患兒保眼率和生存率的關鍵因素。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經北京大學人民醫院倫理委員審核（批準號：2014PHB022-01）。患兒監護人均獲知情并簽署書面同意書。
1999年3月至2018年12月于北京大學人民醫院眼科檢查確診且行綜合治療的RB患兒313例445只眼納入本研究。納入標準：確診RB并行綜合治療。排除標準：（1）病例資料不全者，包括性別、首發癥狀、首發癥狀出現時患兒年齡/月齡（發病月齡）、發現癥狀至治療或眼球摘除的時間（干預時間）、是否早產、家族史等；（2）國際眼內RB分期標準（IIRC）雙眼均不能進行分期者。
313例445只眼中，男性175例（55.9%），女性138（44.1%）例；單眼181例，雙眼132例。足月兒295例（94.2%），早產兒18例（5.8%）。發病月齡6.80～32.15個月，中位數17.30個月。干預時間0.50～3.00個月，中位數1.00個月。首發癥狀表現為白瞳癥218例（70.0%），斜視35例（11.2%），眼紅16例（5.1%），視力下降25例（8.0%），檢查發現11例（3.5%），其他8例（2.6%）。有無家族史者分別為21（6.7%）、292（93.3%）例。IIRC分期，A、B、C、D、E期以及眼外期分別為6（1.9%）、13（4.2%）、6（1.9%）、52（16.6%）、227（72.5%）、9（2.9%）例。313例患者中，明確最終是否生存的患兒為245例。其中，確定生存者為223例（91.0%），死亡者22例（9.0%）。445只眼中，明確最終是否摘除眼球330只眼。其中，未行眼球摘除105只眼（31.8%）只眼，眼球摘除225只眼（63.2%）。
記錄患兒基線即初訪時首發癥狀、發病月齡、干預時間、IIRC分期（雙眼發病者，按IIRC分期更嚴重眼記錄）、影像學（眼部B型超聲、CT、MRI）腫瘤最大徑；初診時腫瘤體積是否超過2/3玻璃體腔、視網膜下液范圍（象限數）、是否侵犯視盤和黃斑、腫瘤種植范圍（視網膜下種植、玻璃體腔種植）、是否有虹膜新生血管、是否為青光眼期、前房是否有腫瘤種植（前房受累）。
未摘除眼球者，記錄其治療方案（IVC輪數、IAC輪數、IVitC次數、冷凍治療次數、激光光凝治療次數、放射敷貼治療次數）。眼球摘除者，記錄其手術前治療方案（IVC輪數、IAC輪數、IVitC次數、冷凍治療次數、激光治療次數、放射敷貼治療次數），手術后治療方案（IVC輪數、放射治療次數）以及患眼發病至眼球摘除時間。
眼球摘除者記錄其病理檢查結果，明確pTNM（pathological tumor node metastasis）分期，是否存在高危病理特征（HRF），以及出現何種HRF；計算影像學腫瘤最大徑與病理學腫瘤最大徑的差值。如行免疫組織化染色，則記錄其ki-67、突觸素（Syn）、嗜鉻素A（CgA）、鈣結合蛋白（如S-100）、CD-99、非特異性酯酶（NSE）、細胞角蛋白（CK）染色結果。HRF定義為RB病理中出現以下一種或多種特征[19-21]：眼前節腫瘤種植、虹膜腫瘤浸潤、睫狀體腫瘤浸潤、大范圍（＞3 mm）脈絡膜侵犯、篩板后視神經侵犯、視神經斷端侵犯、同時合并小范圍（＜3 mm）脈絡膜侵犯以及篩板前/篩板視神經侵犯、顯微鏡下可見的鞏膜侵犯或鞏膜外腫瘤浸潤。445只眼中，初診時有明確IIRC分期、眼部檢查結果以及眼球摘除前有明確治療方案及次數、手術后有明確pTNM分期者184只眼。
觀察2005年之前、2005～2008年、2009～2012年、2013～2016年、2017年及之后患兒生存率；2005年之前、2005～2006年、2007～2008年、2009～2010年、2011～2012年、2013～2014年、2015年及之后眼球摘除率。
采用SPSS 24.0軟件行統計學分析。分類變量以眼數（%）描述，假設檢驗采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。連續變量應用Shapiro-Wilk檢驗、P-P圖、Q-Q圖進行正態性檢驗，符合正常分布的連續變量以均數±標準差（±s）描述，組間比較行獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的連續變量以中位數（四分位間距）描述，組間比較行Mann-Whitney U非參數檢驗。分類變量的影響因素分析采用二元logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。資料不全項按遺漏處理，剔除可解釋的部分異常數據。
2 結果
2005年之前、2005～2008年、2009～2012年、2013～2016年、2017年之后，最終明確生存的223例中，分別生存19、40、68、70、26例；最終明確死亡的22例中，分別死亡4、5、8、4、1例。生存率分別為82.6%、88.9%、89.5%、94.6%、96.3%，整體生存率逐年上升（圖1）。
圖1
RB患兒生存率逐年變化趨勢
2005年之前、2005～2006年、2007～2008年、2009～2010年、2011～2012年、2013～2014年、2014年之后，摘除眼球的225只眼中，眼球摘除分別為22、20、25、37、39、40、42只眼；D期52只眼中，眼球摘除分別為5、4、2、6、8、2、3只眼；E期227只眼中，眼球摘除分別為9、11、21、29、26、37、35只眼。整體眼球摘除率從2005年之前的68.8%降低至2014年之后的58.3%；D期患眼眼球摘除率總體呈下降趨勢，分別從2005年之前的83.3%降低至2014年之后的37.5%；E期患眼，2005年之前、2005～2006年、2009～2010年眼球摘除率均為100.0%，2011年之后逐漸下降，2014年之后下降為85.4%（圖2）。
圖2
RB患兒眼球摘除率逐年變化趨勢
Logistic多因素回歸分析結果顯示，雙眼患兒眼球摘除率更低；IIRC分期越嚴重眼球摘除率越高；IAC治療是眼球摘除的保護因素，IAC進行的輪數越多，保眼率越高（表1）。
表1
影響眼球摘除的多因素分析結果
184只眼中，pTNM分期為pT1、pT2（a/b）、pT3（a/b）、pT4（a/b）分別為124（67.4%）、13（7.1%），31（16.8%）、16（8.7%）只眼，出現HRF者51只眼（27.7%）。
184只眼中，行ki-67、Syn、CgA、S-100、CD-99、NSE、CK染色分別為72、114、138、92、57、68、21只眼。結果顯示，ki-67 30%～80%，平均值為56%，中位數為70%；Syn陰性、陽性分別為6（5.3%）、108（94.7%）只眼；CgA陰性、陽性分別為92（66.7%）、46（33.3%）只眼；S-100陰性、陽性分別為50（54.3%）、42（45.7%）只眼；CD-99陰性、陽性分別為43（75.4%）、14（24.6%）只眼；NSE陰性、陽性分別為66（97.1%）、2（2.9%）只眼；CK陰性、陽性分別為2（9.5%）、19（90.5%）只眼。
單因素回歸分析發現影響RB病理存在HRF共8個變量。Logistic逐步回歸分析結果表明，發病月齡越大、青光眼期，更偏向于存在HRF；IAC是HRF的保護因素，IAC進行的輪數越多，HRF存在可能性越低（表2）。
表2
影響RB病理是否存在HRF的多因素分析
3 討論
本研究回顧分析近20年就診于我院的RB患兒313例的人口學及基線特征，其結果與既往研究相似[22-24]。313例中，IIRC分期為A、B、C、D、E期和眼外期患眼分別為1.9%、4.2%、1.9%、16.6%、72.5%和2.9%。
本組患兒中，單眼181例，雙眼132例；有家族史21例。RB相關家族史與單雙眼發病關系較為密切[25]。印度文獻報道，17.8%的RB患兒有家族史，其中84.6%為雙眼發病[26]；英國學者發現在有RB相關家族史的患兒中，75.6%為雙眼發病[27]。本研究中僅有6.7%的患兒有RB相關家族史，印證了“二次打擊”學說[28]。
不同地區死亡率差異較大[29-34]。亞洲、非洲死亡率為40%～70%，北美、歐洲死亡率則僅為3%～5%。本組最終明確是否死亡的245例中，死亡22例（9.0%）；RB患兒生存率由2005年之前的82.6%，提高至2017年之后的96.3%，總體生存率已經接近發達國家水平。
本研究中最終行眼球摘除225只眼（63.2%）。此結果與不同IIRC分期有關，單眼發病者一般發病年齡較晚，患眼通常以白瞳癥或眼紅等癥狀起病，干預時間較長，因此IIRC分期較晚，眼球摘除率較高。IIRC分期為A、B、C期的患眼幾乎最終全都保留了眼球，僅B期1只眼和C期2只眼行眼球摘除；E期和眼外期患眼均進行了眼球摘除，而Shields等[35]研究中D期患眼眼球摘除率為53.0%。Logistic逐步回歸分析結果顯示，單眼發病、IIRC分期晚是RB患兒眼球最終摘除的獨立危險因素，IAC是其保護因素。本研究結果顯示，IAC進行的輪數越多，保眼率越高；本組RB患兒眼球摘除率總體呈下降趨勢，尤其是D期和E期患眼的眼球摘除率，分別在2011～2012年和2009～2010年之后開始出現明顯下降趨勢。我院從2009年開始對RB患兒行IAC，至2011年接受此項治療的患兒逐漸增多，本研究結果與此相符。目前國際上越來越多的眼科中心將IAC替代IVC作為眼內期RB的一線治療方式[36-38]，超過75%的單眼D期RB患兒接受IAC。Abramson等[39]報道D期RB患兒經IAC后保眼率可達85%，盡管該項研究隨訪時間較短，但仍可反映IAC后保眼率有所提高。Shields等[35]研究中IVC后D期保眼率為47%；Fabian等[40]研究中IVC后D期5年保眼率提高到至63%。由于多數研究數據仍然來自于回顧性、小規模研究，缺乏大規模臨床隨機對照研究，因此目前仍不能判斷IAC能否完全替代IVC，尤其是IAC的安全性和長期并發癥等[36]。但能肯定的是，IAC的確表現出良好的保眼率，尤其是對于散發型的D期RB[41]。
本組行眼球摘除的225只眼中，pTNM分期pT1、pT2（a/b）、pT3（a/b）、pT4（a/b）分別為7.4%、7.1%、16.8%、8.7%。行ki-67染色的72只眼染色中位數為70%，平均值為56%；Syn、CgA、S-100、CD-99、NSE、CK染色陽性率分別為94.7%、33.3%、45.7%、24.6%、2.9%、90.5%。Ki-67是一種存在于增生細胞核基質內的抗原，在細胞周期中，除G0及G1早期外，ki-67均有表達，尤以M期最高，因而可直接敏感地反應腫瘤細胞的增生活性[42]。Kouzegaran等[43]發現ki-67和RB的浸潤性相關，但并不影響患者的Kaplan–Meier生存曲線。Das等[44]等發現NSE染色和RB細胞間不同類型的菊形團樣分化有關，而Syn和CgA染色未表現出此種相關性。S-100與RB預后相關報道較少[45-46]。有文獻報道CD-99與RB細胞菊形團樣分化有關[47-48]。
本研究結果顯示，發病月齡、前房受累、IVC輪數、IAC輪數等是顯著影響RB病理存在HRF的變量，發病至眼球摘除時間、腫瘤體積大小、青光眼期、病理學腫瘤最大徑也有一定影響。Logistic逐步回歸分析發現，較大的發病月齡、青光眼期是RB病理存在HRF的獨立危險因素，而IAC是RB病理存在HRF的保護性因素。根據既往研究結果，發病年齡較大和患兒分期相關；而青光眼的發生被認為與視神經侵犯、中樞神經系統發生腫瘤轉移風險提高有關[49]。Kaliki等[50]研究發現，發病至干預時間＞6個月以及患眼發生繼發性青光眼是RB病理存在HRF的臨床危險因素。本研究結果與既往關于IAC療效的研究結果一致[36, 51]。但我國目前IAC的開展仍十分困難，大量RB患兒由于經濟、醫療水平等限制而不能接受IAC，并且馬法蘭等藥物在國內的使用也受到一定限制，這些影響因素提示我國RB治療仍有較大的進步空間。
本研究為單中心回顧性分析，樣本量有限，其結果尚需要大樣本量的多中心、前瞻性、隨機對照研究加以驗證。
