巨細胞病毒（CMV）性視網膜炎（CMVR）是血液病患者異基因造血干細胞移植手術后常見的眼部機會性感染，常發生于手術后3個月內發生CMV激活、血液CMV峰值較高、CMV病毒血癥時間較長、人類白細胞抗原不相合移植、非親緣供體移植、單倍體移植、兒童造血干細胞移植、淋巴細胞植活延遲、手術后發生急慢性移植物抗宿主病患者。患者視力預后與CMVR在視網膜上病變的面積、累及象限的個數及是否累及黃斑、玻璃體CMV載量有關，與是否合并血液及玻璃體液的Epstein-Barr病毒感染無關。CMVR的發病率逐年升高，關注全身危險因素及流行病學可以幫助眼科醫生在診療時提供更有效的指導意見，幫助患者改善視力預后，減少甚至避免CMVR致盲的發生。
引用本文： 張川, 黎曉新, 苗恒, 侯婧. 異基因造血干細胞移植手術后并發巨細胞病毒視網膜炎的全身危險因素及流行病學研究現狀與進展. 中華眼底病雜志, 2021, 37(5): 404-408. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200218-00063 復制
巨細胞病毒（CMV）性視網膜炎（CMVR）是血液病患者異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）手術后眼部機會性感染，潛伏的CMV活化而經血行播散或外源性CMV感染均可導致CMVR發生[1]，中位發病時間為移植后167 d[2]。其常以單側或雙側視力下降、眼前黑影為首發癥狀，可引起進行性全層視網膜壞死、視神經萎縮、視網膜脫離，最終導致不可逆視力喪失[3-4]。與CMV引起的其他侵襲性疾病相比，CMVR發生相對更晚，多發生在移植手術3個月以后[5]。Allo-HSCT手術后CMVR發病率約為5%[2]。但近年CMVR的發病率呈升高趨勢，主要原因包括單倍體移植及非親緣供體移植增多、血液病患者移植手術后生存期延長、手術后對移植物抗宿主病（GVHD）治療的加強、患者對抗病毒藥物耐藥等[6-8]。患者人數的增加、移植手術后患者眼局部及全身治療的特殊性等情況均要求我們應更加充分地認識該病。現就Allo-HSCT手術后CMVR的全身危險因素及流行病學研究現狀及進展作一綜述，以期為臨床早期干預從而改善患者視力提供參考。
1 Allo-HSCT手術后CMVR的全身危險因素
對于Allo-HSCT手術后人群，其終身CMVR患病風險更多取決于患者的免疫恢復情況[9]。CMVR常發生于移植手術后CMV激活較早（3個月內）、血液CMV峰值較高、CMV病毒血癥時間較長、人類白細胞抗原（HLA）不相合移植、非親緣供體移植、單倍體移植、兒童造血干細胞移植、淋巴細胞植活延遲、手術后發生急慢性GVHD者。
1.1 移植手術后血液CMV激活
大量文獻報道，CMVR主要見于Allo-HSCT手術后3個月內發生CMV激活或CMV相關疾病患者[10]。骨髓移植手術后CD4+T細胞再生的速率緩慢，此階段其輔助細胞毒性T細胞控制CMV復制的作用十分有限，時間窗通常是3～4個月[11-12]。所以，由淋巴細胞缺失而造成的來自供者的被動免疫的缺失或許是移植手術后造成血液CMV激活的原因，激活的風險高度依賴于CMV特異性T細胞免疫重建的程度[13-16]。而Allo-HSCT手術后CMV的激活情況與Allo-HSCT供體及受體的CMV血清狀態、移植類型、淋巴細胞植入延遲、免疫抑制的強度和持續時間以及GVHD的存在有關[17-18]。
供受體血清狀態會影響CMV激活，從而影響CMVR患病率。Camargo等[19]發現，Allo-HSCT手術后發生CMVR危險性順序為D-/R+＞D+/R+＞D+/R-＞D-/ R-（D+：供體血CMV陽性；D-：供體血CMV陰性；R+：受體血CMV陽性；R-：受體血CMV陰性）。
Lin等[20]報道R-患者中有1%出現CMV激活，而在R+患者中CMV激活的比例明顯升高（41%）。移植受體的CMV陽性狀態是Allo-HSCT手術后CMV激活的重要危險因素，也是移植手術后發生GVHD及致死的主要危險因素[21-22]。
移植供體的血清學陽性狀態則是發生CMVR的保護因素。目前已有充分的證據顯示，D-/R+所造成的血清CMV轉化可能會造成Ⅱ級至Ⅳ級急性GVHD，而D+/R+則不會[19]。此外，Lin等[20]研究表明，D+能將R+患者CMV再激活的風險降低81%。Xhaard等[23]發現，Allo-HSCT手術后CMV病毒血癥患者CMVR累計患病率為3.5%，而造血干細胞來自D-的CMV病毒血癥移植患者CMVR累計患病率為6.3%。Ljungman等[13]發現，在非親緣移植中，接受CMV陽性供體的移植后，受體的總生存率、無事件生存率及降低移植相關死亡率方面相比于CMV陰性供體更具優勢。但尚無文獻報道D+對R-是否存在保護作用。
1.2 CMV激活后血清CMV載量及病毒血癥時間
CMV主要通過血視網膜屏障進入視網膜[24-25]，高血液CMV載量是CMVR發病的危險因素。移植手術后的免疫重建總是伴隨CMV特異性干擾素-γ應答，提示CMVR的發生可能與機體的免疫重建有關。此外，血眼屏障的存在使系統性抗病毒藥物無法進入眼內[5]。一項回顧性隊列研究結果顯示，在校正的多變量分析中，CMV DNA峰值水平與CMVR的患病相關，當血清CMV峰值超過7.64×104拷貝/ml時，其患CMVR的風險比為25，其受試者工作特征曲線下面積分析顯示其截斷值為7.64×104拷貝/ml[26]。既往有文獻報道，后天性免疫缺陷綜合征（AIDS）并發CMVR患者的血清CMV載量截斷值為5.00×103拷貝/ml甚至更低，Allo-HSCT手術后并發CMVR者的發病較AIDS并發CMVR者需要更高的病毒載量，原因是AIDS患者體內的人類免疫缺陷病毒會破壞視網膜色素上皮層，從而破壞了血視網膜屏障，最終促使CMV更容易通過外層血視網膜屏障感染內層視網膜[27-28]。盡管CMV DNA峰值水平是CMVR發病的危險因素，但其與視力預后無關。
CMV病毒血癥時間較長也是CMVR發病的危險因素。多項回顧性研究結果顯示，CMVR患者的CMV病毒血癥時間相對非CMVR患者更長[26]。Asano-Mori等[29]的回顧性研究結果顯示，在單因素分析中，移植前準備方案中使用阿侖珠單抗、受體CMV陽性狀態、先前發生CMV病毒血癥、先前使用更昔洛韋是晚期發生CMV病毒血癥的危險因素；在多因素分析中，使用糖皮質激素超過0.5 mg/kg、移植前準備方案中使用阿侖珠單抗、移植手術后發生慢性GVHD、受體CMV陽性狀態是晚期發生CMV病毒血癥的危險因素。
1.3 移植方式
隨著移植技術的發展，Allo-HSCT指征的擴大、移植條件的放寬和移植手術后生存率的提高增加了包括CMVR在內的許多機會性感染[23, 26]。HLA不相合移植、非親緣移植及單倍體移植者，其移植手術后機會性感染CMV的可能性更大，其原因可能與供體與受體間的HLA不同、手術前更強的清髓預處理及更高的手術后急慢性GVHD發病率有關[30-32]。
Jeon等[26]發現，HLA不相合移植者移植手術后CMVR發病率為11.2%，而HLA相合移植者CMVR發病率為2.8%。來自非親緣供者的移植患者CMVR發病率為10.3%，明顯高于來自親緣供者。Hiwarkar等[5]研究也發現，HLA不相合移植是Allo-HSCT手術后CMVR的獨立危險因素。單倍體移植患者的CMV抗原血癥發生率高于HLA配對移植[33]。Hiwarkar等[5]還報道了兒童Allo-HSCT手術后CMVR發病率高于成人，這可能也與兒童進行Allo-HSCT的適應證更廣泛有關。包括原發性免疫缺陷病在內的很多原發病容易導致移植前病毒血癥，從而增加兒童Allo-HSCT手術后CMVR的風險[5, 34]。
這些結果提示，對于HLA不相合移植、非親緣移植及單倍體移植者，Allo-HSCT手術后進行常規篩查和早期診斷很有必要。
1.4 淋巴細胞植活延遲
淋巴細胞植活的延遲也是CMVR的危險因素之一。早期CMV感染階段淋巴細胞的缺失會限制CMV特異性CD8+細胞毒性T細胞及CD4+T輔助細胞的復制，從而影響免疫系統對視網膜CMV的監測[35-36]。Jeon等[26]的回顧性研究數據顯示，Allo-HSCT手術后并發CMVR患者的平均淋巴細胞植活時間為17 d，而非CMVR患者的平均淋巴細胞植活時間為12 d。Crippa等[10]將Allo-HSCT手術50 d后的3 d內淋巴細胞計數仍小于300個/mm3定義為淋巴細胞植活延遲，其發現CMVR患者的淋巴細胞植活延遲發生率為0.6%（4/638），而非CMVR患者的淋巴細胞植活延遲發生率明顯較低，為0.1%（5/3209）。
1.5 手術后急慢性GVHD
有學者建議對Allo-HSCT手術后發生GVHD的患者進行分級[37-38]。一項回顧性分析結果顯示，88%的Allo-HSCT手術后慢性臨床廣泛性GVHD患者發展為CMVR[10]。Hiwarkar等[5]研究表明，在多變量分析模型中，急性GVHD（2級以上）是Allo-HSCT手術后發生CMVR的危險因素；除此之外，該研究還發現GVHD與HLA不相合移植沒有明顯的相關關系。
1.6 其他
CMVR患者預后存在較大個體差異[39]。CMVR在視網膜上病變的面積、累及象限的個數以及是否累及黃斑等眼底病變特征會影響其視力預后[40]。Zhang等[41]回顧性研究發現，玻璃體中CMV載量低于1×104拷貝/ml的患眼比高于1×104拷貝/ml的患眼具有更好的視力預后，而HLA不相合移植者相比HLA相合移植者視力預后差；是否合并血及玻璃體液的Epstein-Barr病毒感染對視力預后的影響無統計學意義。
2 CMVR的流行病學
目前研究表明，Allo-HSCT手術后患者CMVR平均發病率約為5%[2]。CMVR會造成明顯視力下降，19%～49%的患者視力低于20/40，52%～98%的患者視力低于20/200[42]。
最早，Crippa等[10]回顧分析了1983年1月至1996年12月共14年間10例Allo-HSCT手術后CMVR患者的臨床資料。在該項研究中，CMVR中位診斷時間為251 d；Allo-HSCT手術后CMVR發病率（0.19%）高于自體移植者（0.11%）；100 d內發生CMV激活者CMVR發病率（0.70%）高于100 d內未發生CMV激活者（0.10%）；淋巴細胞植活延遲者CMVR發病率（0.60%）高于未發生淋巴細胞植活延遲者（0.10%）；手術后發生慢性GVHD者CMVR發病率（1.20%）高于不發生慢性GVHD者（0.06%）。
其后，Xhaard等[23]回顧分析了2002年1月至2005年6月312例Allo-HSCT手術后患者的臨床資料，最終6例發生CMVR，累計發病率為2.2%，中位診斷時間153 d。Xhaard等[23]對比Crippa等[10]在2001年發表的結果，發現其報道的CMVR發病率較Crippa等[10]高出10倍以上，他們認為，發病率的升高提示CMVR作為罕見并發癥越來越多的被人們所認識。
2007年，Asano-Mori等[29]報道，由于先前抗病毒藥物更昔洛韋的廣泛使用，Allo-HSCT手術后100 d內早期CMV疾病已經顯著減少，但CMV特異性免疫重建和抗病毒藥物耐藥性可能是導致CMVR等遲發性CMV發病率增加的主要原因。他們回顧性分析了1998年至2005年間101例成人Allo-HSCT手術后患者，7年間共診斷4例CMVR，發病率為4.0%，中位診斷時間154 d。此外，他們表示移植前方案中化學藥物的使用可能影響手術后CMVR的發病率。
為了描述造血干細胞移植和實體器官移植后CMVR的臨床特征和結果，Eid等[43]對1990年至2004年在梅奧診所診斷的移植手術后（包括自體造血干細胞移植1例、腎臟移植5例、肝臟移植2例、心臟移植1例）并發CMVR的患者進行回顧性分析。在該項研究中，15年間共9例14只眼被診斷為CMVR，中位診斷時間9個月。9例CMVR患者中，4例合并其他CMV病（肝炎、肺炎）；CMVR患者中位年齡為58歲；其中男性發病占64%。平均隨訪時間20個月，視力改善4例（28.5%）、穩定4例（28.5%）、惡化6例（43%）；CMVR復發2例。該研究認為，早期干預可能是CMVR治療的關鍵，診斷和治療的不及時可能會造成不可逆轉的視力喪失。
2012年，Jeon等[26]納入2009年4月至2011年8月共708例Allo-HSCT手術后患者進行回顧分析，其中發生手術后CMV激活363例，該中心對其中270例患者進行了眼部篩查，最終診斷15例CMVR。在該項研究中，CMVR中位診斷時間131 d；男性患者CMVR發病率為3.9%，女性患者發病率為7.8%；HLA相合移植者CMVR發病率為2.8%，而HLA不相合移植者CMVR發病率為11.2%；親緣移植者CMVR發病率為1.4%，非親緣移植者CMVR發病率為10.3%；手術后發生急性GVHD者CMVR發病率為7.1%，手術后未發生急性GVHD患者的CMVR發病率為3.9%；手術后發生慢性GVHD者CMVR發病率為6.9%，手術后未發生慢性GVHD患者的CMVR發病率為4.3%。CMVR患者淋巴細胞植活時間中位數為17 d，而非CMVR患者淋巴細胞植活時間中位數為12 d；CMVR患者的CMV DNA平均峰值水平為1.47×105拷貝/ml，而非CMVR患者的CMV DNA平均峰值水平為2.73×104拷貝/ml。CMVR患者的CMV病毒血癥持續時間中位數為126 d，而非CMVR患者的CMV病毒血癥持續時間中位數為42 d。
2014年，Hiwarkar等[5]對進行Allo-HSCT手術的兒童患者進行回顧性分析，這也是首篇以兒童移植患者作為研究對象的CMVR報道。該研究納入2005年2月至2010年12月在韓國首爾圣瑪麗醫院進行Allo-HSCT手術的304例患兒（年齡0.5～197.0個月，中位年齡46個月），并對其中發生明顯CMV病毒血癥（血CMV≥4.0×103拷貝/ml）的56例患兒進行眼科隨診。發現該組患兒CMV病毒血癥的發生率為6.9%。在CMV病中，CMVR最常見，其發病率為4.3%，復發率為2.3%；移植后活動性CMVR的中位診斷時間（199 d）明顯晚于其他CMV病（77 d）；初診時，8例診斷CMVR的患兒雙眼受累，隨后13例患兒均在隨診過程中轉變為雙眼受累；13例CMVR患兒中，有3例合并有其他CMV疾病（舌、結腸炎或肺炎）；CMVR與其他CMV病在血CMV峰值上無顯著差異，但在病毒動力學和免疫重建方面有顯著差異；CMVR患兒首次診斷CMVR前的CMV病毒血癥持續時間（137 d）明顯長于其他CMV病（71 d）；除慢性CMV病毒血癥外，CMVR診斷時血CMV病毒載量（1.5×104拷貝/ml）顯著低于其他CMV病（1.1×105拷貝/ml）。
2016年，Kim等[7]回顧性分析了2009年1月至2013年6月在該中心接受腎移植手術（664例）和Allo-HSCT手術（496例）患者的臨床資料。4年間D+/R+的Allo-HSCT手術后患者中共4例發生CMVR，發病率0.8%；共21例發生CMV病（累及胃腸道、視網膜、肺部），CMVR占Allo-HSCT手術后CMV病的19%；與腎移植手術相比，Allo-HSCT預防性抗病毒治療停藥后發生CMV病的數量更多，CMVR發病率在Allo-HSCT患者中更高。
總體看，隨著Allo-HSCT技術的不斷完善，越來越多的患者可以在手術后獲得長期存活，CMVR患者的就醫和發現概率逐年增加，其流行病學數據不斷精確。此外，多種危險因素獨立或相互作用，影響著CMVR的發病率及視力預后。限于患者全身情況和疾病發生背景的特殊性，目前對該病的診療依據僅限于結果差異較大的回顧性病例系列研究或專家經驗，尚無標準化的治療策略或指南可循。
巨細胞病毒（CMV）性視網膜炎（CMVR）是血液病患者異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）手術后眼部機會性感染，潛伏的CMV活化而經血行播散或外源性CMV感染均可導致CMVR發生[1]，中位發病時間為移植后167 d[2]。其常以單側或雙側視力下降、眼前黑影為首發癥狀，可引起進行性全層視網膜壞死、視神經萎縮、視網膜脫離，最終導致不可逆視力喪失[3-4]。與CMV引起的其他侵襲性疾病相比，CMVR發生相對更晚，多發生在移植手術3個月以后[5]。Allo-HSCT手術后CMVR發病率約為5%[2]。但近年CMVR的發病率呈升高趨勢，主要原因包括單倍體移植及非親緣供體移植增多、血液病患者移植手術后生存期延長、手術后對移植物抗宿主病（GVHD）治療的加強、患者對抗病毒藥物耐藥等[6-8]。患者人數的增加、移植手術后患者眼局部及全身治療的特殊性等情況均要求我們應更加充分地認識該病。現就Allo-HSCT手術后CMVR的全身危險因素及流行病學研究現狀及進展作一綜述，以期為臨床早期干預從而改善患者視力提供參考。
1 Allo-HSCT手術后CMVR的全身危險因素
對于Allo-HSCT手術后人群，其終身CMVR患病風險更多取決于患者的免疫恢復情況[9]。CMVR常發生于移植手術后CMV激活較早（3個月內）、血液CMV峰值較高、CMV病毒血癥時間較長、人類白細胞抗原（HLA）不相合移植、非親緣供體移植、單倍體移植、兒童造血干細胞移植、淋巴細胞植活延遲、手術后發生急慢性GVHD者。
1.1 移植手術后血液CMV激活
大量文獻報道，CMVR主要見于Allo-HSCT手術后3個月內發生CMV激活或CMV相關疾病患者[10]。骨髓移植手術后CD4+T細胞再生的速率緩慢，此階段其輔助細胞毒性T細胞控制CMV復制的作用十分有限，時間窗通常是3～4個月[11-12]。所以，由淋巴細胞缺失而造成的來自供者的被動免疫的缺失或許是移植手術后造成血液CMV激活的原因，激活的風險高度依賴于CMV特異性T細胞免疫重建的程度[13-16]。而Allo-HSCT手術后CMV的激活情況與Allo-HSCT供體及受體的CMV血清狀態、移植類型、淋巴細胞植入延遲、免疫抑制的強度和持續時間以及GVHD的存在有關[17-18]。
供受體血清狀態會影響CMV激活，從而影響CMVR患病率。Camargo等[19]發現，Allo-HSCT手術后發生CMVR危險性順序為D-/R+＞D+/R+＞D+/R-＞D-/ R-（D+：供體血CMV陽性；D-：供體血CMV陰性；R+：受體血CMV陽性；R-：受體血CMV陰性）。
Lin等[20]報道R-患者中有1%出現CMV激活，而在R+患者中CMV激活的比例明顯升高（41%）。移植受體的CMV陽性狀態是Allo-HSCT手術后CMV激活的重要危險因素，也是移植手術后發生GVHD及致死的主要危險因素[21-22]。
移植供體的血清學陽性狀態則是發生CMVR的保護因素。目前已有充分的證據顯示，D-/R+所造成的血清CMV轉化可能會造成Ⅱ級至Ⅳ級急性GVHD，而D+/R+則不會[19]。此外，Lin等[20]研究表明，D+能將R+患者CMV再激活的風險降低81%。Xhaard等[23]發現，Allo-HSCT手術后CMV病毒血癥患者CMVR累計患病率為3.5%，而造血干細胞來自D-的CMV病毒血癥移植患者CMVR累計患病率為6.3%。Ljungman等[13]發現，在非親緣移植中，接受CMV陽性供體的移植后，受體的總生存率、無事件生存率及降低移植相關死亡率方面相比于CMV陰性供體更具優勢。但尚無文獻報道D+對R-是否存在保護作用。
1.2 CMV激活后血清CMV載量及病毒血癥時間
CMV主要通過血視網膜屏障進入視網膜[24-25]，高血液CMV載量是CMVR發病的危險因素。移植手術后的免疫重建總是伴隨CMV特異性干擾素-γ應答，提示CMVR的發生可能與機體的免疫重建有關。此外，血眼屏障的存在使系統性抗病毒藥物無法進入眼內[5]。一項回顧性隊列研究結果顯示，在校正的多變量分析中，CMV DNA峰值水平與CMVR的患病相關，當血清CMV峰值超過7.64×104拷貝/ml時，其患CMVR的風險比為25，其受試者工作特征曲線下面積分析顯示其截斷值為7.64×104拷貝/ml[26]。既往有文獻報道，后天性免疫缺陷綜合征（AIDS）并發CMVR患者的血清CMV載量截斷值為5.00×103拷貝/ml甚至更低，Allo-HSCT手術后并發CMVR者的發病較AIDS并發CMVR者需要更高的病毒載量，原因是AIDS患者體內的人類免疫缺陷病毒會破壞視網膜色素上皮層，從而破壞了血視網膜屏障，最終促使CMV更容易通過外層血視網膜屏障感染內層視網膜[27-28]。盡管CMV DNA峰值水平是CMVR發病的危險因素，但其與視力預后無關。
CMV病毒血癥時間較長也是CMVR發病的危險因素。多項回顧性研究結果顯示，CMVR患者的CMV病毒血癥時間相對非CMVR患者更長[26]。Asano-Mori等[29]的回顧性研究結果顯示，在單因素分析中，移植前準備方案中使用阿侖珠單抗、受體CMV陽性狀態、先前發生CMV病毒血癥、先前使用更昔洛韋是晚期發生CMV病毒血癥的危險因素；在多因素分析中，使用糖皮質激素超過0.5 mg/kg、移植前準備方案中使用阿侖珠單抗、移植手術后發生慢性GVHD、受體CMV陽性狀態是晚期發生CMV病毒血癥的危險因素。
1.3 移植方式
隨著移植技術的發展，Allo-HSCT指征的擴大、移植條件的放寬和移植手術后生存率的提高增加了包括CMVR在內的許多機會性感染[23, 26]。HLA不相合移植、非親緣移植及單倍體移植者，其移植手術后機會性感染CMV的可能性更大，其原因可能與供體與受體間的HLA不同、手術前更強的清髓預處理及更高的手術后急慢性GVHD發病率有關[30-32]。
Jeon等[26]發現，HLA不相合移植者移植手術后CMVR發病率為11.2%，而HLA相合移植者CMVR發病率為2.8%。來自非親緣供者的移植患者CMVR發病率為10.3%，明顯高于來自親緣供者。Hiwarkar等[5]研究也發現，HLA不相合移植是Allo-HSCT手術后CMVR的獨立危險因素。單倍體移植患者的CMV抗原血癥發生率高于HLA配對移植[33]。Hiwarkar等[5]還報道了兒童Allo-HSCT手術后CMVR發病率高于成人，這可能也與兒童進行Allo-HSCT的適應證更廣泛有關。包括原發性免疫缺陷病在內的很多原發病容易導致移植前病毒血癥，從而增加兒童Allo-HSCT手術后CMVR的風險[5, 34]。
這些結果提示，對于HLA不相合移植、非親緣移植及單倍體移植者，Allo-HSCT手術后進行常規篩查和早期診斷很有必要。
1.4 淋巴細胞植活延遲
淋巴細胞植活的延遲也是CMVR的危險因素之一。早期CMV感染階段淋巴細胞的缺失會限制CMV特異性CD8+細胞毒性T細胞及CD4+T輔助細胞的復制，從而影響免疫系統對視網膜CMV的監測[35-36]。Jeon等[26]的回顧性研究數據顯示，Allo-HSCT手術后并發CMVR患者的平均淋巴細胞植活時間為17 d，而非CMVR患者的平均淋巴細胞植活時間為12 d。Crippa等[10]將Allo-HSCT手術50 d后的3 d內淋巴細胞計數仍小于300個/mm3定義為淋巴細胞植活延遲，其發現CMVR患者的淋巴細胞植活延遲發生率為0.6%（4/638），而非CMVR患者的淋巴細胞植活延遲發生率明顯較低，為0.1%（5/3209）。
1.5 手術后急慢性GVHD
有學者建議對Allo-HSCT手術后發生GVHD的患者進行分級[37-38]。一項回顧性分析結果顯示，88%的Allo-HSCT手術后慢性臨床廣泛性GVHD患者發展為CMVR[10]。Hiwarkar等[5]研究表明，在多變量分析模型中，急性GVHD（2級以上）是Allo-HSCT手術后發生CMVR的危險因素；除此之外，該研究還發現GVHD與HLA不相合移植沒有明顯的相關關系。
1.6 其他
CMVR患者預后存在較大個體差異[39]。CMVR在視網膜上病變的面積、累及象限的個數以及是否累及黃斑等眼底病變特征會影響其視力預后[40]。Zhang等[41]回顧性研究發現，玻璃體中CMV載量低于1×104拷貝/ml的患眼比高于1×104拷貝/ml的患眼具有更好的視力預后，而HLA不相合移植者相比HLA相合移植者視力預后差；是否合并血及玻璃體液的Epstein-Barr病毒感染對視力預后的影響無統計學意義。
2 CMVR的流行病學
目前研究表明，Allo-HSCT手術后患者CMVR平均發病率約為5%[2]。CMVR會造成明顯視力下降，19%～49%的患者視力低于20/40，52%～98%的患者視力低于20/200[42]。
最早，Crippa等[10]回顧分析了1983年1月至1996年12月共14年間10例Allo-HSCT手術后CMVR患者的臨床資料。在該項研究中，CMVR中位診斷時間為251 d；Allo-HSCT手術后CMVR發病率（0.19%）高于自體移植者（0.11%）；100 d內發生CMV激活者CMVR發病率（0.70%）高于100 d內未發生CMV激活者（0.10%）；淋巴細胞植活延遲者CMVR發病率（0.60%）高于未發生淋巴細胞植活延遲者（0.10%）；手術后發生慢性GVHD者CMVR發病率（1.20%）高于不發生慢性GVHD者（0.06%）。
其后，Xhaard等[23]回顧分析了2002年1月至2005年6月312例Allo-HSCT手術后患者的臨床資料，最終6例發生CMVR，累計發病率為2.2%，中位診斷時間153 d。Xhaard等[23]對比Crippa等[10]在2001年發表的結果，發現其報道的CMVR發病率較Crippa等[10]高出10倍以上，他們認為，發病率的升高提示CMVR作為罕見并發癥越來越多的被人們所認識。
2007年，Asano-Mori等[29]報道，由于先前抗病毒藥物更昔洛韋的廣泛使用，Allo-HSCT手術后100 d內早期CMV疾病已經顯著減少，但CMV特異性免疫重建和抗病毒藥物耐藥性可能是導致CMVR等遲發性CMV發病率增加的主要原因。他們回顧性分析了1998年至2005年間101例成人Allo-HSCT手術后患者，7年間共診斷4例CMVR，發病率為4.0%，中位診斷時間154 d。此外，他們表示移植前方案中化學藥物的使用可能影響手術后CMVR的發病率。
為了描述造血干細胞移植和實體器官移植后CMVR的臨床特征和結果，Eid等[43]對1990年至2004年在梅奧診所診斷的移植手術后（包括自體造血干細胞移植1例、腎臟移植5例、肝臟移植2例、心臟移植1例）并發CMVR的患者進行回顧性分析。在該項研究中，15年間共9例14只眼被診斷為CMVR，中位診斷時間9個月。9例CMVR患者中，4例合并其他CMV病（肝炎、肺炎）；CMVR患者中位年齡為58歲；其中男性發病占64%。平均隨訪時間20個月，視力改善4例（28.5%）、穩定4例（28.5%）、惡化6例（43%）；CMVR復發2例。該研究認為，早期干預可能是CMVR治療的關鍵，診斷和治療的不及時可能會造成不可逆轉的視力喪失。
2012年，Jeon等[26]納入2009年4月至2011年8月共708例Allo-HSCT手術后患者進行回顧分析，其中發生手術后CMV激活363例，該中心對其中270例患者進行了眼部篩查，最終診斷15例CMVR。在該項研究中，CMVR中位診斷時間131 d；男性患者CMVR發病率為3.9%，女性患者發病率為7.8%；HLA相合移植者CMVR發病率為2.8%，而HLA不相合移植者CMVR發病率為11.2%；親緣移植者CMVR發病率為1.4%，非親緣移植者CMVR發病率為10.3%；手術后發生急性GVHD者CMVR發病率為7.1%，手術后未發生急性GVHD患者的CMVR發病率為3.9%；手術后發生慢性GVHD者CMVR發病率為6.9%，手術后未發生慢性GVHD患者的CMVR發病率為4.3%。CMVR患者淋巴細胞植活時間中位數為17 d，而非CMVR患者淋巴細胞植活時間中位數為12 d；CMVR患者的CMV DNA平均峰值水平為1.47×105拷貝/ml，而非CMVR患者的CMV DNA平均峰值水平為2.73×104拷貝/ml。CMVR患者的CMV病毒血癥持續時間中位數為126 d，而非CMVR患者的CMV病毒血癥持續時間中位數為42 d。
2014年，Hiwarkar等[5]對進行Allo-HSCT手術的兒童患者進行回顧性分析，這也是首篇以兒童移植患者作為研究對象的CMVR報道。該研究納入2005年2月至2010年12月在韓國首爾圣瑪麗醫院進行Allo-HSCT手術的304例患兒（年齡0.5～197.0個月，中位年齡46個月），并對其中發生明顯CMV病毒血癥（血CMV≥4.0×103拷貝/ml）的56例患兒進行眼科隨診。發現該組患兒CMV病毒血癥的發生率為6.9%。在CMV病中，CMVR最常見，其發病率為4.3%，復發率為2.3%；移植后活動性CMVR的中位診斷時間（199 d）明顯晚于其他CMV病（77 d）；初診時，8例診斷CMVR的患兒雙眼受累，隨后13例患兒均在隨診過程中轉變為雙眼受累；13例CMVR患兒中，有3例合并有其他CMV疾病（舌、結腸炎或肺炎）；CMVR與其他CMV病在血CMV峰值上無顯著差異，但在病毒動力學和免疫重建方面有顯著差異；CMVR患兒首次診斷CMVR前的CMV病毒血癥持續時間（137 d）明顯長于其他CMV病（71 d）；除慢性CMV病毒血癥外，CMVR診斷時血CMV病毒載量（1.5×104拷貝/ml）顯著低于其他CMV病（1.1×105拷貝/ml）。
2016年，Kim等[7]回顧性分析了2009年1月至2013年6月在該中心接受腎移植手術（664例）和Allo-HSCT手術（496例）患者的臨床資料。4年間D+/R+的Allo-HSCT手術后患者中共4例發生CMVR，發病率0.8%；共21例發生CMV病（累及胃腸道、視網膜、肺部），CMVR占Allo-HSCT手術后CMV病的19%；與腎移植手術相比，Allo-HSCT預防性抗病毒治療停藥后發生CMV病的數量更多，CMVR發病率在Allo-HSCT患者中更高。
總體看，隨著Allo-HSCT技術的不斷完善，越來越多的患者可以在手術后獲得長期存活，CMVR患者的就醫和發現概率逐年增加，其流行病學數據不斷精確。此外，多種危險因素獨立或相互作用，影響著CMVR的發病率及視力預后。限于患者全身情況和疾病發生背景的特殊性，目前對該病的診療依據僅限于結果差異較大的回顧性病例系列研究或專家經驗，尚無標準化的治療策略或指南可循。