視網膜母細胞瘤（RB）的治療已經到了挽救生命的同時挽救視力（life-saving and vision-saving care）的階段。既要提高RB患兒的生存率，延長生存時間；同時也要保留眼球，提高生活質量。診斷不及時，不恰當的治療，都會引起RB復發、向眼外蔓延和轉移，保眼率降低，生存機會減少。隨著對RB治療的不斷探索，新的治療方式不斷出現，如何正確選擇、評價這些治療方式，對RB患兒采取最安全有效的規范化治療，達到遠期治愈的效果，是臨床醫生需要切實考慮的問題。
引用本文： 魏文斌, 周楠. 重視視網膜母細胞瘤的規范化治療，提升視網膜母細胞瘤的治療水平. 中華眼底病雜志, 2020, 36(6): 413-418. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200520-00209 復制
視網膜母細胞瘤（RB）是嬰幼兒最常見的眼內惡性腫瘤，約占兒童全身惡性腫瘤的4%。全世界每年約9000例新發RB患兒被確診[1]。在發達國家，RB患兒的生存率已達到95%，而全世界RB患兒平均生存率僅為50%[2]。我國目前尚缺乏大樣本的RB發病率統計數據，受環境、醫療資源等影響，發展中國家的發病率可能會更高，真實的新發病例可能更多。RB嚴重威脅患兒的眼部健康乃至生命。近些年來，隨著對RB治療效果的探索以及新的有效化療藥物的發現，RB治療理念也發生了重大轉變，不僅能提高患兒生存率，還可能保留患眼，甚至有用視功能[2-3]。顯微手術的發展，國內外的部分學者也嘗試應用現代玻璃體手術進行RB的治療。而多種治療方式的出現，給RB的治療帶來了一系列的問題和不良后果，需慎重選擇。
1 國內RB治療現狀及存在的問題
RB的治療已經取得長足的發展，越來越多的患兒在生命面臨極小風險的前提下得以保留眼球和部分視功能。目前治療手段包括全身化學藥物治療（化療）、局部治療和手術治療、放射治療（放療）。局部治療包括激光治療、冷凍治療、經瞳孔溫熱療法（TTT）、玻璃體腔注射化療、眼動脈介入局部化療（IAC）。眼球摘除一直是治療晚期RB的手術方式，近年來少數醫者嘗試玻璃體切割手術治療RB，但因存在腫瘤復發、種植、眼外轉移等風險，目前尚存爭議，并不主張推廣應用。
由于國內不同地區、各個眼科中心的治療條件和診療水平的差異，使得目前國內RB的治療存在不規范、保眼率低、患兒獲得有用視力的機會小等問題。需要廣大的眼科醫生重視RB的規范化治療，以達到最佳的治療效果。
RB治療是建立在RB分期基礎上的，而臨床應用的RB分期又隨著RB治療和預后發展不斷演變。根據RB的不同分期，有針對性地選擇合適治療方式是RB規范化治療的基礎，同時也有助于預后判斷。目前RB國際分期（表1～6）主要為眼內期RB國際分期（IIRC）[4-5]和TNM（tumor node metastasis）分期[6]。病理性高危因素與腫瘤復發和遠處轉移密切相關。根據腫瘤的發病特點和基因檢測結果，IIRC分期和TNM分期結合，引入H分期，即遺傳特異性分期，記錄RB1基因的體細胞突變情況和RB家族史等因素。臨床建議將IIRC國際分期與TNM分期結合[7]，對指導RB的治療和評估預后有重要意義。
表1
眼內RB國際分期
表2
原發腫瘤分期（cT）
表3
區域性淋巴結受累情況分期
表4
腫瘤遠處轉移情況分期
表5
腫瘤遺傳特性分期
表6
眼球摘除指征
明確RB診斷后，需建立清晰的治療思維：（1）明確RB的分期，是否為眼內期；（2）眼內期選擇保眼治療還是眼球摘除；（3）保眼治療的何種情況下采用聯合治療；（4）隨診及后續治療。
2 眼內期RB的規范化治療
眼內期RB（cT0-cT3N0M0）根據IIRC分期采用局部治療或聯合全身化療的綜合治療。眼內期RB按病變由輕到重分為A～E 5期，根據分期及腫瘤的不同部位，選擇不同的局部治療方式。目前公認的治療原則為：A期以及病灶在黃斑、視盤之外的B期且瘤體較小者可單獨采用激光、冷凍治療，位于后極部的腫瘤多采用激光治療，周邊部腫瘤則采用冷凍治療，治療間隔3～4周；C期、D期患者行化療聯合局部治療；E期無臨床高危因素的患兒是否進行眼球摘除，目前仍有爭議。眼球摘除后行化療是否能防止復發或轉移，也尚無定論。一般如有高危因素，則行全身化療以預防腫瘤擴散與轉移。E期伴有臨床高危因素者，行眼球摘除手術。
2.1 冷凍治療
冷凍治療療效較為確切，可以直接殺傷腫瘤，對臨近腫瘤的玻璃體種植也有效。經鞏膜對腫瘤進行凍融2～3次，每次治療范圍不超過2個象限或4個以上孤立病灶，冷凍強度不宜太大，避免引起滲出性視網膜脫離、視網膜裂孔和出血等并發癥。冷凍后瘤體消退快，同時破壞眼內血視網膜屏障，有利于藥物的滲透。在化療前對腫瘤行冷凍治療，可增加眼內化學藥物濃度，提高化療效果。
2.2 激光治療
RB的激光治療以TTT紅外激光（波長810 nm）和遠紅外激光（波長1064 nm）為主，直接照射腫瘤病灶。TTT運用二極管紅外激光穿透深度為4 mm，使腫瘤血管閉塞并誘發腫瘤細胞凋亡。TTT和遠紅外激光因穿透性更強、受腫瘤色素的影響小，其應用廣泛。綠激光（波長532 nm）光凝產生的能量較大，可能會同時破壞內界膜，有增加玻璃體種植的風險，在RB治療中應酌情采用。同時，需注意在治療中激光的能量不可太大，避免出現爆破現象引起玻璃體種植、出血、視網膜裂孔等并發癥。
2.3 鞏膜外敷貼治療（PRT）
RB對放療敏感，目前眼內期RB已很少應用放射線外照射治療，其可引起第二腫瘤等嚴重并發癥[8]。PRT對瘤體的覆蓋性好，近距離放射，可以達到對腫瘤的單向、靶向治療，而對周圍組織的影響小。對一些孤立的中等大小的腫瘤、腫瘤表面有局限的玻璃體種植、復發的腫瘤或其他治療方法難以奏效的患者，利用PRT對腫瘤進行放療可以取得較好的療效。目前PRT適用于治療直徑小于15 mm、高度小于10 mm的RB以及無玻璃體種植或雖存在局限玻璃體種植但其與腫瘤表面距離小于2 mm者。對D期和E期RB，PRT不宜應用。PRT治療時間短、手術操作損傷小，眼部并發癥少，主要為白內障、放射性視網膜病變等。PRT可作為全身化療或IAC后的聯合治療；對于經化學減容（chemoreduction）后體積仍較大且未能被完全控制的殘余原發RB及復發RB，其不作為一線治療。
2.4 RB的聯合治療
除IIRC分期中A期和部分瘤體較小的B期可以直接通過冷凍或激光治療，對瘤體較大的B期以及C～E期腫瘤，伴有滲出性視網膜脫離、視網膜下種植或玻璃體種植者，必須采取聯合治療。單純的化療不足以完全殺滅腫瘤細胞，停藥后腫瘤常常復發。因此，選擇適當的時機聯合局部治療，減少高劑量靜脈用藥的不良反應的同時達到完全殺滅腫瘤組織的目的。
2.4.1 化療
隨著新一代安全有效的化療藥物的應用，RB的化療應用越來越廣泛，RB的治療方式發生重大改變。化療是化學減容，是治療的基礎，也為局部治療進行根治創造條件。化療縮小瘤體，降低局部治療的強度，提高保眼率，利于保存有用視功能，是目前眼內期RB保眼治療的一線治療方法。根據給藥途徑不同，RB的化療方式主要有全身化療、經IAC、玻璃體腔注射化療和其他化療方式4種，可根據病情結合不同化療的特點選擇恰當的聯合治療。
全身化療包括動脈和靜脈化療，需與兒科協助制定并實施治療方案。目前國際上普遍應用長春新堿（vincristine）、依托泊甙（etoposide）、替尼泊甙（teniposide）、卡鉑（carboplatin）、環磷酰胺（cyclophosphamide）。靜脈化療國際普遍應用長春新堿、依托泊苷、卡鉑（VEC）方案，每周1次，連續6個療程。動脈化療主要為馬法蘭（melphalan），常與卡鉑、托普替康等藥物聯合使用，每月1個療程，連續2～4個療程。全身化療不僅達到化學減容的目的，還可以殺滅擴散至眼外的腫瘤細胞，提高眼外期和晚期腫瘤患者的生存率[2]。
經IAC于全身麻醉下行股動脈穿刺，在數字減影血管造影機導絲引導下，至頸內動脈的眼動脈開口處行超選擇性插管，化療藥物經導管注入眼動脈，在眼內形成高濃度的藥物殺滅腫瘤細胞。臨床證實IAC療效顯著的藥物有馬法蘭、卡鉑、拓普替康，可根據具體病情選擇1～3種藥物聯合使用。IAC對C～E期RB患者及復發腫瘤療效較肯定，全身副作用較小，可明顯提高中晚期RB患兒的眼球保存率[9-10]。Gobin等[10]和Sheilds等[11]對D期和E期RB患眼行IAC治療，保眼率分別為94%、36%。IAC對靜脈化療、聯合治療失敗者，也有較好的效果，可降低眼球摘除率[12]。目前IAC主要用于單眼D、E期或靜脈化療無效者；雙眼患兒1只眼為D、E期，另1只眼為A、B期，病情較輕眼局部治療，病情較重眼應用IAC；雙眼患兒1只眼為D、E期，另1只眼為C期，先采用靜脈化療；單眼C期可作為IAC的相對適應證。眼部并發癥主要有玻璃體積血、視網膜血管阻塞甚至視力喪失。發生玻璃體積血是預后不良的重要指征，幾乎都要進行眼球摘除[13]。3個月以下患兒需謹慎選擇IAC。IAC需與血管介入科醫師合作完成，技術難度較高，治療費用昂貴。應綜合評估患兒年齡、RB分期、雙眼受累程度、視力預后、手術者的技術等多種因素，合理選擇適應證。
玻璃體腔注射化療。RB腫瘤具有種植的特點。病理顯示玻璃體種植是一些有活力的完整的腫瘤細胞，可導致腫瘤的進一步生長[14]。腫瘤的玻璃體腔內種植是RB治療失敗和復發的首要原因[15]。血眼屏障的存在使得常規靜脈化療藥物無法在玻璃體腔形成有效的藥物濃度，RB的玻璃體腔種植亦無法得到有效控制，在RB國際分期中，玻璃體種植也被視為治療失敗的決定因素[5]。玻璃體腔注藥作為局部化療方法，將藥物直接注入眼內，在眼內迅速形成有效的藥物濃度，控制玻璃體腔內種植灶，可顯著提高保眼率。玻璃體腔注射馬法蘭治療RB已取得良好療效，且引起了廣泛關注。馬法蘭是無細胞周期特異性烷基化氮芥衍生物，能同時抑制DNA和RNA合成。Francis等[15]采用玻璃體腔注射馬法蘭治療玻璃體種植，87%的患眼避免眼球摘除和外照射放療（EBRT），為RB玻璃體種植的治療提供了一種新的有效治療方式。目前眼內注射馬法蘭的最佳適應證為前后房未被累及、無玻璃體脫離、無視網膜脫離的RB玻璃體腔種植[16]。需要注意的是，注射時選擇遠離瘤體的部位做注射位點，防止腫瘤播散。近年來改進玻璃體腔注射流程并采取必要的防范措施，使得玻璃體腔注射化療藥物治療RB更為安全有效。這些措施包括注藥前進行前房穿刺降低眼內壓，防止玻璃體外流；在注射部位結膜下注射化療藥物形成一個泡狀隆起，然后再通過該結膜水泡進行眼內注射，注射完畢在注射部位行冷凍治療，防止腫瘤的眼外轉移。
其他化療方式包括眼周局部化療和高劑量化療聯合自體干細胞移植，目前臨床應用較少。前者作為進展期RB靜脈化療的輔助治療。后者作為RB晚期的挽救治療方式，高劑量化療聯合自體干細胞移植的療效已在臨床中得到證實，但目前尚無統一標準，在我國應用比例還不高。主要不良反應為嚴重的骨髓抑制。
2.4.2 EBRT
EBRT可控制大部分眼內腫瘤從而避免眼球摘除，但其明顯增加RB基因異常，從而發生第二惡性腫瘤及面部及眼眶發育畸形[8]。已被化療聯合眼內局部治療所取代，主要作為RB的二線治療。目前，EBRT盡可能避免治療眼內期RB，僅用于眼外期RB、經全身化療或IAC聯合治療后失敗的眼內期RB。為避免眼球摘除，對一些患者仍可采用覆蓋全眼球的EBRT。對眼外期RB，腫瘤侵犯至眼眶內或僅有局限顱內侵犯，在全身化療聯合眼球摘除治療時，EBRT可輔助控制殘余腫瘤。
2.5 眼球摘除手術
雖然半個多世紀來，RB的治療已發展出多種保眼治療的方式，但眼球摘除目前還是治療晚期RB的主要手術方式，對眼內期RB有95%以上的治愈率[17]。近年來開展的IAC和玻璃體腔內注射化療使部分D期、E期腫瘤和復發以及難以控制的RB得到了良好的控制，明顯降低了眼球摘除率。RB的眼球摘除剪斷視神經應在15 mm以上，最短不少于10 mm。手術后行規范組織病理學檢查，準確判定RB的組織病理學高危因素[18]。有條件者可取新鮮腫瘤組織做基因分析，對評估RB患者手術后腫瘤擴散轉移的風險以及制定后續的臨床治療方案具有重要意義。RB組織病理學高危因素：（1）腫瘤侵犯穿過篩板；（2）腫瘤侵犯脈絡膜（≥3 mm）；（3）腫瘤侵犯鞏膜；（4）腫瘤侵犯眼前節（前房、角膜、虹膜、睫狀體）；（5）腫瘤突破眼球至球外。病理檢查如發現有高危因素，眼球摘除手術后需要聯合全身化療，以降低腫瘤轉移的發生率。
3 眼外期RB的規范化治療
眼外期RB（T4N1M1）進展快，死亡率高，治療困難，需要多學科合作（眼科、兒科、放射科、血液科、麻醉科等）進行綜合治療[19]。雙眼RB合并顱內腫瘤，手術治療輔以全身化療、放療；眶內浸潤者若局部反應明顯，則先予以2個療程化療，再行眶內容手術，手術后予以靜脈化療或EBRT；淋巴結轉移者在控制原發病同時行淋巴清掃手術，輔以靜脈化療；視神經轉移者眼球摘除后，予以預防性化療；顱內轉移采用鞘內注射化療、EBRT；全身轉移只能行高劑量化療和干細胞拯救治療。顱內轉移和全身轉移，是RB患者死亡的主要原因。
4 玻璃體手術還不能作為RB的常規治療選擇
隨著現代微創玻璃體手術系統的快速進展，為眼內腫瘤的手術切除治療提供了操作基礎。目前，國內外部分學者嘗試應用玻璃體手術對RB進行治療[20-23]，但其治療效果、并發癥的控制、可行性等均缺乏大樣本和長期的觀察證實。
每類腫瘤都具有其特征性組織結構。RB瘤體組織疏松，缺乏包膜，細胞外基質成分少，腫瘤細胞易于發生擴散。從其病理組織學特點看，并不適合作為玻璃體手術進行局部切除的選擇，同時脫落的腫瘤細胞極易在玻璃體腔內種植，玻璃體切割手術在機械切除玻璃體及腫瘤組織的同時有可能使腫瘤細胞發生眼外擴散和轉移，也增加了腫瘤復發的風險。
眼外播散和轉移是影響RB生存預后的重要因素。無論對難治性RB或其他治療方式無效的RB，即使是作為嘗試性治療的計劃性手術，手術前、手術中應用化療藥物作為控制腫瘤、防止擴散、復發的預防性措施，手術后應用全身化療藥物，也可能引起腫瘤眼外擴散等嚴重后果，往往不得不做眼球摘除。甚至發生全身轉移、加速患兒的死亡。
兒童行玻璃體手術，并發癥遠較成人多，視力預后也往往較差。90%的RB患兒在5歲以下，經玻璃體手術后，往往需要進行硅油填充，發生遠期并發癥的幾率也更高，容易引起一系列不良后果，值得我們重視和反思。因此，對RB患兒，玻璃體切割手術治療，目前尚無證據表明其能提高患兒生存率、保眼率以及有用視力，尚不能作為治療的常規選擇，需審慎思慮。
對于大齡RB兒童或成人RB患者，在眼內腫瘤已被控制并達到穩定時，玻璃體切割手術可以作為治療RB并發癥的手段，譬如并發性白內障、視網膜脫離和玻璃體積血。
5 RB患者的隨診和后續治療安排
RB患兒的規律隨診是規范化治療的一部分。保眼治療的患者，在首次局部治療后，每3～4周復查1次，在全身麻醉下進行檢查和必要的重復治療，直至腫瘤完全消退或鈣化。如需聯合化療，則復查和眼局部治療安排在每次化療前1～3 d進行。在腫瘤得到控制后，根據情況安排1～3個月復查，如腫瘤復發或出現新的腫瘤病灶，則重復治療直到病情控制。眼球摘除手術后每3～6個月復診，并注意對側眼的情況。一般認為病情穩定至6～7歲即可視為治愈，可間隔6～12個月復查；13歲后可安排每2～3年定期隨診，隨診時要注意頭部軟組織、顱腦、皮膚及骨骼等部位第二腫瘤的發生[3]。
6 結語
RB作為嬰幼兒最常見的原發性眼內惡性腫瘤，嚴重影響患兒生命、視力、面部外觀及身心發育，目前已被列入最新版的國家罕見病目錄。RB的治療目標首先是挽救生命，其次是保留眼球和有用視功能。對RB患兒進行規范化治療，合理選擇治療方案，是提高RB治療效果的必要措施[24-25]。新的治療方式的出現，為RB的治療注入新的活力，但仍然需要抱有科學、審慎的態度。簡單的治療過程，最佳的遠期治療效果，是評判一種治療方式的基本標準。
視網膜母細胞瘤（RB）是嬰幼兒最常見的眼內惡性腫瘤，約占兒童全身惡性腫瘤的4%。全世界每年約9000例新發RB患兒被確診[1]。在發達國家，RB患兒的生存率已達到95%，而全世界RB患兒平均生存率僅為50%[2]。我國目前尚缺乏大樣本的RB發病率統計數據，受環境、醫療資源等影響，發展中國家的發病率可能會更高，真實的新發病例可能更多。RB嚴重威脅患兒的眼部健康乃至生命。近些年來，隨著對RB治療效果的探索以及新的有效化療藥物的發現，RB治療理念也發生了重大轉變，不僅能提高患兒生存率，還可能保留患眼，甚至有用視功能[2-3]。顯微手術的發展，國內外的部分學者也嘗試應用現代玻璃體手術進行RB的治療。而多種治療方式的出現，給RB的治療帶來了一系列的問題和不良后果，需慎重選擇。
1 國內RB治療現狀及存在的問題
RB的治療已經取得長足的發展，越來越多的患兒在生命面臨極小風險的前提下得以保留眼球和部分視功能。目前治療手段包括全身化學藥物治療（化療）、局部治療和手術治療、放射治療（放療）。局部治療包括激光治療、冷凍治療、經瞳孔溫熱療法（TTT）、玻璃體腔注射化療、眼動脈介入局部化療（IAC）。眼球摘除一直是治療晚期RB的手術方式，近年來少數醫者嘗試玻璃體切割手術治療RB，但因存在腫瘤復發、種植、眼外轉移等風險，目前尚存爭議，并不主張推廣應用。
由于國內不同地區、各個眼科中心的治療條件和診療水平的差異，使得目前國內RB的治療存在不規范、保眼率低、患兒獲得有用視力的機會小等問題。需要廣大的眼科醫生重視RB的規范化治療，以達到最佳的治療效果。
RB治療是建立在RB分期基礎上的，而臨床應用的RB分期又隨著RB治療和預后發展不斷演變。根據RB的不同分期，有針對性地選擇合適治療方式是RB規范化治療的基礎，同時也有助于預后判斷。目前RB國際分期（表1～6）主要為眼內期RB國際分期（IIRC）[4-5]和TNM（tumor node metastasis）分期[6]。病理性高危因素與腫瘤復發和遠處轉移密切相關。根據腫瘤的發病特點和基因檢測結果，IIRC分期和TNM分期結合，引入H分期，即遺傳特異性分期，記錄RB1基因的體細胞突變情況和RB家族史等因素。臨床建議將IIRC國際分期與TNM分期結合[7]，對指導RB的治療和評估預后有重要意義。
表1
眼內RB國際分期
表2
原發腫瘤分期（cT）
表3
區域性淋巴結受累情況分期
表4
腫瘤遠處轉移情況分期
表5
腫瘤遺傳特性分期
表6
眼球摘除指征
明確RB診斷后，需建立清晰的治療思維：（1）明確RB的分期，是否為眼內期；（2）眼內期選擇保眼治療還是眼球摘除；（3）保眼治療的何種情況下采用聯合治療；（4）隨診及后續治療。
2 眼內期RB的規范化治療
眼內期RB（cT0-cT3N0M0）根據IIRC分期采用局部治療或聯合全身化療的綜合治療。眼內期RB按病變由輕到重分為A～E 5期，根據分期及腫瘤的不同部位，選擇不同的局部治療方式。目前公認的治療原則為：A期以及病灶在黃斑、視盤之外的B期且瘤體較小者可單獨采用激光、冷凍治療，位于后極部的腫瘤多采用激光治療，周邊部腫瘤則采用冷凍治療，治療間隔3～4周；C期、D期患者行化療聯合局部治療；E期無臨床高危因素的患兒是否進行眼球摘除，目前仍有爭議。眼球摘除后行化療是否能防止復發或轉移，也尚無定論。一般如有高危因素，則行全身化療以預防腫瘤擴散與轉移。E期伴有臨床高危因素者，行眼球摘除手術。
2.1 冷凍治療
冷凍治療療效較為確切，可以直接殺傷腫瘤，對臨近腫瘤的玻璃體種植也有效。經鞏膜對腫瘤進行凍融2～3次，每次治療范圍不超過2個象限或4個以上孤立病灶，冷凍強度不宜太大，避免引起滲出性視網膜脫離、視網膜裂孔和出血等并發癥。冷凍后瘤體消退快，同時破壞眼內血視網膜屏障，有利于藥物的滲透。在化療前對腫瘤行冷凍治療，可增加眼內化學藥物濃度，提高化療效果。
2.2 激光治療
RB的激光治療以TTT紅外激光（波長810 nm）和遠紅外激光（波長1064 nm）為主，直接照射腫瘤病灶。TTT運用二極管紅外激光穿透深度為4 mm，使腫瘤血管閉塞并誘發腫瘤細胞凋亡。TTT和遠紅外激光因穿透性更強、受腫瘤色素的影響小，其應用廣泛。綠激光（波長532 nm）光凝產生的能量較大，可能會同時破壞內界膜，有增加玻璃體種植的風險，在RB治療中應酌情采用。同時，需注意在治療中激光的能量不可太大，避免出現爆破現象引起玻璃體種植、出血、視網膜裂孔等并發癥。
2.3 鞏膜外敷貼治療（PRT）
RB對放療敏感，目前眼內期RB已很少應用放射線外照射治療，其可引起第二腫瘤等嚴重并發癥[8]。PRT對瘤體的覆蓋性好，近距離放射，可以達到對腫瘤的單向、靶向治療，而對周圍組織的影響小。對一些孤立的中等大小的腫瘤、腫瘤表面有局限的玻璃體種植、復發的腫瘤或其他治療方法難以奏效的患者，利用PRT對腫瘤進行放療可以取得較好的療效。目前PRT適用于治療直徑小于15 mm、高度小于10 mm的RB以及無玻璃體種植或雖存在局限玻璃體種植但其與腫瘤表面距離小于2 mm者。對D期和E期RB，PRT不宜應用。PRT治療時間短、手術操作損傷小，眼部并發癥少，主要為白內障、放射性視網膜病變等。PRT可作為全身化療或IAC后的聯合治療；對于經化學減容（chemoreduction）后體積仍較大且未能被完全控制的殘余原發RB及復發RB，其不作為一線治療。
2.4 RB的聯合治療
除IIRC分期中A期和部分瘤體較小的B期可以直接通過冷凍或激光治療，對瘤體較大的B期以及C～E期腫瘤，伴有滲出性視網膜脫離、視網膜下種植或玻璃體種植者，必須采取聯合治療。單純的化療不足以完全殺滅腫瘤細胞，停藥后腫瘤常常復發。因此，選擇適當的時機聯合局部治療，減少高劑量靜脈用藥的不良反應的同時達到完全殺滅腫瘤組織的目的。
2.4.1 化療
隨著新一代安全有效的化療藥物的應用，RB的化療應用越來越廣泛，RB的治療方式發生重大改變。化療是化學減容，是治療的基礎，也為局部治療進行根治創造條件。化療縮小瘤體，降低局部治療的強度，提高保眼率，利于保存有用視功能，是目前眼內期RB保眼治療的一線治療方法。根據給藥途徑不同，RB的化療方式主要有全身化療、經IAC、玻璃體腔注射化療和其他化療方式4種，可根據病情結合不同化療的特點選擇恰當的聯合治療。
全身化療包括動脈和靜脈化療，需與兒科協助制定并實施治療方案。目前國際上普遍應用長春新堿（vincristine）、依托泊甙（etoposide）、替尼泊甙（teniposide）、卡鉑（carboplatin）、環磷酰胺（cyclophosphamide）。靜脈化療國際普遍應用長春新堿、依托泊苷、卡鉑（VEC）方案，每周1次，連續6個療程。動脈化療主要為馬法蘭（melphalan），常與卡鉑、托普替康等藥物聯合使用，每月1個療程，連續2～4個療程。全身化療不僅達到化學減容的目的，還可以殺滅擴散至眼外的腫瘤細胞，提高眼外期和晚期腫瘤患者的生存率[2]。
經IAC于全身麻醉下行股動脈穿刺，在數字減影血管造影機導絲引導下，至頸內動脈的眼動脈開口處行超選擇性插管，化療藥物經導管注入眼動脈，在眼內形成高濃度的藥物殺滅腫瘤細胞。臨床證實IAC療效顯著的藥物有馬法蘭、卡鉑、拓普替康，可根據具體病情選擇1～3種藥物聯合使用。IAC對C～E期RB患者及復發腫瘤療效較肯定，全身副作用較小，可明顯提高中晚期RB患兒的眼球保存率[9-10]。Gobin等[10]和Sheilds等[11]對D期和E期RB患眼行IAC治療，保眼率分別為94%、36%。IAC對靜脈化療、聯合治療失敗者，也有較好的效果，可降低眼球摘除率[12]。目前IAC主要用于單眼D、E期或靜脈化療無效者；雙眼患兒1只眼為D、E期，另1只眼為A、B期，病情較輕眼局部治療，病情較重眼應用IAC；雙眼患兒1只眼為D、E期，另1只眼為C期，先采用靜脈化療；單眼C期可作為IAC的相對適應證。眼部并發癥主要有玻璃體積血、視網膜血管阻塞甚至視力喪失。發生玻璃體積血是預后不良的重要指征，幾乎都要進行眼球摘除[13]。3個月以下患兒需謹慎選擇IAC。IAC需與血管介入科醫師合作完成，技術難度較高，治療費用昂貴。應綜合評估患兒年齡、RB分期、雙眼受累程度、視力預后、手術者的技術等多種因素，合理選擇適應證。
玻璃體腔注射化療。RB腫瘤具有種植的特點。病理顯示玻璃體種植是一些有活力的完整的腫瘤細胞，可導致腫瘤的進一步生長[14]。腫瘤的玻璃體腔內種植是RB治療失敗和復發的首要原因[15]。血眼屏障的存在使得常規靜脈化療藥物無法在玻璃體腔形成有效的藥物濃度，RB的玻璃體腔種植亦無法得到有效控制，在RB國際分期中，玻璃體種植也被視為治療失敗的決定因素[5]。玻璃體腔注藥作為局部化療方法，將藥物直接注入眼內，在眼內迅速形成有效的藥物濃度，控制玻璃體腔內種植灶，可顯著提高保眼率。玻璃體腔注射馬法蘭治療RB已取得良好療效，且引起了廣泛關注。馬法蘭是無細胞周期特異性烷基化氮芥衍生物，能同時抑制DNA和RNA合成。Francis等[15]采用玻璃體腔注射馬法蘭治療玻璃體種植，87%的患眼避免眼球摘除和外照射放療（EBRT），為RB玻璃體種植的治療提供了一種新的有效治療方式。目前眼內注射馬法蘭的最佳適應證為前后房未被累及、無玻璃體脫離、無視網膜脫離的RB玻璃體腔種植[16]。需要注意的是，注射時選擇遠離瘤體的部位做注射位點，防止腫瘤播散。近年來改進玻璃體腔注射流程并采取必要的防范措施，使得玻璃體腔注射化療藥物治療RB更為安全有效。這些措施包括注藥前進行前房穿刺降低眼內壓，防止玻璃體外流；在注射部位結膜下注射化療藥物形成一個泡狀隆起，然后再通過該結膜水泡進行眼內注射，注射完畢在注射部位行冷凍治療，防止腫瘤的眼外轉移。
其他化療方式包括眼周局部化療和高劑量化療聯合自體干細胞移植，目前臨床應用較少。前者作為進展期RB靜脈化療的輔助治療。后者作為RB晚期的挽救治療方式，高劑量化療聯合自體干細胞移植的療效已在臨床中得到證實，但目前尚無統一標準，在我國應用比例還不高。主要不良反應為嚴重的骨髓抑制。
2.4.2 EBRT
EBRT可控制大部分眼內腫瘤從而避免眼球摘除，但其明顯增加RB基因異常，從而發生第二惡性腫瘤及面部及眼眶發育畸形[8]。已被化療聯合眼內局部治療所取代，主要作為RB的二線治療。目前，EBRT盡可能避免治療眼內期RB，僅用于眼外期RB、經全身化療或IAC聯合治療后失敗的眼內期RB。為避免眼球摘除，對一些患者仍可采用覆蓋全眼球的EBRT。對眼外期RB，腫瘤侵犯至眼眶內或僅有局限顱內侵犯，在全身化療聯合眼球摘除治療時，EBRT可輔助控制殘余腫瘤。
2.5 眼球摘除手術
雖然半個多世紀來，RB的治療已發展出多種保眼治療的方式，但眼球摘除目前還是治療晚期RB的主要手術方式，對眼內期RB有95%以上的治愈率[17]。近年來開展的IAC和玻璃體腔內注射化療使部分D期、E期腫瘤和復發以及難以控制的RB得到了良好的控制，明顯降低了眼球摘除率。RB的眼球摘除剪斷視神經應在15 mm以上，最短不少于10 mm。手術后行規范組織病理學檢查，準確判定RB的組織病理學高危因素[18]。有條件者可取新鮮腫瘤組織做基因分析，對評估RB患者手術后腫瘤擴散轉移的風險以及制定后續的臨床治療方案具有重要意義。RB組織病理學高危因素：（1）腫瘤侵犯穿過篩板；（2）腫瘤侵犯脈絡膜（≥3 mm）；（3）腫瘤侵犯鞏膜；（4）腫瘤侵犯眼前節（前房、角膜、虹膜、睫狀體）；（5）腫瘤突破眼球至球外。病理檢查如發現有高危因素，眼球摘除手術后需要聯合全身化療，以降低腫瘤轉移的發生率。
3 眼外期RB的規范化治療
眼外期RB（T4N1M1）進展快，死亡率高，治療困難，需要多學科合作（眼科、兒科、放射科、血液科、麻醉科等）進行綜合治療[19]。雙眼RB合并顱內腫瘤，手術治療輔以全身化療、放療；眶內浸潤者若局部反應明顯，則先予以2個療程化療，再行眶內容手術，手術后予以靜脈化療或EBRT；淋巴結轉移者在控制原發病同時行淋巴清掃手術，輔以靜脈化療；視神經轉移者眼球摘除后，予以預防性化療；顱內轉移采用鞘內注射化療、EBRT；全身轉移只能行高劑量化療和干細胞拯救治療。顱內轉移和全身轉移，是RB患者死亡的主要原因。
4 玻璃體手術還不能作為RB的常規治療選擇
隨著現代微創玻璃體手術系統的快速進展，為眼內腫瘤的手術切除治療提供了操作基礎。目前，國內外部分學者嘗試應用玻璃體手術對RB進行治療[20-23]，但其治療效果、并發癥的控制、可行性等均缺乏大樣本和長期的觀察證實。
每類腫瘤都具有其特征性組織結構。RB瘤體組織疏松，缺乏包膜，細胞外基質成分少，腫瘤細胞易于發生擴散。從其病理組織學特點看，并不適合作為玻璃體手術進行局部切除的選擇，同時脫落的腫瘤細胞極易在玻璃體腔內種植，玻璃體切割手術在機械切除玻璃體及腫瘤組織的同時有可能使腫瘤細胞發生眼外擴散和轉移，也增加了腫瘤復發的風險。
眼外播散和轉移是影響RB生存預后的重要因素。無論對難治性RB或其他治療方式無效的RB，即使是作為嘗試性治療的計劃性手術，手術前、手術中應用化療藥物作為控制腫瘤、防止擴散、復發的預防性措施，手術后應用全身化療藥物，也可能引起腫瘤眼外擴散等嚴重后果，往往不得不做眼球摘除。甚至發生全身轉移、加速患兒的死亡。
兒童行玻璃體手術，并發癥遠較成人多，視力預后也往往較差。90%的RB患兒在5歲以下，經玻璃體手術后，往往需要進行硅油填充，發生遠期并發癥的幾率也更高，容易引起一系列不良后果，值得我們重視和反思。因此，對RB患兒，玻璃體切割手術治療，目前尚無證據表明其能提高患兒生存率、保眼率以及有用視力，尚不能作為治療的常規選擇，需審慎思慮。
對于大齡RB兒童或成人RB患者，在眼內腫瘤已被控制并達到穩定時，玻璃體切割手術可以作為治療RB并發癥的手段，譬如并發性白內障、視網膜脫離和玻璃體積血。
5 RB患者的隨診和后續治療安排
RB患兒的規律隨診是規范化治療的一部分。保眼治療的患者，在首次局部治療后，每3～4周復查1次，在全身麻醉下進行檢查和必要的重復治療，直至腫瘤完全消退或鈣化。如需聯合化療，則復查和眼局部治療安排在每次化療前1～3 d進行。在腫瘤得到控制后，根據情況安排1～3個月復查，如腫瘤復發或出現新的腫瘤病灶，則重復治療直到病情控制。眼球摘除手術后每3～6個月復診，并注意對側眼的情況。一般認為病情穩定至6～7歲即可視為治愈，可間隔6～12個月復查；13歲后可安排每2～3年定期隨診，隨診時要注意頭部軟組織、顱腦、皮膚及骨骼等部位第二腫瘤的發生[3]。
6 結語
RB作為嬰幼兒最常見的原發性眼內惡性腫瘤，嚴重影響患兒生命、視力、面部外觀及身心發育，目前已被列入最新版的國家罕見病目錄。RB的治療目標首先是挽救生命，其次是保留眼球和有用視功能。對RB患兒進行規范化治療，合理選擇治療方案，是提高RB治療效果的必要措施[24-25]。新的治療方式的出現，為RB的治療注入新的活力，但仍然需要抱有科學、審慎的態度。簡單的治療過程，最佳的遠期治療效果，是評判一種治療方式的基本標準。
