引用本文： 胡利, 李東豪, 劉貞, 聞毅頤. 妊娠期高血壓疾病患者視網膜病變期的危險因素分析. 中華眼底病雜志, 2020, 36(12): 959-963. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200409-00149 復制
妊娠期高血壓疾病包括子癇前期、子癇、慢性高血壓并發子癇前期以及慢性高血壓等，是孕產婦和圍生兒發病和死亡的主要原因之一[1]。其可導致眼部多種改變，最常見為眼底病變。妊娠期高血壓疾病眼底改變分為視網膜動脈痙攣期、視網膜動脈硬化期和視網膜病變期。其中視網膜病變期最嚴重，包括視盤水腫以及視網膜水腫、出血、滲出及滲出性視網膜脫離等[2]，可作為終止妊娠的重要依據[3]。視網膜病變期的出現，意味異常妊娠概率更高，產婦并發癥出現及早產、胎死宮內和低出生體重嬰兒更為常見[4]。目前臨床上主要通過眼底檢查了解全身血管情況，出現視網膜病變期改變則被動選擇終止妊娠，導致部分產婦不良妊娠結局及視力恢復不良。本研究回顧分析了一組妊娠期高血壓疾病患者的臨床資料，初步探討視網膜病變期發生的相關危險因素，旨在早期對相關危險因素的干預和控制，減少視網膜病變期發生，同時為臨床評估妊娠期高血壓疾病的嚴重程度、病情進展提供一定指導。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。研究遵循《赫爾辛基宣言》原則，患者均簽署病例資料用于研究的知情同意書。收集其年齡、孕周、高血壓病程、既往史、孕產次數、孕前體重指數（BMI）以及實驗室血常規、谷丙轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、尿素氮、肌酐、尿酸、血清白蛋白濃度以及24 h尿蛋白濃度、尿蛋白量檢查結果。
2018年1月至2019年12月于廣州醫科大學附屬第三醫院產科住院治療的妊娠期高血壓疾病患者260例納入本研究。納入標準：有高血壓、水腫、蛋白尿等臨床表現；臨床體征、輔助檢查等結果符合妊娠期高血壓疾病診斷標準[5]。排除標準：（1）既往有眼部視網膜疾患；（2）糖尿病、慢性高血壓、腎臟疾病、顱腦等可能導致視網膜疾患的全身疾病。
患者均行眼底彩色照相檢查及詳細詢問有無眼花、視物模糊、視物變形及眼前黑影遮擋等不適癥狀。BCVA檢查采用標準對數視力表進行。通過具有10年以上眼科經驗的醫生結合眼底彩色照相及患者有無主觀癥狀，對其中部分患者行OCT檢查。臨床診斷妊娠高血壓后則進行眼底檢查，其后每2周復查1次眼底，終止妊娠前最后檢查1次眼底，期間若出現視物模糊等眼部不適即刻復查眼底。通過查看既往病歷及結合住院期間測量血壓，確定每例患者最高及最低收縮壓和舒張壓，并計算收縮壓及舒張壓波動值。行多次血常規檢查者，記錄其血小板最低值及最高值，并計算血小板波動值。
260例患者，BCVA 0.1～1.2，平均BCVA 0.64±0.14；眼底有無視網膜病變分別為60、200例，并據此分為視網膜病變組、無視網膜病變組。視網膜病變組患者均為視網膜病變期，BCVA 0.1～0.6，平均BCVA 0.40±0.13。
采用SPSS 16.0軟件行統計學分析。計量資料以均數±標準差（
±s）表示。組間比較采用獨立樣本t檢驗；等級資料采用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-Whitney U非參數檢驗。采用logistic回歸分析篩選出妊娠期高血壓疾病視網膜病變期發生的危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
無視網膜病變組、視網膜病變組患者年齡、孕次、產次比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；孕周、孕前BMI比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。
表1
有無視網膜病變組患者年齡、孕周、孕前BMI、孕次、產次比較
無視網膜病變組、視網膜病變組患者高血壓病程分別為（13.16±17.53）、（9.00±15.81）d，差異無統計學意義（t=1.629，P=0.104）。2個組患者間最高收縮壓、最低收縮壓、最高舒張壓、最低舒張壓比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；收縮壓波動值、舒張壓波動值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表2
有無視網膜病變組患者高血壓病程及血壓值比較（mmHg*，
±s）
無視網膜病變組、視網膜病變組患者間血小板低值、血小板高值、血小板波動、血清白蛋白濃度、天冬氨酸轉氨酶、尿素氮、肌酐、尿酸以及24 h尿蛋白濃度、尿蛋白量比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；谷丙轉氨酶比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3）。
表3
有無視網膜病變組患者肝腎功能及血小板相關指標比較（
±s）
Logoistic回歸分析結果顯示，孕前BMI、最高收縮壓、血小板低值、血清白蛋白濃度與妊娠期高血壓疾病視網膜病變期發生相關（P＜0.05）（表4）。
表4
Logistic回歸分析結果
3 討論
妊娠期因生理和激素原因，可誘發視網膜疾病發生或導致原有視網膜疾病加重[3,6]，出現產后類遠達樣視網膜病變，其中最常見的為妊娠期高血壓疾病所致眼底病變，其與妊娠高血壓嚴重程度顯著相關[4,7]。眼底血管痙攣狹窄提示母嬰循環異常[8]。嚴重眼底病變如視網膜出血棉絨斑、視盤水腫，OCT提示視網膜神經上皮漿液性脫離、RPE脫離及橢圓體帶變化[9-11]，意味早產、胎死宮內及低出生體重嬰兒發生率更高[4]，甚至能增加遠期冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及心力衰竭等發生[12]，并可作為終止妊娠的依據。盡管多數妊娠高血壓視網膜病變患者視覺預后良好[13]，但部分患者RPE層及橢圓體帶等存在持續破壞，嚴重者可導致視功能永久喪失[14-15]。因此，明確妊娠期高血壓疾病視網膜病變期發生的相關危險因素，早期對其進行預防性治療，可有效減少異常妊娠率、產后心血管疾病發生率。
本研究結果顯示，視網膜病變組、無視網膜病變組患者間妊娠年齡、妊娠次數及產次差異無統計學意義，收縮壓、舒張壓差異有統計學意義；最高收縮壓與視網膜病變期發生相關性最大。收縮壓越高越容易導致視網膜動脈廣泛痙攣及脈絡膜小葉梗死[7]，動脈廣泛痙攣嚴重破壞視網膜血供，微動脈受累后神經纖維層微小梗死導致軟性滲出棉絨斑出現，脈絡膜小葉梗死繼發RPE屏障功能破壞，導致滲出性視網膜脫離。我們認為對于妊娠期血壓異常患者，應盡早完善相關檢查及必要時復查24 h血壓，了解最高血壓值，針對最高血壓值予以早日控制，可有效改善妊娠結局。
HELLP綜合征是妊娠期高血壓疾病的嚴重并發癥之一，以溶血、肝酶升高和血小板減少為特點，多見于產后或分娩后不久，其中剖宮產者更為常見。Vigil-De Gracia和Ortega-Paz[16]研究發現，先兆子癇或子癇伴HELLP綜合征患者視網膜病變期滲出性視網膜脫離的發生率較未伴HELLP綜合征者高7倍。Kishi等[17]也發現妊娠期高血壓疾病合并HELLP綜合征所致脈絡膜缺血，從而影響RPE使得視網膜外屏障功能破壞，導致發生滲出性視網膜脫離；同時，溶血致毛細血管阻塞使得局部缺血概率更大。本研究結果顯示，有無視網膜病變組間肝酶（天冬氨酸轉氨酶）及血小板水平差異均有統計學意義，視網膜病變組患者肝酶更高，血小板水平更低，與既往類似研究結果一致；但將肝酶及血小板水平同時帶入logistic回歸分析卻發現血小板低水平與視網膜病變發生相關性更大。我們認為血小板水平降低是HELLP綜合征所致視網膜病變期發生的主要影響因素，同時也可以解釋既往研究相關結果如妊娠合并血小板減少性紫癜易出現視網膜動脈狹窄、出血滲出、漿液性視網膜脫離[18]。因此，眼科及婦產科醫師應重視妊娠期血小板水平值，對妊娠轉歸及保護視功能具有重要意義。
本研究logistic回歸分析結果顯示，血清白蛋白低水平是妊娠期高血壓疾病視網膜病變期發生的危險因素之一。雖然血清低白蛋白水平與妊娠期高血壓疾病視網膜病變期相關研究較少，但低蛋白血癥與妊娠結局仍受到很多研究者的關注。低蛋白血癥是妊娠期高血壓疾病嚴重程度的指標，被認為是孕產婦和新生兒預后不良的因素。妊娠期高血壓疾病發生低蛋白血癥主要是由于全身小血管痙攣、血管緊張素分泌增加、通透性受損而引起，導致蛋白質和液體滲漏到組織間隙，大量丟失血漿蛋白（特別是血清白蛋白）引起血管內脫水，進而加速血管內病變，這種惡性循環被認為是HELLP綜合征的誘發因素[19-20]，最終導致不良妊娠結局及視網膜病變發生。因此，通過妊娠早期監測血清白蛋白及總蛋白濃度維持足夠的血蛋白水平，可進一步預防妊娠不良反應的發生。此外，孕前BMI與視網膜病變期發生的相關性，其可能的原因是孕前BMI較低的患者可能存在營養不良或其他基礎疾病，也可能與樣本量不夠大有關。
對于妊娠期高血壓疾病患者需要早期監測血壓、血小板及血清白蛋白指標，對異常指標予以及時處理，將改善妊娠不良結局，對保護患者眼底意義重大。
妊娠期高血壓疾病包括子癇前期、子癇、慢性高血壓并發子癇前期以及慢性高血壓等，是孕產婦和圍生兒發病和死亡的主要原因之一[1]。其可導致眼部多種改變，最常見為眼底病變。妊娠期高血壓疾病眼底改變分為視網膜動脈痙攣期、視網膜動脈硬化期和視網膜病變期。其中視網膜病變期最嚴重，包括視盤水腫以及視網膜水腫、出血、滲出及滲出性視網膜脫離等[2]，可作為終止妊娠的重要依據[3]。視網膜病變期的出現，意味異常妊娠概率更高，產婦并發癥出現及早產、胎死宮內和低出生體重嬰兒更為常見[4]。目前臨床上主要通過眼底檢查了解全身血管情況，出現視網膜病變期改變則被動選擇終止妊娠，導致部分產婦不良妊娠結局及視力恢復不良。本研究回顧分析了一組妊娠期高血壓疾病患者的臨床資料，初步探討視網膜病變期發生的相關危險因素，旨在早期對相關危險因素的干預和控制，減少視網膜病變期發生，同時為臨床評估妊娠期高血壓疾病的嚴重程度、病情進展提供一定指導。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。研究遵循《赫爾辛基宣言》原則，患者均簽署病例資料用于研究的知情同意書。收集其年齡、孕周、高血壓病程、既往史、孕產次數、孕前體重指數（BMI）以及實驗室血常規、谷丙轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、尿素氮、肌酐、尿酸、血清白蛋白濃度以及24 h尿蛋白濃度、尿蛋白量檢查結果。
2018年1月至2019年12月于廣州醫科大學附屬第三醫院產科住院治療的妊娠期高血壓疾病患者260例納入本研究。納入標準：有高血壓、水腫、蛋白尿等臨床表現；臨床體征、輔助檢查等結果符合妊娠期高血壓疾病診斷標準[5]。排除標準：（1）既往有眼部視網膜疾患；（2）糖尿病、慢性高血壓、腎臟疾病、顱腦等可能導致視網膜疾患的全身疾病。
患者均行眼底彩色照相檢查及詳細詢問有無眼花、視物模糊、視物變形及眼前黑影遮擋等不適癥狀。BCVA檢查采用標準對數視力表進行。通過具有10年以上眼科經驗的醫生結合眼底彩色照相及患者有無主觀癥狀，對其中部分患者行OCT檢查。臨床診斷妊娠高血壓后則進行眼底檢查，其后每2周復查1次眼底，終止妊娠前最后檢查1次眼底，期間若出現視物模糊等眼部不適即刻復查眼底。通過查看既往病歷及結合住院期間測量血壓，確定每例患者最高及最低收縮壓和舒張壓，并計算收縮壓及舒張壓波動值。行多次血常規檢查者，記錄其血小板最低值及最高值，并計算血小板波動值。
260例患者，BCVA 0.1～1.2，平均BCVA 0.64±0.14；眼底有無視網膜病變分別為60、200例，并據此分為視網膜病變組、無視網膜病變組。視網膜病變組患者均為視網膜病變期，BCVA 0.1～0.6，平均BCVA 0.40±0.13。
采用SPSS 16.0軟件行統計學分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示。組間比較采用獨立樣本t檢驗；等級資料采用中位數（四分位數間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-Whitney U非參數檢驗。采用logistic回歸分析篩選出妊娠期高血壓疾病視網膜病變期發生的危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
無視網膜病變組、視網膜病變組患者年齡、孕次、產次比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；孕周、孕前BMI比較，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。
表1
有無視網膜病變組患者年齡、孕周、孕前BMI、孕次、產次比較
無視網膜病變組、視網膜病變組患者高血壓病程分別為（13.16±17.53）、（9.00±15.81）d，差異無統計學意義（t=1.629，P=0.104）。2個組患者間最高收縮壓、最低收縮壓、最高舒張壓、最低舒張壓比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；收縮壓波動值、舒張壓波動值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。
表2
有無視網膜病變組患者高血壓病程及血壓值比較（mmHg*，±s）
無視網膜病變組、視網膜病變組患者間血小板低值、血小板高值、血小板波動、血清白蛋白濃度、天冬氨酸轉氨酶、尿素氮、肌酐、尿酸以及24 h尿蛋白濃度、尿蛋白量比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；谷丙轉氨酶比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3）。
表3
有無視網膜病變組患者肝腎功能及血小板相關指標比較（±s）
Logoistic回歸分析結果顯示，孕前BMI、最高收縮壓、血小板低值、血清白蛋白濃度與妊娠期高血壓疾病視網膜病變期發生相關（P＜0.05）（表4）。
表4
Logistic回歸分析結果
3 討論
妊娠期因生理和激素原因，可誘發視網膜疾病發生或導致原有視網膜疾病加重[3,6]，出現產后類遠達樣視網膜病變，其中最常見的為妊娠期高血壓疾病所致眼底病變，其與妊娠高血壓嚴重程度顯著相關[4,7]。眼底血管痙攣狹窄提示母嬰循環異常[8]。嚴重眼底病變如視網膜出血棉絨斑、視盤水腫，OCT提示視網膜神經上皮漿液性脫離、RPE脫離及橢圓體帶變化[9-11]，意味早產、胎死宮內及低出生體重嬰兒發生率更高[4]，甚至能增加遠期冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及心力衰竭等發生[12]，并可作為終止妊娠的依據。盡管多數妊娠高血壓視網膜病變患者視覺預后良好[13]，但部分患者RPE層及橢圓體帶等存在持續破壞，嚴重者可導致視功能永久喪失[14-15]。因此，明確妊娠期高血壓疾病視網膜病變期發生的相關危險因素，早期對其進行預防性治療，可有效減少異常妊娠率、產后心血管疾病發生率。
本研究結果顯示，視網膜病變組、無視網膜病變組患者間妊娠年齡、妊娠次數及產次差異無統計學意義，收縮壓、舒張壓差異有統計學意義；最高收縮壓與視網膜病變期發生相關性最大。收縮壓越高越容易導致視網膜動脈廣泛痙攣及脈絡膜小葉梗死[7]，動脈廣泛痙攣嚴重破壞視網膜血供，微動脈受累后神經纖維層微小梗死導致軟性滲出棉絨斑出現，脈絡膜小葉梗死繼發RPE屏障功能破壞，導致滲出性視網膜脫離。我們認為對于妊娠期血壓異常患者，應盡早完善相關檢查及必要時復查24 h血壓，了解最高血壓值，針對最高血壓值予以早日控制，可有效改善妊娠結局。
HELLP綜合征是妊娠期高血壓疾病的嚴重并發癥之一，以溶血、肝酶升高和血小板減少為特點，多見于產后或分娩后不久，其中剖宮產者更為常見。Vigil-De Gracia和Ortega-Paz[16]研究發現，先兆子癇或子癇伴HELLP綜合征患者視網膜病變期滲出性視網膜脫離的發生率較未伴HELLP綜合征者高7倍。Kishi等[17]也發現妊娠期高血壓疾病合并HELLP綜合征所致脈絡膜缺血，從而影響RPE使得視網膜外屏障功能破壞，導致發生滲出性視網膜脫離；同時，溶血致毛細血管阻塞使得局部缺血概率更大。本研究結果顯示，有無視網膜病變組間肝酶（天冬氨酸轉氨酶）及血小板水平差異均有統計學意義，視網膜病變組患者肝酶更高，血小板水平更低，與既往類似研究結果一致；但將肝酶及血小板水平同時帶入logistic回歸分析卻發現血小板低水平與視網膜病變發生相關性更大。我們認為血小板水平降低是HELLP綜合征所致視網膜病變期發生的主要影響因素，同時也可以解釋既往研究相關結果如妊娠合并血小板減少性紫癜易出現視網膜動脈狹窄、出血滲出、漿液性視網膜脫離[18]。因此，眼科及婦產科醫師應重視妊娠期血小板水平值，對妊娠轉歸及保護視功能具有重要意義。
本研究logistic回歸分析結果顯示，血清白蛋白低水平是妊娠期高血壓疾病視網膜病變期發生的危險因素之一。雖然血清低白蛋白水平與妊娠期高血壓疾病視網膜病變期相關研究較少，但低蛋白血癥與妊娠結局仍受到很多研究者的關注。低蛋白血癥是妊娠期高血壓疾病嚴重程度的指標，被認為是孕產婦和新生兒預后不良的因素。妊娠期高血壓疾病發生低蛋白血癥主要是由于全身小血管痙攣、血管緊張素分泌增加、通透性受損而引起，導致蛋白質和液體滲漏到組織間隙，大量丟失血漿蛋白（特別是血清白蛋白）引起血管內脫水，進而加速血管內病變，這種惡性循環被認為是HELLP綜合征的誘發因素[19-20]，最終導致不良妊娠結局及視網膜病變發生。因此，通過妊娠早期監測血清白蛋白及總蛋白濃度維持足夠的血蛋白水平，可進一步預防妊娠不良反應的發生。此外，孕前BMI與視網膜病變期發生的相關性，其可能的原因是孕前BMI較低的患者可能存在營養不良或其他基礎疾病，也可能與樣本量不夠大有關。
對于妊娠期高血壓疾病患者需要早期監測血壓、血小板及血清白蛋白指標，對異常指標予以及時處理，將改善妊娠不良結局，對保護患者眼底意義重大。
