引用本文： 趙玥, 蔣沁, 姚進. 息肉樣脈絡膜血管病變患眼脈絡膜特征對抗血管內皮生長因子藥物治療應答的預測作用分析. 中華眼底病雜志, 2020, 36(10): 754-758. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200503-00192 復制
息肉樣脈絡膜血管病變（PCV）為一種特殊類型的脈絡膜新生血管，以息肉樣脈絡膜血管擴張為特征[1-4]。作為診斷金標準，ICGA早期可見典型局灶性息肉樣強熒光，伴或不伴異常脈絡膜分支血管網（BVN），部分患眼晚期可觀察到脈絡膜高通透性（CVH）表現[5-7]。既往文獻報道，部分PCV患眼黃斑中心凹脈絡膜厚度（SFCT）增厚[8-10]。目前光動力療法（PDT）、玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療或二者聯合治療，均為有效治療方案[11-14]。但患者個體對不同治療的應答存在較大差異。本研究旨在通過分析PCV患眼SFCT與CVH特征，評估兩因素之間的關聯性，了解其在PCV抗VEGF藥物治療應答中的預測作用，探尋具有不同脈絡膜解剖特征的PCV在治療應答中的差異性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例研究。所有患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2015年1月至2020年5月于南京醫科大學附屬眼科醫院檢查確診的PCV患者63例63只眼納入本研究。其中，男性39例39只眼，女性24例24只眼；年齡52～78歲，平均年齡（62.53±6.05）歲；均為單眼發病。
PCV診斷依據：ICGA早期可見息肉樣病灶及BVN；活動性息肉樣病灶早期表現為囊袋樣強熒光，晚期可伴有“沖刷現象”。對應OCT可見息肉樣病灶呈高尖狀RPE隆起，BVN呈扁平“雙層征”樣RPE隆起。納入標準：（1）眼底及ICGA檢查確診為活動性PCV；（2）屈光間質清晰；（3）病變位于黃斑中心凹或中心凹附近；（4）無PCV以外的其他眼底病變；（5）患者未接受過任何治療。排除標準：（1）出血過于濃厚、視網膜隆起度過高導致無法測量SFCT和觀察CVH；（2）合并全身疾病、肝腎功能不全和嚴重過敏病史，不能行ICGA檢查；（3）不同意治療，拒絕簽署知情同意書及不能嚴格隨訪觀察致相關資料不全；（4）屈光度＞±6.0 D或屈光間質混濁無法清晰成像；（5）既往有玻璃體切割、白內障手術和玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療和PDT治療史；（6）有放射線暴露史等特殊既往史及個人史。
患眼均行BCVA、ICGA、頻域OCT檢查。采用國際標準視力表行BCVA檢查，結果以小數記錄。采用德國Herdelberg公司共焦激光同步血管造影系統（HRA+OCT）行ICGA檢查。按常規操作完成。檢查時間30 min。觀察早期有無BVN和息肉樣病灶。CVH：中晚期（吲哚青綠注射后10～15 min）后極部脈絡膜可見邊緣模糊的多灶性強熒光[5]。PDT治療按常規操作完成，照射光斑直徑選擇大于整個息肉樣病灶直徑1 mm；治療后避光48 h。
患眼均行玻璃體腔注射雷珠單抗治療。玻璃體腔注射均在無菌層流手術室按無菌操作規程完成。1 ml注射器抽取10 mg/ml雷珠單抗0.05 ml（含雷珠單抗0.5 mg），自球結膜距角鞏膜緣3.5～4.0 mm睫狀體平坦部穿刺注射。63只眼中，治療后無應答或應答不佳38只眼，應答良好25只眼，并據此分為應答不佳組、應答良好組。應答不佳組患眼再行PDT聯合抗VEGF藥物治療。治療應答標準：應答良好為OCT檢查顯示視網膜下積液（SRF）較前吸收；應答不佳為OCT檢查顯示SRF無變化或增加。
采用德國Herdelberg公司共焦激光同步血管造影系統（HRA+OCT）增強深度掃描（EDI）技術測量黃斑中心凹SFCT、脈絡膜大血管層厚度（LCVT）。SFCT：RPE層至脈絡膜/鞏膜交界處之間的垂直距離；LCVT：靠近黃斑中心凹Haller層最內側至脈絡膜/鞏膜交界處強反射線的垂直距離[15]（圖1）。所有測量由同一名醫生操作完成；測量2次，取平均值。
圖1
PCV患眼頻域OCT像。左圖為掃描位置和方向；右圖為測量示意圖。1A示SFCT；1B示LCVT
治療后及聯合治療后6個月采用治療前相同設備和方法行相關檢查。對比觀察治療前后患眼SFCT、LCVT的變化。依據ICGA檢查結果對CVH進行判定。
采用SPSS 20.0軟件行統計學分析。數據均符合正態分布，以均數±標準差（
）表示；治療前后SFCT、LCVT比較行t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療前，患眼平均SFCT、LCVT分別為（305.75±22.42）、（211.14±23.17）μm。頻域OCT檢查，患眼均有視網膜內或下積液；ICGA檢查，早期可見息肉樣病變，晚期可伴“沖刷現象”。63只眼中，伴有CVH表現38只眼（60.3%）。ICGA檢查，早期可見顯著脈絡膜血管擴張；中晚期病灶周圍可見多灶性強熒光區，邊界模糊。
治療前，應答良好組、應答不佳組患眼SFCT、LCVT分別為（244.16±23.74）、（152.76±22.70）μm和（367.34±35.21）、（271.84±35.42）μm；兩組患眼治療前SFCT、LVCT比較，差異均有統計學意義（t=7.24、6.87，P=0.01、0.01）。治療后6個月，應答良好組患眼SFCT、LVCT分別為（241.04±32.56）、（150.44±23.45）μm；與治療前比較，差異無統計學意義（t=5.35、8.64，P=0.08、0.07）（圖2A）。應答不佳組患眼聯合PDT治療后6個月，SFCT、LCVT分別為（311.63±25.36）、（220.11±41.30）μm；與治療前比較，差異有統計學意義（t=6.84、9.23，P=0.02、0.01）（圖2B）。應答良好組、應答不佳組患眼中，伴有CVH表現分別為5（20.0%，5/25）、33（86.8%，33/38）只眼。治療后，應答良好組患眼CVH表現無明顯改變；應答不佳組患眼聯合PDT治療后，仍存在CVH表現，但多灶性強熒光明顯減弱。
圖2
應答良好組患眼治療前后、應答不佳組患眼治療前及聯合PDT治療后SFCT、LCVT變化。2A示應答良好組；2B示應答不佳組
3 討論
PCV發病機制復雜，原因尚不明確。病理方面，Ting等[14]認為可能與Bruch膜損傷或變性有關；Alshareef等[15]認為可能是由于脈絡膜內層血管異常所致；Tong等[16]研究發現，活動性PCV與色素上皮衍生因子和VEGF表達有關。影像學方面，通過ICGA可觀察到部分患眼有CVH表現，推測這部分PCV患眼的發病機制可能與脈絡膜血管異常相關[5-6, 17]。通常當SFCT＞300 μm時，部分PCV患眼ICGA晚期可出現CVH表現[18-19]。此外，近年研究結果傾向于部分PCV屬于肥厚型脈絡膜疾病譜[20-22]。
本研究結果與上述報道一致，但同時發現抗VEGF藥物治療對于CVH無改善作用，而PDT治療后雖然CVH仍然存在，但強熒光表現相對減弱。此結果表明兩種治療方式在改善CVH方面存在差異，而治療前后SFCT和LVCT的變化差異還需進一步證實。通過對治療前后CVH觀察，初步了解PCV存在不同特征表現以及在不同治療反應中的變化，從而針對不同表型的PCV特征建立相對應的個性化治療方案，優化病程管理及預后評估，同時也是本次研究的意義之一。
本研究結果顯示，70.9%的患眼SFCT＞300 μm，其中伴有CVH表現約為92.0%，與其他文獻報道結果吻合[23-25]。同時本研究結果顯示，應答不佳組患眼治療前平均SFCT為（367.34±35.21）μm，具有SFCT增厚與CVH特征，患眼對聯合PDT治療應答敏感，治療后SFCT顯著降低，為（311.63±25.36）μm。其原因我們推測可能與PCV不同發病機制以及VEGF的參與有關。部分由于VEGF過度表達介導的缺血而誘發PCV者，眼內高VEGF水平對于抗VEGF藥物治療應答敏感，此類患眼通常無CVH表現且脈絡膜厚度正常；而部分由于脈絡膜血管透明樣變導致渦靜脈系統壓力增加而促使息肉樣病變發展者，眼內VEGF水平低，因此對抗VEGF藥物治療不敏感，其特征是通常伴有CVH表現以及SFCT增厚，對于這類PCV患眼，PDT治療中被激活的光敏劑能釋放大量單線態氧和自由基來破壞病變組織細胞結構，從而使病變血管閉塞降低脈絡膜高滲透灌注。因此，對于單純抗VEGF藥物治療應答不佳的厚脈絡膜患眼，聯合PDT治療可能有更好的治療應答。
本研究仍存在一些局限性。首先，本研究僅進行了雷珠單抗治療前后的評估，缺乏對于融合蛋白類（如阿柏西普、康柏西普）等不同類型抗VEGF藥物的觀察，有待于今后在此方面進行更深入全面的研究，以切實了解不同類型抗VEGF藥物的治療差異。同時，對引起治療應答良好及不佳的其他因素等也需進行進一步研究分析。此外，樣本量較小，隨訪時間偏短，也有待于積累更多樣本和分析長期結果。
息肉樣脈絡膜血管病變（PCV）為一種特殊類型的脈絡膜新生血管，以息肉樣脈絡膜血管擴張為特征[1-4]。作為診斷金標準，ICGA早期可見典型局灶性息肉樣強熒光，伴或不伴異常脈絡膜分支血管網（BVN），部分患眼晚期可觀察到脈絡膜高通透性（CVH）表現[5-7]。既往文獻報道，部分PCV患眼黃斑中心凹脈絡膜厚度（SFCT）增厚[8-10]。目前光動力療法（PDT）、玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療或二者聯合治療，均為有效治療方案[11-14]。但患者個體對不同治療的應答存在較大差異。本研究旨在通過分析PCV患眼SFCT與CVH特征，評估兩因素之間的關聯性，了解其在PCV抗VEGF藥物治療應答中的預測作用，探尋具有不同脈絡膜解剖特征的PCV在治療應答中的差異性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例研究。所有患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2015年1月至2020年5月于南京醫科大學附屬眼科醫院檢查確診的PCV患者63例63只眼納入本研究。其中，男性39例39只眼，女性24例24只眼；年齡52～78歲，平均年齡（62.53±6.05）歲；均為單眼發病。
PCV診斷依據：ICGA早期可見息肉樣病灶及BVN；活動性息肉樣病灶早期表現為囊袋樣強熒光，晚期可伴有“沖刷現象”。對應OCT可見息肉樣病灶呈高尖狀RPE隆起，BVN呈扁平“雙層征”樣RPE隆起。納入標準：（1）眼底及ICGA檢查確診為活動性PCV；（2）屈光間質清晰；（3）病變位于黃斑中心凹或中心凹附近；（4）無PCV以外的其他眼底病變；（5）患者未接受過任何治療。排除標準：（1）出血過于濃厚、視網膜隆起度過高導致無法測量SFCT和觀察CVH；（2）合并全身疾病、肝腎功能不全和嚴重過敏病史，不能行ICGA檢查；（3）不同意治療，拒絕簽署知情同意書及不能嚴格隨訪觀察致相關資料不全；（4）屈光度＞±6.0 D或屈光間質混濁無法清晰成像；（5）既往有玻璃體切割、白內障手術和玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療和PDT治療史；（6）有放射線暴露史等特殊既往史及個人史。
患眼均行BCVA、ICGA、頻域OCT檢查。采用國際標準視力表行BCVA檢查，結果以小數記錄。采用德國Herdelberg公司共焦激光同步血管造影系統（HRA+OCT）行ICGA檢查。按常規操作完成。檢查時間30 min。觀察早期有無BVN和息肉樣病灶。CVH：中晚期（吲哚青綠注射后10～15 min）后極部脈絡膜可見邊緣模糊的多灶性強熒光[5]。PDT治療按常規操作完成，照射光斑直徑選擇大于整個息肉樣病灶直徑1 mm；治療后避光48 h。
患眼均行玻璃體腔注射雷珠單抗治療。玻璃體腔注射均在無菌層流手術室按無菌操作規程完成。1 ml注射器抽取10 mg/ml雷珠單抗0.05 ml（含雷珠單抗0.5 mg），自球結膜距角鞏膜緣3.5～4.0 mm睫狀體平坦部穿刺注射。63只眼中，治療后無應答或應答不佳38只眼，應答良好25只眼，并據此分為應答不佳組、應答良好組。應答不佳組患眼再行PDT聯合抗VEGF藥物治療。治療應答標準：應答良好為OCT檢查顯示視網膜下積液（SRF）較前吸收；應答不佳為OCT檢查顯示SRF無變化或增加。
采用德國Herdelberg公司共焦激光同步血管造影系統（HRA+OCT）增強深度掃描（EDI）技術測量黃斑中心凹SFCT、脈絡膜大血管層厚度（LCVT）。SFCT：RPE層至脈絡膜/鞏膜交界處之間的垂直距離；LCVT：靠近黃斑中心凹Haller層最內側至脈絡膜/鞏膜交界處強反射線的垂直距離[15]（圖1）。所有測量由同一名醫生操作完成；測量2次，取平均值。
圖1
PCV患眼頻域OCT像。左圖為掃描位置和方向；右圖為測量示意圖。1A示SFCT；1B示LCVT
治療后及聯合治療后6個月采用治療前相同設備和方法行相關檢查。對比觀察治療前后患眼SFCT、LCVT的變化。依據ICGA檢查結果對CVH進行判定。
采用SPSS 20.0軟件行統計學分析。數據均符合正態分布，以均數±標準差（）表示；治療前后SFCT、LCVT比較行t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療前，患眼平均SFCT、LCVT分別為（305.75±22.42）、（211.14±23.17）μm。頻域OCT檢查，患眼均有視網膜內或下積液；ICGA檢查，早期可見息肉樣病變，晚期可伴“沖刷現象”。63只眼中，伴有CVH表現38只眼（60.3%）。ICGA檢查，早期可見顯著脈絡膜血管擴張；中晚期病灶周圍可見多灶性強熒光區，邊界模糊。
治療前，應答良好組、應答不佳組患眼SFCT、LCVT分別為（244.16±23.74）、（152.76±22.70）μm和（367.34±35.21）、（271.84±35.42）μm；兩組患眼治療前SFCT、LVCT比較，差異均有統計學意義（t=7.24、6.87，P=0.01、0.01）。治療后6個月，應答良好組患眼SFCT、LVCT分別為（241.04±32.56）、（150.44±23.45）μm；與治療前比較，差異無統計學意義（t=5.35、8.64，P=0.08、0.07）（圖2A）。應答不佳組患眼聯合PDT治療后6個月，SFCT、LCVT分別為（311.63±25.36）、（220.11±41.30）μm；與治療前比較，差異有統計學意義（t=6.84、9.23，P=0.02、0.01）（圖2B）。應答良好組、應答不佳組患眼中，伴有CVH表現分別為5（20.0%，5/25）、33（86.8%，33/38）只眼。治療后，應答良好組患眼CVH表現無明顯改變；應答不佳組患眼聯合PDT治療后，仍存在CVH表現，但多灶性強熒光明顯減弱。
圖2
應答良好組患眼治療前后、應答不佳組患眼治療前及聯合PDT治療后SFCT、LCVT變化。2A示應答良好組；2B示應答不佳組
3 討論
PCV發病機制復雜，原因尚不明確。病理方面，Ting等[14]認為可能與Bruch膜損傷或變性有關；Alshareef等[15]認為可能是由于脈絡膜內層血管異常所致；Tong等[16]研究發現，活動性PCV與色素上皮衍生因子和VEGF表達有關。影像學方面，通過ICGA可觀察到部分患眼有CVH表現，推測這部分PCV患眼的發病機制可能與脈絡膜血管異常相關[5-6, 17]。通常當SFCT＞300 μm時，部分PCV患眼ICGA晚期可出現CVH表現[18-19]。此外，近年研究結果傾向于部分PCV屬于肥厚型脈絡膜疾病譜[20-22]。
本研究結果與上述報道一致，但同時發現抗VEGF藥物治療對于CVH無改善作用，而PDT治療后雖然CVH仍然存在，但強熒光表現相對減弱。此結果表明兩種治療方式在改善CVH方面存在差異，而治療前后SFCT和LVCT的變化差異還需進一步證實。通過對治療前后CVH觀察，初步了解PCV存在不同特征表現以及在不同治療反應中的變化，從而針對不同表型的PCV特征建立相對應的個性化治療方案，優化病程管理及預后評估，同時也是本次研究的意義之一。
本研究結果顯示，70.9%的患眼SFCT＞300 μm，其中伴有CVH表現約為92.0%，與其他文獻報道結果吻合[23-25]。同時本研究結果顯示，應答不佳組患眼治療前平均SFCT為（367.34±35.21）μm，具有SFCT增厚與CVH特征，患眼對聯合PDT治療應答敏感，治療后SFCT顯著降低，為（311.63±25.36）μm。其原因我們推測可能與PCV不同發病機制以及VEGF的參與有關。部分由于VEGF過度表達介導的缺血而誘發PCV者，眼內高VEGF水平對于抗VEGF藥物治療應答敏感，此類患眼通常無CVH表現且脈絡膜厚度正常；而部分由于脈絡膜血管透明樣變導致渦靜脈系統壓力增加而促使息肉樣病變發展者，眼內VEGF水平低，因此對抗VEGF藥物治療不敏感，其特征是通常伴有CVH表現以及SFCT增厚，對于這類PCV患眼，PDT治療中被激活的光敏劑能釋放大量單線態氧和自由基來破壞病變組織細胞結構，從而使病變血管閉塞降低脈絡膜高滲透灌注。因此，對于單純抗VEGF藥物治療應答不佳的厚脈絡膜患眼，聯合PDT治療可能有更好的治療應答。
本研究仍存在一些局限性。首先，本研究僅進行了雷珠單抗治療前后的評估，缺乏對于融合蛋白類（如阿柏西普、康柏西普）等不同類型抗VEGF藥物的觀察，有待于今后在此方面進行更深入全面的研究，以切實了解不同類型抗VEGF藥物的治療差異。同時，對引起治療應答良好及不佳的其他因素等也需進行進一步研究分析。此外，樣本量較小，隨訪時間偏短，也有待于積累更多樣本和分析長期結果。
