引用本文： 王翠, 張國明, 陳懿, 馬大卉, 佘潔婷, 田汝銀, 陳妙虹, 郭金蓮, 何紅輝, 曾鍵, 汪建濤. 微創玻璃體切割手術聯合雷珠單抗治療早期干預失敗的早產兒視網膜病變臨床觀察. 中華眼底病雜志, 2020, 36(8): 590-594. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200305-00095 復制
早產兒視網膜病變（ROP）是可預防的主要兒童致盲眼病[1]。通過早期篩查發現重癥ROP，并及時激光光凝或玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療可有效控制其進展；但仍有部分患眼病變進展至晚期，發生牽拉性視網膜脫離，導致失明或嚴重視力障礙[1]。玻璃體切割手術（PPV）已廣泛應用于4期或5期ROP治療，但目前對于早期干預失敗ROP最佳手術時機的選擇仍存在爭議。既往由于手術設備和技術的局限性，ROP早期治療失敗后發生嚴重視網膜脫離時再行PPV治療，但手術后并發癥多且預后差[2-4]。隨著微創PPV（MIVS）技術進步，創傷小、并發癥少的25G亦或27G-MIVS已被用于治療晚期ROP，并取得良好療效[5]。我們采用局部27G-MIVS聯合玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）治療了一組早期干預失敗的ROP患兒，觀察其療效和安全性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例系列研究。本研究經深圳市眼科醫院倫理委員會審核批準；患兒監護人均獲知情并簽署書面手術同意書。
2016年3月至2018年1月于深圳市眼科醫院接受27G-MIVS聯合IVR治療的早期干預失敗的ROP患兒11例14只眼納入本研究。其中，男性5例7只眼，女性6例7只眼。出生胎齡26.29～30.0周，平均出生胎齡（28.12±0.90）周；出生體重720～1500 g，平均出生體重（1 023.64±200.96）g。
根據《中國早產兒視網膜病變篩查指南（2014年）》[6]，所有患兒由具備ROP篩查經驗的眼底病專科醫師完成早期篩查，使用雙目間接檢眼鏡配合鞏膜壓迫器和（或）RetCam檢查視網膜并記錄病變情況；據國際ROP分類[7]和ROP早期治療協作組[8]標準進行分期。確診為閾值病變或1型閾值前病變或急進性后部型ROP（AP-ROP）后72 h內給予周邊視網膜激光光凝和（或）玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療。治療后根據病情嚴密隨訪，若疑似發生視網膜脫離，則進行B型超聲檢查。確診后盡快行手術治療。
14只眼中，首次干預前1區3期伴附加病變（plus）（圖1A）2只眼，2區3期伴plus 10只眼，且均為閾值病變； AP-ROP 2只眼。行激光光凝治療6只眼；光凝聯合IVR治療8只眼。4A（圖1B）、4B期分別為6、8只眼。首次干預至接受手術的間隔時間為2.71～ 20.86周，平均時間（10.44±9.21）周。手術時矯正胎齡37.71～71.43周，平均矯正胎齡（48.02±8.09）周（表1）。4A期6只眼中，右眼、左眼各3只眼；首次干預至接受手術的間隔時間為2.71～10.00周；手術時矯正胎齡37.71～54.43周；4B期8只眼中，右眼、左眼各4只眼；首次干預至接受手術的間隔時間為2.71～37.57周；手術時矯正胎齡42.71～71.43周。
圖1
ROP患眼彩色眼底像。1A示首次治療前，1區3期病變伴plus；1B示圖1A同眼光凝聯合IVR治療后，病變進展至4期
表1
不同分期患兒基線資料
患眼均行標準鞏膜三切口局部27G-MIVS。所有手術由同一名熟練眼底外科醫生完成。使用27G套管穿刺刀在顳下、鼻上及顳上三個象限分別用顯微鑷稍移開結膜后，自角膜緣后1.5 mm經睫狀體進入玻璃體腔。通過套管插入玻璃體切割頭（玻切頭）及導光纖維，灌注套管位于顳下方。首先切除視盤和黃斑前玻璃體，盡量形成玻璃體后脫離，再切斷周邊視網膜和纖維血管膜（FVM）、后極部視網膜和FVM及FVM之間（環形牽引）的纖維增生膜或條索，以松解清除視盤、黃斑和嵴周圍纖維血管增生。手術完畢時玻璃體腔注射10 mg/ml雷珠單抗0.03 ml（含雷珠單抗0.3 mg）。記錄手術中并發癥和手術時間。
手術后隨訪時間7～34個月，平均隨訪時間（23.36±8.34）個月。隨訪時觀察視網膜解剖復位、ROP進展控制和并發癥發生情況。病變進展控制：plus消退，病變嵴變扁平，新生血管消退；病變進展未控制：plus未消退或加重，病變嵴未消退或出現新的病變嵴，新生血管未消退或重新出現。
2 結果
患眼平均手術時間（32.86±9.35）min。4A、4B患眼手術時間分別為30～55、15～40 min。手術中無并發癥發生。
末次隨訪時，14只眼中，視網膜復位、病變控制（圖2）12只眼（85.71%）；病變未控制2只眼（14.29%）。病變控制12只眼中，黃斑區復位8只眼（57.14%，8/14），視盤牽引1只眼，顳下周邊視網膜殘余機化增生條索1只眼；黃斑牽拉移位4只眼（28.57%，4/14）。病變未控制2只眼中，1只眼手術后plus、病變嵴部分消退；手術后2個月視網膜脫離復發且并發虹膜后粘連和白內障，再次行25G- MIVS聯合晶狀體切除，手術后病變進展控制、視網膜大部分復位。1只眼手術后plus、病變嵴消退后再次出現新的病變嵴，手術后7個月出現增生性玻璃體視網膜病變和視網膜脫離，外院治療。
圖2
圖1同眼手術后1個月彩色眼底像。視網膜復位，plus消退、病變嵴變扁平
4A期6只眼中，病變控制5只眼，其中黃斑復位良好4只眼，黃斑區移位1只眼；病變未控制1只眼。4B期8只眼中，病變控制7只眼，其中黃斑復位良好4只眼，黃斑區移位3只眼；病變未控制1只眼（表2）。
表2
不同分期患眼臨床特征及隨訪結果
3 討論
周邊視網膜激光光凝是重癥ROP的主要治療手段。近年玻璃體腔注射抗VEGF藥物被廣泛用于治療1區重癥ROP以及光凝治療失敗后的聯合治療[9]。光凝通過消融視網膜無血管區而間接下調VEGF表達，玻璃體腔注射抗VEGF藥物直接下調VEGF，均可促使異常增生血管的消退，阻止牽拉性視網膜脫離的發生。經規范篩查，并及時對重癥ROP行早期臨床干預，多數增生性病變可消退，減少ROP致盲率[5]。
若ROP繼續進展，起于血管區和無血管區交界區域的FVM可長入玻璃體，放射至晶狀體、鋸齒緣、視網膜和視盤，收縮形成牽拉性視網膜脫離[4]，即4期或5期ROP，需行手術治療。手術方式包括鞏膜扣帶手術和PPV。局部鞏膜外加壓不能充分解除玻璃體視網膜牽引特別是沿眼軸方向的牽拉，手術后視網膜復位率較低；PPV于直視下直接解除玻璃體視網膜牽引，手術后視網膜復位成功率高[10]，目前是4期ROP的主要手術方式。但PPV存在潛在并發癥如眼內炎、醫源性視網膜裂孔、青光眼和白內障。傳統PPV創傷大，手術時機通常選擇在ROP活動性病變消退后或較晚期ROP，手術后視網膜復位成功率不高、并發癥發生風險增加[11-12]。隨著技術的進步，MIVS被用于治療4期或5期ROP[5]。27G-MIVS系統鞏膜穿刺口管徑小，切口密閉性好，在高切速、低負壓和密閉性套管控制眼壓波動的情況下，可減少切割時對視網膜的牽拉，且玻切頭纖細、開口極靠近頂端，容易松解或切除玻璃體視網膜增生膜，從而減少醫源性損傷、降低并發癥發生率，是較為安全的手術方式。本組患眼行局部MIVS，手術中盡量形成玻璃體后脫離、松解FVM對視網膜的牽拉，若玻璃體后皮質與后極部視網膜粘連緊密則不強求形成玻璃體后脫離，以減少醫源性視網膜裂孔的發生，手術時間短、手術并發癥少。
ROP分期越晚，其手術后解剖復位率越低，視功能預后越差[2-4]。故發生視網膜脫離的ROP盡早手術干預則預后越好。理想情況下4A期行PPV效果最好。本研究結果顯示，黃斑區復位良好8只眼中，4A期、4B期各4只眼；黃斑區復位不良（包括視網膜復位和未復位）6只眼中，4A期、4B期分別為2、4只眼，與既往研究結果不完全相符[2-4]。分析其原因為，本組患眼均經規范篩查確診后予以及時臨床干預并嚴密隨訪，干預失敗發生視網膜脫離后2～5 d內給予MIVS治療，視網膜脫離發生至接受手術窗口期時間短，且所有4B期患眼黃斑區無FVM直接牽拉，部分4B期患眼手術后獲得較好黃斑區解剖復位；但4B期患眼黃斑區復位率仍低于4A期，與文獻報道結果相符[2-4]。黃斑區復位與視功能預后密切相關，但黃斑區復位良好的4A期、4B期患眼視功能預后有無差異尚待進一步研究。我們建議重癥ROP經早期激光光凝或抗VEGF藥物治療后嚴密隨訪，確診發生視網膜脫離后盡快行手術治療，盡量縮短視網膜脫離發生至接受手術的窗口期，提高視網膜解剖復位率和視功能預后。
2003年，ROP早期治療協助組將重癥ROP治療適應證調整為所有1型ROP均需及時治療，1型ROP定義為1區伴plus的任何一期病變、1區不伴plus的3期病變、2區2期或3期伴plus，包括閾值病變和1型閾值前病變[8]。1型閾值前病變及時治療患眼預后好[6, 8, 13]。本組患眼中除AP-ROP 2只眼外，其余12只眼首次治療前均為病情更為嚴重的閾值病變，早期干預時間相對偏晚，激光光凝和（或）抗VEGF藥物治療后，眼內仍有活動性病變，ROP病情未得到控制，進展至4期。這可能是本組患兒早期干預治療后病情加重進展至4期的部分原因。
本組所有患眼為首次治療后嚴密隨訪中發現其眼內仍有活動性病變，且已進展至4期、有繼續進展至5期的風險，故在發現視網膜脫離時及時進行了PPV治療。手術中患眼血管增生活躍，PPV后可發生嚴重炎癥反應和玻璃體積血，長期手術后玻璃體積血與手術失敗明顯相關[14]。聯合抗VEGF藥物治療可減輕血管活性，減少手術后眼內出血，提高手術成功率。然而抗VEGF藥物治療可能加重玻璃體視網膜牽拉從而使得病情進一步惡化[15]。故PPV前或手術中聯合抗VEGF藥物治療是比較安全的治療選擇。本組患眼手術中均聯合IVR治療，手術后未見嚴重玻璃體積血或眼內炎發生。
病變未控制2只眼中，1只眼為手術后隨訪發現病變嵴部分消退；1只眼為病變嵴消退后又出現新的病變嵴，隨后出現視網膜再脫離需進一步手術治療。本組患眼行局部27G-MIVS，手術中僅行部分玻璃體切除，盡可能松解FVM對視網膜的牽拉，減少醫源性損傷（如醫源性裂孔），降低并發癥發生率，但這也可能導致手術中未能徹底松解所有增生牽引。本組MIVS后病情未控制的2只眼其可能原因為：（1）患眼首次干預前病情嚴重，早期治療時間相對較晚，ROP病情較難控制，PPV后病變進展也未能控制；（2）手術中未能徹底松解所有玻璃體視網膜牽引，這也是部分患眼手術后黃斑移位或殘余機化增生條索的可能原因。
由于本研究為小樣本回顧性非對照病例系列研究，沒有評估視功能預后，且本組患眼均為4期ROP，有關27G局部MIVS聯合IVR治療4期或5期ROP的安全有效性以及和其他方法的療效差異仍需要大樣本、多中心的前瞻性隨機對照臨床研究進一步評估。
早產兒視網膜病變（ROP）是可預防的主要兒童致盲眼病[1]。通過早期篩查發現重癥ROP，并及時激光光凝或玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療可有效控制其進展；但仍有部分患眼病變進展至晚期，發生牽拉性視網膜脫離，導致失明或嚴重視力障礙[1]。玻璃體切割手術（PPV）已廣泛應用于4期或5期ROP治療，但目前對于早期干預失敗ROP最佳手術時機的選擇仍存在爭議。既往由于手術設備和技術的局限性，ROP早期治療失敗后發生嚴重視網膜脫離時再行PPV治療，但手術后并發癥多且預后差[2-4]。隨著微創PPV（MIVS）技術進步，創傷小、并發癥少的25G亦或27G-MIVS已被用于治療晚期ROP，并取得良好療效[5]。我們采用局部27G-MIVS聯合玻璃體腔注射雷珠單抗（IVR）治療了一組早期干預失敗的ROP患兒，觀察其療效和安全性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例系列研究。本研究經深圳市眼科醫院倫理委員會審核批準；患兒監護人均獲知情并簽署書面手術同意書。
2016年3月至2018年1月于深圳市眼科醫院接受27G-MIVS聯合IVR治療的早期干預失敗的ROP患兒11例14只眼納入本研究。其中，男性5例7只眼，女性6例7只眼。出生胎齡26.29～30.0周，平均出生胎齡（28.12±0.90）周；出生體重720～1500 g，平均出生體重（1 023.64±200.96）g。
根據《中國早產兒視網膜病變篩查指南（2014年）》[6]，所有患兒由具備ROP篩查經驗的眼底病專科醫師完成早期篩查，使用雙目間接檢眼鏡配合鞏膜壓迫器和（或）RetCam檢查視網膜并記錄病變情況；據國際ROP分類[7]和ROP早期治療協作組[8]標準進行分期。確診為閾值病變或1型閾值前病變或急進性后部型ROP（AP-ROP）后72 h內給予周邊視網膜激光光凝和（或）玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療。治療后根據病情嚴密隨訪，若疑似發生視網膜脫離，則進行B型超聲檢查。確診后盡快行手術治療。
14只眼中，首次干預前1區3期伴附加病變（plus）（圖1A）2只眼，2區3期伴plus 10只眼，且均為閾值病變； AP-ROP 2只眼。行激光光凝治療6只眼；光凝聯合IVR治療8只眼。4A（圖1B）、4B期分別為6、8只眼。首次干預至接受手術的間隔時間為2.71～ 20.86周，平均時間（10.44±9.21）周。手術時矯正胎齡37.71～71.43周，平均矯正胎齡（48.02±8.09）周（表1）。4A期6只眼中，右眼、左眼各3只眼；首次干預至接受手術的間隔時間為2.71～10.00周；手術時矯正胎齡37.71～54.43周；4B期8只眼中，右眼、左眼各4只眼；首次干預至接受手術的間隔時間為2.71～37.57周；手術時矯正胎齡42.71～71.43周。
圖1
ROP患眼彩色眼底像。1A示首次治療前，1區3期病變伴plus；1B示圖1A同眼光凝聯合IVR治療后，病變進展至4期
表1
不同分期患兒基線資料
患眼均行標準鞏膜三切口局部27G-MIVS。所有手術由同一名熟練眼底外科醫生完成。使用27G套管穿刺刀在顳下、鼻上及顳上三個象限分別用顯微鑷稍移開結膜后，自角膜緣后1.5 mm經睫狀體進入玻璃體腔。通過套管插入玻璃體切割頭（玻切頭）及導光纖維，灌注套管位于顳下方。首先切除視盤和黃斑前玻璃體，盡量形成玻璃體后脫離，再切斷周邊視網膜和纖維血管膜（FVM）、后極部視網膜和FVM及FVM之間（環形牽引）的纖維增生膜或條索，以松解清除視盤、黃斑和嵴周圍纖維血管增生。手術完畢時玻璃體腔注射10 mg/ml雷珠單抗0.03 ml（含雷珠單抗0.3 mg）。記錄手術中并發癥和手術時間。
手術后隨訪時間7～34個月，平均隨訪時間（23.36±8.34）個月。隨訪時觀察視網膜解剖復位、ROP進展控制和并發癥發生情況。病變進展控制：plus消退，病變嵴變扁平，新生血管消退；病變進展未控制：plus未消退或加重，病變嵴未消退或出現新的病變嵴，新生血管未消退或重新出現。
2 結果
患眼平均手術時間（32.86±9.35）min。4A、4B患眼手術時間分別為30～55、15～40 min。手術中無并發癥發生。
末次隨訪時，14只眼中，視網膜復位、病變控制（圖2）12只眼（85.71%）；病變未控制2只眼（14.29%）。病變控制12只眼中，黃斑區復位8只眼（57.14%，8/14），視盤牽引1只眼，顳下周邊視網膜殘余機化增生條索1只眼；黃斑牽拉移位4只眼（28.57%，4/14）。病變未控制2只眼中，1只眼手術后plus、病變嵴部分消退；手術后2個月視網膜脫離復發且并發虹膜后粘連和白內障，再次行25G- MIVS聯合晶狀體切除，手術后病變進展控制、視網膜大部分復位。1只眼手術后plus、病變嵴消退后再次出現新的病變嵴，手術后7個月出現增生性玻璃體視網膜病變和視網膜脫離，外院治療。
圖2
圖1同眼手術后1個月彩色眼底像。視網膜復位，plus消退、病變嵴變扁平
4A期6只眼中，病變控制5只眼，其中黃斑復位良好4只眼，黃斑區移位1只眼；病變未控制1只眼。4B期8只眼中，病變控制7只眼，其中黃斑復位良好4只眼，黃斑區移位3只眼；病變未控制1只眼（表2）。
表2
不同分期患眼臨床特征及隨訪結果
3 討論
周邊視網膜激光光凝是重癥ROP的主要治療手段。近年玻璃體腔注射抗VEGF藥物被廣泛用于治療1區重癥ROP以及光凝治療失敗后的聯合治療[9]。光凝通過消融視網膜無血管區而間接下調VEGF表達，玻璃體腔注射抗VEGF藥物直接下調VEGF，均可促使異常增生血管的消退，阻止牽拉性視網膜脫離的發生。經規范篩查，并及時對重癥ROP行早期臨床干預，多數增生性病變可消退，減少ROP致盲率[5]。
若ROP繼續進展，起于血管區和無血管區交界區域的FVM可長入玻璃體，放射至晶狀體、鋸齒緣、視網膜和視盤，收縮形成牽拉性視網膜脫離[4]，即4期或5期ROP，需行手術治療。手術方式包括鞏膜扣帶手術和PPV。局部鞏膜外加壓不能充分解除玻璃體視網膜牽引特別是沿眼軸方向的牽拉，手術后視網膜復位率較低；PPV于直視下直接解除玻璃體視網膜牽引，手術后視網膜復位成功率高[10]，目前是4期ROP的主要手術方式。但PPV存在潛在并發癥如眼內炎、醫源性視網膜裂孔、青光眼和白內障。傳統PPV創傷大，手術時機通常選擇在ROP活動性病變消退后或較晚期ROP，手術后視網膜復位成功率不高、并發癥發生風險增加[11-12]。隨著技術的進步，MIVS被用于治療4期或5期ROP[5]。27G-MIVS系統鞏膜穿刺口管徑小，切口密閉性好，在高切速、低負壓和密閉性套管控制眼壓波動的情況下，可減少切割時對視網膜的牽拉，且玻切頭纖細、開口極靠近頂端，容易松解或切除玻璃體視網膜增生膜，從而減少醫源性損傷、降低并發癥發生率，是較為安全的手術方式。本組患眼行局部MIVS，手術中盡量形成玻璃體后脫離、松解FVM對視網膜的牽拉，若玻璃體后皮質與后極部視網膜粘連緊密則不強求形成玻璃體后脫離，以減少醫源性視網膜裂孔的發生，手術時間短、手術并發癥少。
ROP分期越晚，其手術后解剖復位率越低，視功能預后越差[2-4]。故發生視網膜脫離的ROP盡早手術干預則預后越好。理想情況下4A期行PPV效果最好。本研究結果顯示，黃斑區復位良好8只眼中，4A期、4B期各4只眼；黃斑區復位不良（包括視網膜復位和未復位）6只眼中，4A期、4B期分別為2、4只眼，與既往研究結果不完全相符[2-4]。分析其原因為，本組患眼均經規范篩查確診后予以及時臨床干預并嚴密隨訪，干預失敗發生視網膜脫離后2～5 d內給予MIVS治療，視網膜脫離發生至接受手術窗口期時間短，且所有4B期患眼黃斑區無FVM直接牽拉，部分4B期患眼手術后獲得較好黃斑區解剖復位；但4B期患眼黃斑區復位率仍低于4A期，與文獻報道結果相符[2-4]。黃斑區復位與視功能預后密切相關，但黃斑區復位良好的4A期、4B期患眼視功能預后有無差異尚待進一步研究。我們建議重癥ROP經早期激光光凝或抗VEGF藥物治療后嚴密隨訪，確診發生視網膜脫離后盡快行手術治療，盡量縮短視網膜脫離發生至接受手術的窗口期，提高視網膜解剖復位率和視功能預后。
2003年，ROP早期治療協助組將重癥ROP治療適應證調整為所有1型ROP均需及時治療，1型ROP定義為1區伴plus的任何一期病變、1區不伴plus的3期病變、2區2期或3期伴plus，包括閾值病變和1型閾值前病變[8]。1型閾值前病變及時治療患眼預后好[6, 8, 13]。本組患眼中除AP-ROP 2只眼外，其余12只眼首次治療前均為病情更為嚴重的閾值病變，早期干預時間相對偏晚，激光光凝和（或）抗VEGF藥物治療后，眼內仍有活動性病變，ROP病情未得到控制，進展至4期。這可能是本組患兒早期干預治療后病情加重進展至4期的部分原因。
本組所有患眼為首次治療后嚴密隨訪中發現其眼內仍有活動性病變，且已進展至4期、有繼續進展至5期的風險，故在發現視網膜脫離時及時進行了PPV治療。手術中患眼血管增生活躍，PPV后可發生嚴重炎癥反應和玻璃體積血，長期手術后玻璃體積血與手術失敗明顯相關[14]。聯合抗VEGF藥物治療可減輕血管活性，減少手術后眼內出血，提高手術成功率。然而抗VEGF藥物治療可能加重玻璃體視網膜牽拉從而使得病情進一步惡化[15]。故PPV前或手術中聯合抗VEGF藥物治療是比較安全的治療選擇。本組患眼手術中均聯合IVR治療，手術后未見嚴重玻璃體積血或眼內炎發生。
病變未控制2只眼中，1只眼為手術后隨訪發現病變嵴部分消退；1只眼為病變嵴消退后又出現新的病變嵴，隨后出現視網膜再脫離需進一步手術治療。本組患眼行局部27G-MIVS，手術中僅行部分玻璃體切除，盡可能松解FVM對視網膜的牽拉，減少醫源性損傷（如醫源性裂孔），降低并發癥發生率，但這也可能導致手術中未能徹底松解所有增生牽引。本組MIVS后病情未控制的2只眼其可能原因為：（1）患眼首次干預前病情嚴重，早期治療時間相對較晚，ROP病情較難控制，PPV后病變進展也未能控制；（2）手術中未能徹底松解所有玻璃體視網膜牽引，這也是部分患眼手術后黃斑移位或殘余機化增生條索的可能原因。
由于本研究為小樣本回顧性非對照病例系列研究，沒有評估視功能預后，且本組患眼均為4期ROP，有關27G局部MIVS聯合IVR治療4期或5期ROP的安全有效性以及和其他方法的療效差異仍需要大樣本、多中心的前瞻性隨機對照臨床研究進一步評估。
