葡萄膜炎是幼年特發性關節炎最常見的關節外并發癥，通常隱匿起病，多為慢性前葡萄膜炎。治療不及時或不充分可引起多種眼部并發癥影響視力，甚至致盲。對于難治性或嚴重的幼年特發性關節炎相關的葡萄膜炎應及早全身應用免疫抑制劑。雖然甲氨蝶呤是首選藥物，但近些年腫瘤壞死因子α抑制劑因其能有效控制炎癥、避免眼部并發癥發生及減少免疫抑制劑和糖皮質激素的使用等多方面優勢，已成為治療葡萄膜炎的新選擇。然而，目前就腫瘤壞死因子α抑制劑應用時機、減量及停藥時間及并發癥管理等臨床問題尚無國際統一的指南規范。深入了解腫瘤壞死因子α抑制劑治療幼年特發性關節炎相關性葡萄膜炎的應用現狀及進展具有重要的臨床意義。
引用本文： 柳琳, 盧弘. 腫瘤壞死因子α抑制劑在幼年特發性關節炎相關性葡萄膜炎中的應用進展. 中華眼底病雜志, 2021, 37(5): 399-403. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200323-00125 復制
幼年特發性關節炎（JIA）相關性葡萄膜炎（JIA-U）是JIA最常見的關節外表現，通常隱匿起病，主要表現為慢性復發性前葡萄膜炎。治療不及時或不充分可形成多種眼部并發癥，如虹膜后粘、白內障、青光眼、帶狀角膜變性、黃斑水腫、弱視等眼部結構和（或）功能改變，甚至失明[1-3]。目前用于JIA-U治療的主要藥物有糖皮質激素（以下簡稱為激素）、傳統免疫抑制劑及生物制劑[4-5]。有研究表示，激素的使用是眼部并發癥的危險因素之一，尤其是為控制眼部炎癥而大劑量應用時[6-7]。傳統免疫抑制劑可有效控制眼部炎癥并減少激素的使用，尤其針對激素控制不佳的眼部炎癥。但仍然有部分患者對傳統免疫抑制劑治療抵抗[8]。近年來有研究顯示生物制劑對傳統免疫抑制劑治療無效的JIA-U療效確切，尤其是目前研究及應用最廣泛的腫瘤壞死因子（TNF）-α抑制劑；國際上也推薦對難治性或傳統免疫抑制劑治療療效不佳的JIA-U患者使用TNF-α抑制劑，并優先考慮阿達木單抗[9-11]。現就TNF-α抑制劑治療JIA-U及其并發癥的相關研究作一綜述，以期為臨床應用及研究提供思路。
1 TNF-α及其抑制劑
TNF-α主要由巨噬細胞、NK細胞和T細胞產生，具有殺傷靶細胞、促進細胞凋亡、參與局部炎癥和內皮細胞活化的作用[12]。動物實驗及部分臨床研究已證實，TNF-α是參與葡萄膜炎發病的重要因子，TNF-α通過與其受體結合而發揮介導炎癥反應及維持免疫穩態的功能[13-14]。目前已知虹膜、睫狀體及視網膜色素上皮細胞表面均有TNF受體的表達[15-16]。TNF-α不僅參與了血眼屏障的破壞，還與眼內結構破壞及并發癥的發生有關[17]。
TNF-α抑制劑的研究近年來倍受關注，尤其是在非感染性葡萄膜炎治療方面。目前用于JIA-U治療的TNF-α抑制劑有伊那西普、阿達木單抗、英夫利昔單抗、戈利木單抗及賽妥珠單抗。除英夫利昔單抗是靜脈給藥外，其余4種TNF-α抑制劑均經皮下注射給藥[18]。其中阿達木單抗是唯一通過美國食品與藥品管理局認證的可用于治療非感染性葡萄膜炎的單抗藥物。
2 TNF-α抑制劑應用倡議和共識
2012年，歐洲兒科風濕病學的單一樞紐和接入點（SHARE）倡議正式發起，該倡議的目的是優化與推廣兒童和青少年風濕疾病的診斷和治療方案。2018年3月，Annals of the rheumatic diseases發表了SHARE基于嚴謹的循證-知情共識過程制定的關于JIA-U治療的推薦建議。2019年2月Arthritis & Rheumatology發表了美國風濕病學會（ACR）聯合關節炎基金會（AF）關于JIA篩查、監測和治療的指南[19]。SHARE和ACR/AF建議，將1%醋酸潑尼松龍滴眼液作為JIA-U炎癥控制的首選方案；當1%醋酸潑尼松龍局部治療療程≥3個月，尤其是其用量≥3滴/d而炎癥不能控制者，即建議系統治療以減少局部激素使用帶來的眼壓升高、白內障等副作用。系統治療包括傳統免疫抑制劑及生物制劑。因全身激素應用不良反應眾多，尤其不利于兒童生長發育，故應避免全身應用激素或只作為傳統免疫抑制劑和生物制劑起效前的“橋梁”[9, 20]。雖然并無隨機對照試驗驗證甲氨喋呤對JIA-U的療效，但臨床普遍認可其用于局部治療不敏感者[8]。甲氨喋呤是臨床上首選的傳統免疫抑制劑，而TNF-α抑制劑是目前研究及應用最廣泛的生物制劑，二者均是目前JIA-U系統治療的主要藥物。兒童關節炎風濕病研究聯盟統計了643例JIA-U患者，其中甲氨喋呤的使用率為85%，是傳統免疫抑制劑中應用最廣泛的；TNF-α抑制劑使用率為55%，其中阿達木單抗占30%[21]。
歐洲SHARE建議，首診即伴有預后不良危險因素的患者應早期開始全身免疫抑制治療，預后不良危險因素包括男性[22]、無關節炎表現的JIA-U及各種并發癥（瞳孔后粘連、帶狀角膜變性、低眼壓、青光眼、白內障、黃斑水腫，玻璃體混濁）[9]。ACR/AF建議，對于伴有危害視力并發癥的發作期葡萄膜炎患者采用甲氨喋呤和TNF-α抑制劑聯合治療而非甲氨喋呤單一治療[20]。有研究認為，在JIA-U發病6個月內即應開始甲氨喋呤治療，18個月內應聯合生物制劑[23]。另有研究認為，如果能在全身免疫抑制劑半年療程內控制眼部炎癥至緩解，停藥后復發風險大大減小，并且相較于只接受甲氨喋呤的患者，聯合TNF-α抑制劑治療的患者更有可能獲得長期的炎癥緩解[24]。目前阿達木單抗聯合甲氨喋呤多用于對甲氨喋呤單一治療不敏感者。甲氨喋呤的推薦劑量為每周15 mg/m2（最大量為每周25 mg/m2），一般應用至少3個月后評估藥物療效[8]。現有評價TNF-α抑制劑療效的隨機對照試驗，受試者均有至少連續3個月的甲氨喋呤（伴或不伴全身激素應用）藥物史[25-26]。目前并無研究證實首次全身治療即使用阿達木單抗療效優于甲氨喋呤，但臨床上為避免患者炎癥持續導致全身及眼部并發癥發生，通常首次全身治療即使用阿達木單抗，迫切需要臨床試驗從療效及安全性等方面表明阿達木單抗作為初始全身治療藥物是否優于甲氨喋呤。
3 TNF-α抑制劑的療效及安全性研究
3.1 阿達木單抗
SYCAMORE研究[27]是一項隨機（2∶1的比例）、雙盲、安慰劑對照的多中心平行試驗，共納入90例2～18歲JIA-U受試者（115只眼），包括阿達木單抗組60例（77只眼）和安慰劑組30例（38只眼）。受試者平均年齡為8.90歲（阿達木單抗組9.07歲，安慰劑組8.56歲），均對甲氨喋呤治療不敏感。根據受試者體重給予設定阿達木單抗的治療劑量：體重＜30 kg，用量為20 mg；體重＞30 kg，用量為40 mg。給藥方式為皮下注射，給藥間隔為2周。主要結局指標為治療失敗。阿達木單抗組14例治療失敗（23%），安慰劑組17例治療失敗（57%）。阿達木單抗組相對安慰劑組治療失敗風險減少75%［風險比: 0.25，95%可信區間（CI）: 0.12～0.51，P＜0.000 1］。治療期間阿達木單抗組59例受試者發生了619例不良事件，其中13例受試者發生了17例嚴重不良事件；安慰劑組26例受試者發生了114例不良事件，其中2例受試者發生了嚴重不良事件。阿達木單抗組常見不良反應包括感染（83%），呼吸系統、胸廓及縱隔疾病（55%），注射部位及全身不適（52%），各種體查（32%），胃腸道不適（47%），骨骼肌肉及結締組織疾病（27%），中樞神經系統疾病（27%）和眼部疾病（25%）。值得注意的是，該研究中接受阿達木單抗治療的受試者在試驗結束前局部激素用量減少至小于2滴/d及停用局部激素的比例分別為53.3%（24/45）、51.0%（25/49）。3個月內患者炎癥控制率（不停用局部激素、無前房細胞）及緩解率（停用局部激素、無前房細胞）分別為38.0%（23/60）和25.0%（15/60）。阿達木單抗組平均炎癥靜止期（無前房細胞、有或無局部激素）長達180.91 d。
ADJUVITE研究[25]是針對JIA-U和特發性前葡萄膜炎的一項隨機（1∶1比例）、雙盲、安慰劑對照的三期臨床試驗。試驗包括2個階段，第一階段為雙盲期，為期2個月；第二階段為隨訪期，隨訪期內所有繼續參與試驗者均接受阿達木單抗治療，持續10個月。研究共納入31例受試者，包括阿達木單抗組16例和安慰劑組15例。受試者平均年齡為9.5歲（阿達木單抗組10.8歲，安慰劑組9.2歲）。阿達木單抗使用方法為：年齡＜13歲，按照每體表面積24 mg用藥；年齡≥13歲，用量為40 mg。主要結局指標為前房炎癥緩解30%。前房炎癥程度通過激光閃輝光度法量化。結果顯示，64%（9/14）的阿達木單抗組受試者炎癥緩解30%，而安慰劑組僅有20%受試者可達到相應水平緩解（3/15）（相對危險度=3.21，95% CI: 1.09～9.51，P=0.015）。并且試驗階段內無認定為與阿達木單抗治療相關的不良事件發生，多數不良反應是與基礎疾病或治療前已發生的眼部并發癥相關。
實際上，ADJUVITE研究[25]也納入了前房細胞評分為0.0～0.5的葡萄膜炎患者，而SYCAMORE研究[27]中患者前房細胞評分均≥1.0。另外，ADJUVITE研究[25]初始即伴有眼部并發癥的患者比例更高，76%的患者存在瞳孔后粘連；而SYCAMORE研究[27]中這一比例為27%。雖然這兩項研究在設計上存在差異，但其分別驗證了阿達木單抗治療JIA-U的短期及長期療效與安全性，為阿達木單抗在兒童葡萄膜炎中的應用提供了有力支持[28]。
盡管阿達木單抗治療JIA-U療效確切，但仍有部分患者眼部炎癥在阿達木單抗治療期間發作（包括最初對阿達木單抗治療反應良好的患者），有研究將此歸因于阿達木單抗的免疫原性。阿達木單抗抗體（AAA）的存在提示高的眼內炎癥水平。相較于單純接受阿達木單抗單一治療的患者，接受聯合治療的患者血液中檢測到AAA的時間明顯延遲[29-30]。監測患者血液阿達木單抗血藥濃度及抗體水平有利于解釋阿達木單抗治療反應及調整阿達木單抗劑量及頻次。
3.2 其他TNF-α抑制劑
一項回顧性研究對比了阿達木單抗和英夫利昔單抗在2年JIA-U治療期內的療效及安全性，結果顯示，盡管兩種藥物均可有效控制炎癥、達到臨床緩解（6個月內無炎癥復發）及減少眼部并發癥，但阿達木單抗的臨床緩解率（60%）高于英夫利昔單抗（20.3%）（P＜0.001），而英夫利昔單抗組每100例患者1年的眼部并發癥發生率明顯高于阿達木單抗組（P=0.015）[31]。
Jari等[32]就生物制劑治療JIA-U的療效進行系統評價，其發現阿達木單抗、英夫利昔單抗、伊那西普的合并反應率分別為68.0%（95%CI: 65.4%～70.6%）、64.7%（95%CI: 59.8%～69.3%）、65.2%（95%CI: 60.9%～69.2%）。但是一項隨機、安慰劑對照的雙盲臨床研究顯示伊那西普對JIA-U療效不佳[33]。另外，戈利木單抗也可有效控制炎癥、緩解黃斑水腫及提高視力[34]。
TNF-α抑制劑會增加感染風險，藥效越強感染風險越高，因而開始應用前應篩查潛伏期結核及肝炎。另外有研究發現，此類藥物可加重脫髓鞘病變（多發性硬化和視神經炎）及誘發新的自身免疫性疾病（如狼瘡樣綜合征），必要時可行頭顱核磁共振成像和免疫相關檢查進行評估。關于TNF-α抑制劑是否可增加腫瘤風險仍有爭議，還需長期隨訪觀察排除各項混雜因素后進行評價[35]。
4 減量及停藥研究
眼部炎癥控制至靜止（無前房細胞）后患者應繼續抗炎治療以維持炎癥靜止狀態，減少復發。目前TNF-α抑制劑停藥時機方面的研究是一大空白，僅可從回顧性研究中推測最佳停藥時機。一項意大利多中心回顧性研究結果顯示，應用生物制劑治療JIA達到緩解狀態后繼續維持2年治療更有可能獲得長期緩解[36]。有回顧性研究發現，82%（9/11）的JIA-U患者TNF-α抑制劑減量或停藥失敗，盡管在嘗試減量或停藥前，患者均達到不使用激素或少量激素炎癥控制良好水平（前房細胞評分≤0.5，玻璃體混濁評分≤0.5，潑尼松≤10 mg/d，醋酸潑尼松滴眼液≤3滴/d）。不使用激素或少量激素炎癥控制良好狀態平均長達300 d[37]。ACR/AF建議，甲氨喋呤或阿達木單抗單一藥物維持葡萄膜炎靜止至少2年再減量或停藥[20]。Horton等[38]對布里斯托爾眼科醫院募集的28例參與SYCAMORE試驗的受試者病歷資料進行回顧性分析，其發現原阿達木單抗組11例受試者（共12例）停用阿達木單抗后葡萄膜炎復發，阿達木單抗末次應用至炎癥復發的平均時長為188 d（42～413 d）。
5 TNF-α抑制劑在JIA-U并發癥治療中的應用
盡管有效篩查及早期TNF-α抑制劑應用使JIA-U患者眼部并發癥及手術發生率降低[23, 39]，但眼部并發癥仍然是JIA-U患者視功能預后不良的重要因素。
日本的一項回顧性研究結果顯示，31.7%的患者在JIA-U診斷時即存在眼部并發癥，最常見眼部并發癥為瞳孔后粘連（46.2%），其次為白內障（30.8%）、角膜帶狀變性（30.8%）及青光眼（23.1%）。而白內障是隨訪期間發病率最高的眼部并發癥[22]。手術是治療白內障的唯一方式。手術前合理應用激素及免疫抑制劑（包括生物制劑）控制眼部炎癥靜止達3個月及以上是獲得良好預后的必要條件[40]。手術前合理應用生物制劑（如TNF-α抑制劑）可使一期晶狀體置入成為可能[41-43]。盡管手術前后TNF-α抑制劑應用均可有效控制炎癥反應，但Magli等[44]通過對比40例JIA并發性白內障患者的手術預后發現，同時行白內障摘除和晶狀體置入者，其手術后青光眼的發生率明顯高于行二期晶狀體置入者。
青光眼是嚴重危害視力的另一眼部并發癥，而30%繼發于JIA-U的青光眼患者降眼壓藥物治療無效，需要進一步行激光或手術治療[45]。Leinonen等[46]認為，TNF-α抑制劑可以提高JIA相關青光眼患者小梁切除手術的成功率，接受TNF-α抑制劑治療者1、5、10年手術成功率均為73%（95% CI: 44%～89%），而未接受TNF-α抑制劑治療者分別為57%（95%CI: 28%～78%）、16%（95%CI: 3%～40%）、0。
黃斑水腫及視神經病變是JIA-U的少見并發癥，一般黃斑水腫可隨眼部炎癥控制而消退，而持續存在的JIA-U是黃斑水腫發生發展的危險因素之一[47]。有個案報告顯示，皮下注射40 mg阿達木單抗可完全緩解眼部炎癥、黃斑水腫及視盤新生血管滲漏[48]。
6 小結
目前臨床上應用阿達木單抗或其他TNF-α抑制劑治療JIA-U主要以醫師經驗為主，雖然普遍認可早期開始TNF-α抑制劑治療，但仍需多中心、大樣本的前瞻性研究明確最佳治療時機。另需高質量隨機對照試驗明確最佳減量及停藥時機以規范臨床治療實踐。總體而言，TNF-α抑制劑是有效且安全的生物制劑，尤其是阿達木單抗。對于臨床判斷需及早進行手術干預的并發癥，早期應用TNF-α抑制劑控制炎癥可保留甚至改善患者視功能，但治療期間仍需密切隨訪，以更好地判斷療效及避免治療相關并發癥。
幼年特發性關節炎（JIA）相關性葡萄膜炎（JIA-U）是JIA最常見的關節外表現，通常隱匿起病，主要表現為慢性復發性前葡萄膜炎。治療不及時或不充分可形成多種眼部并發癥，如虹膜后粘、白內障、青光眼、帶狀角膜變性、黃斑水腫、弱視等眼部結構和（或）功能改變，甚至失明[1-3]。目前用于JIA-U治療的主要藥物有糖皮質激素（以下簡稱為激素）、傳統免疫抑制劑及生物制劑[4-5]。有研究表示，激素的使用是眼部并發癥的危險因素之一，尤其是為控制眼部炎癥而大劑量應用時[6-7]。傳統免疫抑制劑可有效控制眼部炎癥并減少激素的使用，尤其針對激素控制不佳的眼部炎癥。但仍然有部分患者對傳統免疫抑制劑治療抵抗[8]。近年來有研究顯示生物制劑對傳統免疫抑制劑治療無效的JIA-U療效確切，尤其是目前研究及應用最廣泛的腫瘤壞死因子（TNF）-α抑制劑；國際上也推薦對難治性或傳統免疫抑制劑治療療效不佳的JIA-U患者使用TNF-α抑制劑，并優先考慮阿達木單抗[9-11]。現就TNF-α抑制劑治療JIA-U及其并發癥的相關研究作一綜述，以期為臨床應用及研究提供思路。
1 TNF-α及其抑制劑
TNF-α主要由巨噬細胞、NK細胞和T細胞產生，具有殺傷靶細胞、促進細胞凋亡、參與局部炎癥和內皮細胞活化的作用[12]。動物實驗及部分臨床研究已證實，TNF-α是參與葡萄膜炎發病的重要因子，TNF-α通過與其受體結合而發揮介導炎癥反應及維持免疫穩態的功能[13-14]。目前已知虹膜、睫狀體及視網膜色素上皮細胞表面均有TNF受體的表達[15-16]。TNF-α不僅參與了血眼屏障的破壞，還與眼內結構破壞及并發癥的發生有關[17]。
TNF-α抑制劑的研究近年來倍受關注，尤其是在非感染性葡萄膜炎治療方面。目前用于JIA-U治療的TNF-α抑制劑有伊那西普、阿達木單抗、英夫利昔單抗、戈利木單抗及賽妥珠單抗。除英夫利昔單抗是靜脈給藥外，其余4種TNF-α抑制劑均經皮下注射給藥[18]。其中阿達木單抗是唯一通過美國食品與藥品管理局認證的可用于治療非感染性葡萄膜炎的單抗藥物。
2 TNF-α抑制劑應用倡議和共識
2012年，歐洲兒科風濕病學的單一樞紐和接入點（SHARE）倡議正式發起，該倡議的目的是優化與推廣兒童和青少年風濕疾病的診斷和治療方案。2018年3月，Annals of the rheumatic diseases發表了SHARE基于嚴謹的循證-知情共識過程制定的關于JIA-U治療的推薦建議。2019年2月Arthritis & Rheumatology發表了美國風濕病學會（ACR）聯合關節炎基金會（AF）關于JIA篩查、監測和治療的指南[19]。SHARE和ACR/AF建議，將1%醋酸潑尼松龍滴眼液作為JIA-U炎癥控制的首選方案；當1%醋酸潑尼松龍局部治療療程≥3個月，尤其是其用量≥3滴/d而炎癥不能控制者，即建議系統治療以減少局部激素使用帶來的眼壓升高、白內障等副作用。系統治療包括傳統免疫抑制劑及生物制劑。因全身激素應用不良反應眾多，尤其不利于兒童生長發育，故應避免全身應用激素或只作為傳統免疫抑制劑和生物制劑起效前的“橋梁”[9, 20]。雖然并無隨機對照試驗驗證甲氨喋呤對JIA-U的療效，但臨床普遍認可其用于局部治療不敏感者[8]。甲氨喋呤是臨床上首選的傳統免疫抑制劑，而TNF-α抑制劑是目前研究及應用最廣泛的生物制劑，二者均是目前JIA-U系統治療的主要藥物。兒童關節炎風濕病研究聯盟統計了643例JIA-U患者，其中甲氨喋呤的使用率為85%，是傳統免疫抑制劑中應用最廣泛的；TNF-α抑制劑使用率為55%，其中阿達木單抗占30%[21]。
歐洲SHARE建議，首診即伴有預后不良危險因素的患者應早期開始全身免疫抑制治療，預后不良危險因素包括男性[22]、無關節炎表現的JIA-U及各種并發癥（瞳孔后粘連、帶狀角膜變性、低眼壓、青光眼、白內障、黃斑水腫，玻璃體混濁）[9]。ACR/AF建議，對于伴有危害視力并發癥的發作期葡萄膜炎患者采用甲氨喋呤和TNF-α抑制劑聯合治療而非甲氨喋呤單一治療[20]。有研究認為，在JIA-U發病6個月內即應開始甲氨喋呤治療，18個月內應聯合生物制劑[23]。另有研究認為，如果能在全身免疫抑制劑半年療程內控制眼部炎癥至緩解，停藥后復發風險大大減小，并且相較于只接受甲氨喋呤的患者，聯合TNF-α抑制劑治療的患者更有可能獲得長期的炎癥緩解[24]。目前阿達木單抗聯合甲氨喋呤多用于對甲氨喋呤單一治療不敏感者。甲氨喋呤的推薦劑量為每周15 mg/m2（最大量為每周25 mg/m2），一般應用至少3個月后評估藥物療效[8]。現有評價TNF-α抑制劑療效的隨機對照試驗，受試者均有至少連續3個月的甲氨喋呤（伴或不伴全身激素應用）藥物史[25-26]。目前并無研究證實首次全身治療即使用阿達木單抗療效優于甲氨喋呤，但臨床上為避免患者炎癥持續導致全身及眼部并發癥發生，通常首次全身治療即使用阿達木單抗，迫切需要臨床試驗從療效及安全性等方面表明阿達木單抗作為初始全身治療藥物是否優于甲氨喋呤。
3 TNF-α抑制劑的療效及安全性研究
3.1 阿達木單抗
SYCAMORE研究[27]是一項隨機（2∶1的比例）、雙盲、安慰劑對照的多中心平行試驗，共納入90例2～18歲JIA-U受試者（115只眼），包括阿達木單抗組60例（77只眼）和安慰劑組30例（38只眼）。受試者平均年齡為8.90歲（阿達木單抗組9.07歲，安慰劑組8.56歲），均對甲氨喋呤治療不敏感。根據受試者體重給予設定阿達木單抗的治療劑量：體重＜30 kg，用量為20 mg；體重＞30 kg，用量為40 mg。給藥方式為皮下注射，給藥間隔為2周。主要結局指標為治療失敗。阿達木單抗組14例治療失敗（23%），安慰劑組17例治療失敗（57%）。阿達木單抗組相對安慰劑組治療失敗風險減少75%［風險比: 0.25，95%可信區間（CI）: 0.12～0.51，P＜0.000 1］。治療期間阿達木單抗組59例受試者發生了619例不良事件，其中13例受試者發生了17例嚴重不良事件；安慰劑組26例受試者發生了114例不良事件，其中2例受試者發生了嚴重不良事件。阿達木單抗組常見不良反應包括感染（83%），呼吸系統、胸廓及縱隔疾病（55%），注射部位及全身不適（52%），各種體查（32%），胃腸道不適（47%），骨骼肌肉及結締組織疾病（27%），中樞神經系統疾病（27%）和眼部疾病（25%）。值得注意的是，該研究中接受阿達木單抗治療的受試者在試驗結束前局部激素用量減少至小于2滴/d及停用局部激素的比例分別為53.3%（24/45）、51.0%（25/49）。3個月內患者炎癥控制率（不停用局部激素、無前房細胞）及緩解率（停用局部激素、無前房細胞）分別為38.0%（23/60）和25.0%（15/60）。阿達木單抗組平均炎癥靜止期（無前房細胞、有或無局部激素）長達180.91 d。
ADJUVITE研究[25]是針對JIA-U和特發性前葡萄膜炎的一項隨機（1∶1比例）、雙盲、安慰劑對照的三期臨床試驗。試驗包括2個階段，第一階段為雙盲期，為期2個月；第二階段為隨訪期，隨訪期內所有繼續參與試驗者均接受阿達木單抗治療，持續10個月。研究共納入31例受試者，包括阿達木單抗組16例和安慰劑組15例。受試者平均年齡為9.5歲（阿達木單抗組10.8歲，安慰劑組9.2歲）。阿達木單抗使用方法為：年齡＜13歲，按照每體表面積24 mg用藥；年齡≥13歲，用量為40 mg。主要結局指標為前房炎癥緩解30%。前房炎癥程度通過激光閃輝光度法量化。結果顯示，64%（9/14）的阿達木單抗組受試者炎癥緩解30%，而安慰劑組僅有20%受試者可達到相應水平緩解（3/15）（相對危險度=3.21，95% CI: 1.09～9.51，P=0.015）。并且試驗階段內無認定為與阿達木單抗治療相關的不良事件發生，多數不良反應是與基礎疾病或治療前已發生的眼部并發癥相關。
實際上，ADJUVITE研究[25]也納入了前房細胞評分為0.0～0.5的葡萄膜炎患者，而SYCAMORE研究[27]中患者前房細胞評分均≥1.0。另外，ADJUVITE研究[25]初始即伴有眼部并發癥的患者比例更高，76%的患者存在瞳孔后粘連；而SYCAMORE研究[27]中這一比例為27%。雖然這兩項研究在設計上存在差異，但其分別驗證了阿達木單抗治療JIA-U的短期及長期療效與安全性，為阿達木單抗在兒童葡萄膜炎中的應用提供了有力支持[28]。
盡管阿達木單抗治療JIA-U療效確切，但仍有部分患者眼部炎癥在阿達木單抗治療期間發作（包括最初對阿達木單抗治療反應良好的患者），有研究將此歸因于阿達木單抗的免疫原性。阿達木單抗抗體（AAA）的存在提示高的眼內炎癥水平。相較于單純接受阿達木單抗單一治療的患者，接受聯合治療的患者血液中檢測到AAA的時間明顯延遲[29-30]。監測患者血液阿達木單抗血藥濃度及抗體水平有利于解釋阿達木單抗治療反應及調整阿達木單抗劑量及頻次。
3.2 其他TNF-α抑制劑
一項回顧性研究對比了阿達木單抗和英夫利昔單抗在2年JIA-U治療期內的療效及安全性，結果顯示，盡管兩種藥物均可有效控制炎癥、達到臨床緩解（6個月內無炎癥復發）及減少眼部并發癥，但阿達木單抗的臨床緩解率（60%）高于英夫利昔單抗（20.3%）（P＜0.001），而英夫利昔單抗組每100例患者1年的眼部并發癥發生率明顯高于阿達木單抗組（P=0.015）[31]。
Jari等[32]就生物制劑治療JIA-U的療效進行系統評價，其發現阿達木單抗、英夫利昔單抗、伊那西普的合并反應率分別為68.0%（95%CI: 65.4%～70.6%）、64.7%（95%CI: 59.8%～69.3%）、65.2%（95%CI: 60.9%～69.2%）。但是一項隨機、安慰劑對照的雙盲臨床研究顯示伊那西普對JIA-U療效不佳[33]。另外，戈利木單抗也可有效控制炎癥、緩解黃斑水腫及提高視力[34]。
TNF-α抑制劑會增加感染風險，藥效越強感染風險越高，因而開始應用前應篩查潛伏期結核及肝炎。另外有研究發現，此類藥物可加重脫髓鞘病變（多發性硬化和視神經炎）及誘發新的自身免疫性疾病（如狼瘡樣綜合征），必要時可行頭顱核磁共振成像和免疫相關檢查進行評估。關于TNF-α抑制劑是否可增加腫瘤風險仍有爭議，還需長期隨訪觀察排除各項混雜因素后進行評價[35]。
4 減量及停藥研究
眼部炎癥控制至靜止（無前房細胞）后患者應繼續抗炎治療以維持炎癥靜止狀態，減少復發。目前TNF-α抑制劑停藥時機方面的研究是一大空白，僅可從回顧性研究中推測最佳停藥時機。一項意大利多中心回顧性研究結果顯示，應用生物制劑治療JIA達到緩解狀態后繼續維持2年治療更有可能獲得長期緩解[36]。有回顧性研究發現，82%（9/11）的JIA-U患者TNF-α抑制劑減量或停藥失敗，盡管在嘗試減量或停藥前，患者均達到不使用激素或少量激素炎癥控制良好水平（前房細胞評分≤0.5，玻璃體混濁評分≤0.5，潑尼松≤10 mg/d，醋酸潑尼松滴眼液≤3滴/d）。不使用激素或少量激素炎癥控制良好狀態平均長達300 d[37]。ACR/AF建議，甲氨喋呤或阿達木單抗單一藥物維持葡萄膜炎靜止至少2年再減量或停藥[20]。Horton等[38]對布里斯托爾眼科醫院募集的28例參與SYCAMORE試驗的受試者病歷資料進行回顧性分析，其發現原阿達木單抗組11例受試者（共12例）停用阿達木單抗后葡萄膜炎復發，阿達木單抗末次應用至炎癥復發的平均時長為188 d（42～413 d）。
5 TNF-α抑制劑在JIA-U并發癥治療中的應用
盡管有效篩查及早期TNF-α抑制劑應用使JIA-U患者眼部并發癥及手術發生率降低[23, 39]，但眼部并發癥仍然是JIA-U患者視功能預后不良的重要因素。
日本的一項回顧性研究結果顯示，31.7%的患者在JIA-U診斷時即存在眼部并發癥，最常見眼部并發癥為瞳孔后粘連（46.2%），其次為白內障（30.8%）、角膜帶狀變性（30.8%）及青光眼（23.1%）。而白內障是隨訪期間發病率最高的眼部并發癥[22]。手術是治療白內障的唯一方式。手術前合理應用激素及免疫抑制劑（包括生物制劑）控制眼部炎癥靜止達3個月及以上是獲得良好預后的必要條件[40]。手術前合理應用生物制劑（如TNF-α抑制劑）可使一期晶狀體置入成為可能[41-43]。盡管手術前后TNF-α抑制劑應用均可有效控制炎癥反應，但Magli等[44]通過對比40例JIA并發性白內障患者的手術預后發現，同時行白內障摘除和晶狀體置入者，其手術后青光眼的發生率明顯高于行二期晶狀體置入者。
青光眼是嚴重危害視力的另一眼部并發癥，而30%繼發于JIA-U的青光眼患者降眼壓藥物治療無效，需要進一步行激光或手術治療[45]。Leinonen等[46]認為，TNF-α抑制劑可以提高JIA相關青光眼患者小梁切除手術的成功率，接受TNF-α抑制劑治療者1、5、10年手術成功率均為73%（95% CI: 44%～89%），而未接受TNF-α抑制劑治療者分別為57%（95%CI: 28%～78%）、16%（95%CI: 3%～40%）、0。
黃斑水腫及視神經病變是JIA-U的少見并發癥，一般黃斑水腫可隨眼部炎癥控制而消退，而持續存在的JIA-U是黃斑水腫發生發展的危險因素之一[47]。有個案報告顯示，皮下注射40 mg阿達木單抗可完全緩解眼部炎癥、黃斑水腫及視盤新生血管滲漏[48]。
6 小結
目前臨床上應用阿達木單抗或其他TNF-α抑制劑治療JIA-U主要以醫師經驗為主，雖然普遍認可早期開始TNF-α抑制劑治療，但仍需多中心、大樣本的前瞻性研究明確最佳治療時機。另需高質量隨機對照試驗明確最佳減量及停藥時機以規范臨床治療實踐。總體而言，TNF-α抑制劑是有效且安全的生物制劑，尤其是阿達木單抗。對于臨床判斷需及早進行手術干預的并發癥，早期應用TNF-α抑制劑控制炎癥可保留甚至改善患者視功能，但治療期間仍需密切隨訪，以更好地判斷療效及避免治療相關并發癥。