近年來，隨著對兒童視網膜疾病認識的不斷深入以及治療技術的不斷更新，兒童視網膜疾病的療效也得到了一定提升。由于處于生長發育期的兒童視網膜解剖結構的特殊性及兒童視網膜疾病發病機制、臨床表現及轉歸等與成人存在差異，成人視網膜疾病的治療原則不能直接應用于兒童視網膜疾病。目前視網膜冷凍、激光光凝、玻璃體腔注射抗VEGF藥物及玻璃體視網膜手術等為兒童視網膜疾病的主要治療方法，但其適應證的選擇、設備的參數和并發癥處理等還存在諸多問題，該領域的治療規范尚待進一步提高。因此，深入研究兒童視網膜疾病的治療方法，通過專家共識等方式建立手術的標準與規范，將有利于提高我國兒童視網膜疾病的治療水平。
引用本文： 張國明, 趙金鳳. 重視兒童視網膜疾病的規范化治療，努力提高其治療水平. 中華眼底病雜志, 2020, 36(8): 583-589. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200806-00380 復制
兒童視網膜疾病是小兒眼科與成人視網膜專科的交叉學科，包括了相對簡單的視網膜病變和復雜的遺傳性及先天發育不良性病變。可大致分為先天發育性異常、遺傳性和后天獲得性三大類[1]。其病種涵蓋范圍較廣，發病多隱匿，病變表現復雜多樣，變化過程也各不相同。因此，兒童視網膜疾病的治療方式選擇及手術難度，對于多數眼科醫生來說都是挑戰[2]。由于兒童眼部的解剖結構及處于發育階段的特殊性，成人視網膜疾病的治療方法不一定適用于兒童，這些都給兒童視網膜疾病的診療增加了難度。近年來，兒童視網膜疾病檢查方式的不斷增多以及早產兒視網膜病變（ROP）防治指南的出臺，提高了臨床醫生對兒童視網膜疾病的認識，降低了兒童致盲率[3-4]。伴隨著新的檢查方式和規范，兒童視網膜疾病的治療理念和方式也在發生轉變[1]。對于很多兒童視網膜疾病，早期篩查、準確診斷和及時治療可獲得更好的預后效果。侵入性低的手術方式對兒童眼部發育的影響以及眼部損害更小，醫源性損傷率也更低，因此應用于兒童視網膜疾病更具有優勢。新技術、新藥物、新治療靶點及基因和干細胞治療的研究不斷取得新的進展，在兒童視網膜疾病的治療領域的前景可期。深入了解兒童視網膜疾病的各種治療手段的應用特點、難點、熱點、不足和發展前景，重視和規范各種兒童視網膜疾病的治療，將有利于推動我國兒童視網膜疾病研究的深入，提高兒童視網膜疾病的治療水平。
1 視網膜冷凍
在國內外尚無間接檢眼鏡激光輸出系統時，視網膜冷凍被廣泛用于治療多種兒童視網膜疾病[5]。該治療方式破壞視網膜的無血管區，減少耗氧，降低VEGF生成以減少視網膜新生血管，在很多兒童視網膜疾病的治療方面都起到了顯著效果，是較為傳統的治療方式。
視網膜冷凍在早期用于治療閾值期ROP的治療具有里程碑意義[1]。其也曾用于治療色素失禁癥患兒引起的視網膜病變[6]。隨著視網膜激光光凝（LP）在治療兒童視網膜疾病中的廣泛應用，視網膜冷凍的應用范圍已相對減少。但是，病變較明顯，LP效果不明顯或治療無效時，視網膜冷凍仍是較為重要的一種治療方法。部分尚無需行玻璃體視網膜手術的4期ROP患兒，由于病變較重，LP療效不佳，可選擇視網膜冷凍控制病情。一些瘤體較大且無瘤細胞種植于玻璃體腔的視網膜母細胞瘤（RB）患兒，可用視網膜冷凍使瘤體退變，效果不佳者還可重復治療[7-8]。視網膜冷凍也用于治療Coats病導致的滲出性視網膜脫離，療效確切。該方法可作為Coats病晚期無法行LP的首選方法[9]。
視網膜冷凍治療視網膜疾病與LP的效果相同，且LP具有對視網膜的傷害性更小，手術不需要全身麻醉，可在門診實施等優勢。視網膜冷凍的并發癥也相對較多，對遠期的視功能影響很大。因此，病變較輕的兒童視網膜疾病多將LP作為首選的治療手段。
2 LP
LP早期廣泛用于治療成人視網膜疾病。隨著間接檢眼鏡激光輸出系統的問世，使其開始用于兒童視網膜疾病的治療。該治療手段的原理與視網膜冷凍相似。但其更加準確，治療后并發癥明顯減少，且復發率較低[10-12]，成為繼視網膜冷凍后應用于兒童視網膜疾病較多的標準方法。
近年來，LP一直是治療早期ROP的傳統標準方法，多用于治療2區周邊部以纖維新生血管增生為主的ROP，效果顯著，復發率也較低[13-14]。隨著抗VEGF藥物在ROP的應用增多，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后復發的患兒也不斷增多，LP也作為玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療失敗后的首選方法，效果顯著[14]。LP也用于兒童牽牛花綜合征的治療[15]。牽牛花綜合征引發的視盤周圍的部分視網膜滲出性淺脫離，一般繞視盤周圍行兩到三排相間隔的LP治療。其主要目的在于封閉液體滲漏的通道，進一步促進RPE對滲液的吸收，其早期的治療意義更大，可有效防治脫離范圍擴大甚至累及到黃斑區[15]。部分2B期家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）伴有視網膜內、視網膜下滲出或伴有視網膜新生血管者，可行LP治療，早期FEVR的療效明顯優于晚期病變[16]。色素失禁癥引起的視網膜病變類似于ROP，伴隨著較大范圍的視網膜無灌注區和視網膜新生血管，LP也被廣泛用于治療色素失禁癥引起的視網膜新生血管或無血管區，其控制病變的效果也非常顯著[17-19]。
但值得注意的是，LP屬于破壞性治療，遠期可能造成兒童的視野缺損、屈光狀態改變等影響[10-12]。對于靠近后極部的ROP，激光損害的范圍更大。LP治療牽牛花綜合征后，對視野的影響也尚待進一步的評估[15]。因此，LP治療后的諸多問題亟待一種新的解決方法。
3 玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療
近年來，抗VEGF藥物在治療成人新生血管性眼病中得到廣泛使用，越來越多的研究開始關注其在治療兒童視網膜疾病方面的價值。玻璃體腔注射抗VEGF藥物對視網膜的損傷明顯低于LP或視網膜冷凍[20]。且其操作簡單，干預時間明顯縮短，醫療設備要求較低，在降低玻璃體腔VEGF水平的同時，不破壞視網膜結構，視網膜血管可繼續發育[21-23]。
隨著多項研究證實了其安全有效，玻璃體腔注射抗VEGF藥物已逐漸成為治療ROP的主流方法之一。相比于LP，其更適用于1區或靠近后極部的2區ROP[20]，成為繼LP之后的新的治療方式。抗VEGF藥物近年來也被用于治療色素失禁癥引起的視網膜病變，可單獨治療，也可作為單純LP治療后誘發增生性視網膜病變的輔助治療[24]。針對2期FEVR，抗VEGF藥物的單獨應用也取得了很好的療效；而3期以上的FEVR，抗VEGF藥物聯合玻璃體視網膜手術，同樣也取得了理想療效[25]。抗VEGF藥物的應用領域廣泛，對RB有抑制其增生和分化的作用，貝伐單抗與化學藥物聯合行玻璃體腔注射對難治型RB也是較為安全有效的方法[26-27]。近年來，新靶點的研究、更精準的給藥方式及微小分子藥物的應用也被納入研究，抗VEGF藥物的研究不斷推進。
目前，多種類型的抗VEGF藥物已用于治療兒童視網膜疾病。但是兒童視網膜疾病相對于成人有所不同，理想的藥物劑量和治療間隔也與成人不同[24]。而目前尚未有明確適用于兒童的理想藥物類型、藥物劑量和治療間隔。另外，抗VEGF藥物用于治療的同時，是否會產生系統性或神經相關的副作用也尚未研究透徹，其用藥的安全性有待于通過大數據進行評估。在ROP治療領域，由于該治療方式操作簡單，部分眼科醫生過度依賴玻璃體腔注射抗VEGF藥物，甚至直接將其作為LP的替代療法，造成抗VEGF藥物過度應用或延誤LP時機的現象。事實上，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療ROP較LP的復發率更高，對兒童的全身影響尚不明確，治療后視網膜和血管的發育情況也有待觀察，尚不可完全作為LP的替代療法。眼科醫生應更熟悉其在兒童視網膜疾病中的使用指征，選擇更合適的干預手段，這也是我們需要繼續努力的方向。
4 玻璃體視網膜手術
玻璃體視網膜手術在成人視網膜疾病的治療方面得到了廣泛應用。在兒童視網膜疾病的治療方面，由于兒童的眼部解剖結構與成人不同，會隨著兒童的成長而發生變化。并且，該技術屬于侵入性手術，手術過程中也容易造成晶狀體脫位和損傷等不可預知的并發癥。因此，不作為兒童視網膜疾病的首選治療方式。但是，其為LP治療或抗VEGF藥物治療效果不佳的晚期兒童視網膜疾病及一些復雜視網膜疾病的治療帶來了希望。
兒童的玻璃體視網膜手術，一般會首選保留晶狀體的手術[28]。手術中應避免醫源性視網膜裂孔[28-29]。手術后建議對鞏膜進行縫合以確保水密性閉合。在先天性視網膜劈裂、兒童復雜性視網膜脫離、外傷性視網膜裂孔、外傷性黃斑裂孔及部分永存原始玻璃體增生癥等兒童視網膜疾病的治療方面，玻璃體視網膜手術取得了顯著效果，為患兒的解剖結構復位和視力恢復提供了可能[6, 15-16, 30]。該手術也較多應用于4期、5期ROP或3B期以上的FEVR患兒[31-32]。部分因FEVR引發黃斑裂孔的患兒，玻璃體視網膜手術也是解除增生牽引和恢復視力的關鍵[33]。25G甚至27G局部微創玻璃體切割手術已成功應用于兒童視網膜疾病的治療，鞏膜穿刺口管徑更小，切口密閉性好，在高切速、低負壓和密閉性套管控制眼壓波動的情況下，減少了玻璃體切割對視網膜的牽拉，且其玻璃體切割頭纖細、開口極靠近頂端，容易松解或切除玻璃體視網膜增生膜，從而減少了醫源性損傷。對晚期ROP、FEVR等視網膜血管增生性病變，傳統玻璃體視網膜手術成功率很低，但微創玻璃體視網膜手術聯合抗VEGF藥物的治療可進一步減輕血管活性，減少手術后眼內出血，提高手術成功率。
廣角玻璃體視網膜觀察系統的手術視野更廣闊，可隨時觀察視神經及視網膜血管的灌注情況，從而防止對兒童視網膜血管及神經的壓迫而造成不可逆損傷，提高了患兒的預后效果。經內窺鏡的微創玻璃體視網膜手術也被用于兒童視網膜疾病的治療，該方法不經角膜等眼前節結構直接觀察到玻璃體和視網膜，并能觀察到睫狀體、晶狀體及虹膜后表面等，適用于一些角膜等眼前節組織透明度低的患兒。但由于這種方式為二維手術，因此手術醫生在距離判定等方面有一定的局限性[34-35]。
近年來，玻璃體視網膜手術發展迅速，手術時間明顯縮短，更多輔助器械的應用也使得該技術在兒童視網膜疾病的治療應用中更加成熟。基于人工智能的機器人及3D玻璃體視網膜手術系統也開始在成人中展開應用。期待更新更優的技術手段可應用于兒童視網膜疾病的治療，提高其治療水平。
5 鞏膜扣帶手術
鞏膜扣帶手術在成人多用于孔源性視網膜脫離（RRD）的復位。由于該手術侵入性較低，不易引發醫源性感染，安全性相對較高，在兒童視網膜疾病的治療中也有較多應用。對于部分兒童視網膜疾病，鞏膜扣帶手術是首選方式。
RB合并RRD的治療較為復雜，由于存在腫瘤播散的風險，眼內手術是活動性RB的典型禁忌。無視網膜下液體引流的鞏膜扣帶手術是修復無牽拉的RB合并RRD的有效方法[36]。對于部分3A期FEVR，鞏膜環扎手術即可控制和緩解病情進展[16]。對于部分簡單的兒童RRD，因兒童處于生長發育階段，玻璃體視網膜手術易導致視網膜的增生牽拉，鞏膜扣帶手術也作為首選的治療手段[37]。
由于該手術會一定程度的壓迫眼球，容易導致屈光改變、眼球擠壓致眼軸變化、異物排斥、視網膜缺血、脈絡膜脫離等并發癥[38]。對于2歲以下的兒童，一旦視網膜的情況穩定，就主張松解扣帶，以利于兒童眼球的發育[28]。因此，針對該手術，適當病情的患兒選取及眼科醫生良好的手術技能顯得尤為重要。
6 化學藥物治療（化療）
化療在兒童視網膜疾病的應用多見于眼部腫瘤，具體分為全身化療、眼動脈注射化療和玻璃體腔內注射化療。
全身化療的綜合療法主要用于早期RB，作為控制病情和保留眼球治療的主要方法[26]。眼動脈注射化療作為一種新的治療方式，用于治療RB可降低視力損失，減少并發癥的產生。它提供了一個微創、安全、有效的治療RB的替代方法，更多用于晚期RB或全身化療效果不佳的患兒[26]。藥物劑量的控制非常關鍵，錯誤的用量依然會增加視力損失等較為嚴重的問題[39]。玻璃體腔內注射化療對于視網膜下腫瘤及復發性RB的治療非常成功，可作為保留眼球治療的輔助治療[40]。然而，該方法增加了RB眼外轉移的風險，所注射的藥物種類及療效也不完全相同，國內外對于該方法的臨床應用仍存較多爭議[41]。
伴隨著對各種治療方式的不斷探索，藥物的劑量和種類的選擇、治療方式的選擇和改進等也越來越多樣化。如何對患兒采取最安全有效的規范化治療，既能提高患兒的生存率，也保留眼球，提高生活質量，獲得遠期治愈的效果是臨床工作者繼續研究的方向[41-42]。并且，患兒容易對化學藥物產生多重耐藥效應。尋找新的更有效的化學藥物也一直是臨床研究的熱點。
7 基因治療
致盲性兒童視網膜疾病大多與遺傳變異相關，部分因為基因變異致病或增加了致病風險，主要包括Leber先天性黑矇、Leber遺傳性視神經病變、脈絡膜缺損、色盲、視網膜色素變性、視網膜劈裂及Stargardt病等[43]。自1986年國外學者發現第一個視網膜致病基因以來，很多致病基因及易感基因相繼被發現[1]。在FEVR、Coats病、ROP及Norrie病等兒童視網膜疾病均發現了致病或易感基因。這些視網膜疾病晚期的視網膜情況復雜，變化多樣，且易致盲。對基因調控的病變發生因素的深入研究和對未知因素的探索，有助于深入理解視網膜血管發育正常和異常的分子機制，對疾病的研究有著重要的臨床意義和科學價值，最終可以探索新的治療途徑[44]。
近年來，分子遺傳學及基因治療技術的發展，使得很多兒童視網膜疾病的基因治療不斷探索，尤其在單基因遺傳眼病的治療方面取得了重大突破[1]。基因治療研究已從臨床前研究階段進入臨床試驗階段，主要包括了病毒載體介導和基因組手術兩類治療方法。病毒載體主要以腺病毒、腺病毒相關病毒和慢病毒為主；基因組手術主要是對內源性的基因進行精確修飾以糾正突變等位基因[43]。在兒童視網膜疾病研究領域，Leber先天性黑矇的研究取得了重大進展，RPE65載體的成功應用可明顯提高患兒的光敏感性，且產生的免疫反應不影響后續治療，該療法已在2018年獲得了美國食品藥品監督管理局的審批，在Leber先天性黑矇的治療方面具有里程碑式的重要意義[43]。另有研究表明，基因置換可明顯改善色盲患兒的視功能，并有研究于2015年開始了臨床試驗[43, 45]。目前，也有兩項Ⅰ/Ⅱ期試驗證實了AAV2/5載體向視網膜色素變性患兒傳遞RPGR基因的有效性和安全性。Stargardt病的基因治療也開始啟用臨床試驗[43, 46-47]。
基因治療在兒童視網膜疾病治療領域的研究不斷推進，已陸續用于多種遺傳性兒童視網膜疾病的治療，更多的基因載體被納入研究，其前景可期[48]。但是，基因治療也存在一些問題和挑戰，一些視網膜疾病的致病基因及其發病機制尚不明確，經濟問題和倫理問題也較為突出，基因治療時機的選擇以及基因載體的安全性等問題尚待解決[1]。期待著更新的技術變革推動基因治療的進一步發展。
8 干細胞治療
干細胞治療已經在很多視網膜疾病的治療方面展開研究，從患兒自身提取的多功能誘導干細胞有望通過替代治療的方式，治療部分因為基因缺陷導致的兒童視網膜疾病，是近年來新的治療方法[1]。
干細胞治療已被用于研究治療脈絡膜缺損。初步結果顯示，干細胞治療的應用使視桿細胞和視錐細胞的功能得到改善，視敏度明顯提高[43]。胚胎干細胞移植用于治療兒童視網膜色素變性可改善因光感受器損失造成的視功能缺陷，其已開始用于臨床試驗[49]。間充質干細胞用于治療遺傳性視網膜劈裂的動物實驗也取得了明顯成果[43, 50]。一項動物實驗表明，干細胞培養可以使視網膜干細胞增生和分化，改善視網膜損傷組織，對視網膜組織的損傷也更小，可用于治療ROP[51]。該研究的臨床應用將為ROP的治療提供新的選擇。
雖然干細胞治療面臨著是否能成功導入、分化效率低、細胞遷移及長期療效等問題，在治療視網膜疾病方面仍處于起步階段，但在很多臨床前期及臨床試驗中，該方法已取得了顯著的成績，為遺傳性兒童視網膜疾病的治愈帶來了無限機遇和可能[49, 52]。
9 總結
兒童視網膜疾病復雜多樣，嚴重程度也相差懸殊；其治療面臨新問題、新要求和新難點。盡管治療方法多樣，越晚期的病變，可選擇的手術方式越少，手術后恢復情況及遠期的視功能預后也越差。因此，早期發現為其治療提供了非常好的時機。早期規范化篩查、準確診斷和及時治療比病變晚期采取的任何手術方法均重要得多。加大篩查的力度及遠程會診可有利于兒童視網膜疾病的快速準確診斷和及時治療。目前，國內規范的開展并熟練應用兒童視網膜手術的醫院和醫生較少，與我國人口基數大的現狀不相符，加大對該領域醫生的培養力度對于兒童視網膜疾病的規范化治療尤為重要。值得一提的是，雖然早期治療利于病情控制；但是，治療過早、手術方法的選擇不佳、抗VEGF藥物使用過度等，均不利于患兒的遠期預后。如何最規范地選擇手術方法，減少對兒童眼部發育和眼部損害的影響，降低醫源性損傷率是眼科醫生需要慎重考慮的問題。
目前，隨著基因治療和干細胞治療在很多視網膜疾病的動物實驗及臨床試驗的成功實施，其在兒童視網膜疾病的臨床應用有利于疾病的準確診斷，推進更精準的治療，有望成為兒童視網膜疾病治療領域的一場新的變革。近幾年，微小分子藥物及新治療靶點也已被納入兒童視網膜疾病治療的研究[53]。新技術、新儀器、新藥物、新治療靶點及基因和干細胞治療的研究不斷地取得新的進展，其臨床應用將使兒童視網膜疾病的治療不斷推進。重視和規范各種兒童視網膜疾病的治療，群策群力制訂共識、指南，加大新治療方式的研究，將有利于提高我國兒童視網膜疾病的治療水平，兒童視網膜疾病的預后和轉歸在規范化治療手段的不斷進步中得到提升。這些都值得臨床醫生及科研工作者共同的不懈努力。
兒童視網膜疾病是小兒眼科與成人視網膜專科的交叉學科，包括了相對簡單的視網膜病變和復雜的遺傳性及先天發育不良性病變。可大致分為先天發育性異常、遺傳性和后天獲得性三大類[1]。其病種涵蓋范圍較廣，發病多隱匿，病變表現復雜多樣，變化過程也各不相同。因此，兒童視網膜疾病的治療方式選擇及手術難度，對于多數眼科醫生來說都是挑戰[2]。由于兒童眼部的解剖結構及處于發育階段的特殊性，成人視網膜疾病的治療方法不一定適用于兒童，這些都給兒童視網膜疾病的診療增加了難度。近年來，兒童視網膜疾病檢查方式的不斷增多以及早產兒視網膜病變（ROP）防治指南的出臺，提高了臨床醫生對兒童視網膜疾病的認識，降低了兒童致盲率[3-4]。伴隨著新的檢查方式和規范，兒童視網膜疾病的治療理念和方式也在發生轉變[1]。對于很多兒童視網膜疾病，早期篩查、準確診斷和及時治療可獲得更好的預后效果。侵入性低的手術方式對兒童眼部發育的影響以及眼部損害更小，醫源性損傷率也更低，因此應用于兒童視網膜疾病更具有優勢。新技術、新藥物、新治療靶點及基因和干細胞治療的研究不斷取得新的進展，在兒童視網膜疾病的治療領域的前景可期。深入了解兒童視網膜疾病的各種治療手段的應用特點、難點、熱點、不足和發展前景，重視和規范各種兒童視網膜疾病的治療，將有利于推動我國兒童視網膜疾病研究的深入，提高兒童視網膜疾病的治療水平。
1 視網膜冷凍
在國內外尚無間接檢眼鏡激光輸出系統時，視網膜冷凍被廣泛用于治療多種兒童視網膜疾病[5]。該治療方式破壞視網膜的無血管區，減少耗氧，降低VEGF生成以減少視網膜新生血管，在很多兒童視網膜疾病的治療方面都起到了顯著效果，是較為傳統的治療方式。
視網膜冷凍在早期用于治療閾值期ROP的治療具有里程碑意義[1]。其也曾用于治療色素失禁癥患兒引起的視網膜病變[6]。隨著視網膜激光光凝（LP）在治療兒童視網膜疾病中的廣泛應用，視網膜冷凍的應用范圍已相對減少。但是，病變較明顯，LP效果不明顯或治療無效時，視網膜冷凍仍是較為重要的一種治療方法。部分尚無需行玻璃體視網膜手術的4期ROP患兒，由于病變較重，LP療效不佳，可選擇視網膜冷凍控制病情。一些瘤體較大且無瘤細胞種植于玻璃體腔的視網膜母細胞瘤（RB）患兒，可用視網膜冷凍使瘤體退變，效果不佳者還可重復治療[7-8]。視網膜冷凍也用于治療Coats病導致的滲出性視網膜脫離，療效確切。該方法可作為Coats病晚期無法行LP的首選方法[9]。
視網膜冷凍治療視網膜疾病與LP的效果相同，且LP具有對視網膜的傷害性更小，手術不需要全身麻醉，可在門診實施等優勢。視網膜冷凍的并發癥也相對較多，對遠期的視功能影響很大。因此，病變較輕的兒童視網膜疾病多將LP作為首選的治療手段。
2 LP
LP早期廣泛用于治療成人視網膜疾病。隨著間接檢眼鏡激光輸出系統的問世，使其開始用于兒童視網膜疾病的治療。該治療手段的原理與視網膜冷凍相似。但其更加準確，治療后并發癥明顯減少，且復發率較低[10-12]，成為繼視網膜冷凍后應用于兒童視網膜疾病較多的標準方法。
近年來，LP一直是治療早期ROP的傳統標準方法，多用于治療2區周邊部以纖維新生血管增生為主的ROP，效果顯著，復發率也較低[13-14]。隨著抗VEGF藥物在ROP的應用增多，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后復發的患兒也不斷增多，LP也作為玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療失敗后的首選方法，效果顯著[14]。LP也用于兒童牽牛花綜合征的治療[15]。牽牛花綜合征引發的視盤周圍的部分視網膜滲出性淺脫離，一般繞視盤周圍行兩到三排相間隔的LP治療。其主要目的在于封閉液體滲漏的通道，進一步促進RPE對滲液的吸收，其早期的治療意義更大，可有效防治脫離范圍擴大甚至累及到黃斑區[15]。部分2B期家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）伴有視網膜內、視網膜下滲出或伴有視網膜新生血管者，可行LP治療，早期FEVR的療效明顯優于晚期病變[16]。色素失禁癥引起的視網膜病變類似于ROP，伴隨著較大范圍的視網膜無灌注區和視網膜新生血管，LP也被廣泛用于治療色素失禁癥引起的視網膜新生血管或無血管區，其控制病變的效果也非常顯著[17-19]。
但值得注意的是，LP屬于破壞性治療，遠期可能造成兒童的視野缺損、屈光狀態改變等影響[10-12]。對于靠近后極部的ROP，激光損害的范圍更大。LP治療牽牛花綜合征后，對視野的影響也尚待進一步的評估[15]。因此，LP治療后的諸多問題亟待一種新的解決方法。
3 玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療
近年來，抗VEGF藥物在治療成人新生血管性眼病中得到廣泛使用，越來越多的研究開始關注其在治療兒童視網膜疾病方面的價值。玻璃體腔注射抗VEGF藥物對視網膜的損傷明顯低于LP或視網膜冷凍[20]。且其操作簡單，干預時間明顯縮短，醫療設備要求較低，在降低玻璃體腔VEGF水平的同時，不破壞視網膜結構，視網膜血管可繼續發育[21-23]。
隨著多項研究證實了其安全有效，玻璃體腔注射抗VEGF藥物已逐漸成為治療ROP的主流方法之一。相比于LP，其更適用于1區或靠近后極部的2區ROP[20]，成為繼LP之后的新的治療方式。抗VEGF藥物近年來也被用于治療色素失禁癥引起的視網膜病變，可單獨治療，也可作為單純LP治療后誘發增生性視網膜病變的輔助治療[24]。針對2期FEVR，抗VEGF藥物的單獨應用也取得了很好的療效；而3期以上的FEVR，抗VEGF藥物聯合玻璃體視網膜手術，同樣也取得了理想療效[25]。抗VEGF藥物的應用領域廣泛，對RB有抑制其增生和分化的作用，貝伐單抗與化學藥物聯合行玻璃體腔注射對難治型RB也是較為安全有效的方法[26-27]。近年來，新靶點的研究、更精準的給藥方式及微小分子藥物的應用也被納入研究，抗VEGF藥物的研究不斷推進。
目前，多種類型的抗VEGF藥物已用于治療兒童視網膜疾病。但是兒童視網膜疾病相對于成人有所不同，理想的藥物劑量和治療間隔也與成人不同[24]。而目前尚未有明確適用于兒童的理想藥物類型、藥物劑量和治療間隔。另外，抗VEGF藥物用于治療的同時，是否會產生系統性或神經相關的副作用也尚未研究透徹，其用藥的安全性有待于通過大數據進行評估。在ROP治療領域，由于該治療方式操作簡單，部分眼科醫生過度依賴玻璃體腔注射抗VEGF藥物，甚至直接將其作為LP的替代療法，造成抗VEGF藥物過度應用或延誤LP時機的現象。事實上，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療ROP較LP的復發率更高，對兒童的全身影響尚不明確，治療后視網膜和血管的發育情況也有待觀察，尚不可完全作為LP的替代療法。眼科醫生應更熟悉其在兒童視網膜疾病中的使用指征，選擇更合適的干預手段，這也是我們需要繼續努力的方向。
4 玻璃體視網膜手術
玻璃體視網膜手術在成人視網膜疾病的治療方面得到了廣泛應用。在兒童視網膜疾病的治療方面，由于兒童的眼部解剖結構與成人不同，會隨著兒童的成長而發生變化。并且，該技術屬于侵入性手術，手術過程中也容易造成晶狀體脫位和損傷等不可預知的并發癥。因此，不作為兒童視網膜疾病的首選治療方式。但是，其為LP治療或抗VEGF藥物治療效果不佳的晚期兒童視網膜疾病及一些復雜視網膜疾病的治療帶來了希望。
兒童的玻璃體視網膜手術，一般會首選保留晶狀體的手術[28]。手術中應避免醫源性視網膜裂孔[28-29]。手術后建議對鞏膜進行縫合以確保水密性閉合。在先天性視網膜劈裂、兒童復雜性視網膜脫離、外傷性視網膜裂孔、外傷性黃斑裂孔及部分永存原始玻璃體增生癥等兒童視網膜疾病的治療方面，玻璃體視網膜手術取得了顯著效果，為患兒的解剖結構復位和視力恢復提供了可能[6, 15-16, 30]。該手術也較多應用于4期、5期ROP或3B期以上的FEVR患兒[31-32]。部分因FEVR引發黃斑裂孔的患兒，玻璃體視網膜手術也是解除增生牽引和恢復視力的關鍵[33]。25G甚至27G局部微創玻璃體切割手術已成功應用于兒童視網膜疾病的治療，鞏膜穿刺口管徑更小，切口密閉性好，在高切速、低負壓和密閉性套管控制眼壓波動的情況下，減少了玻璃體切割對視網膜的牽拉，且其玻璃體切割頭纖細、開口極靠近頂端，容易松解或切除玻璃體視網膜增生膜，從而減少了醫源性損傷。對晚期ROP、FEVR等視網膜血管增生性病變，傳統玻璃體視網膜手術成功率很低，但微創玻璃體視網膜手術聯合抗VEGF藥物的治療可進一步減輕血管活性，減少手術后眼內出血，提高手術成功率。
廣角玻璃體視網膜觀察系統的手術視野更廣闊，可隨時觀察視神經及視網膜血管的灌注情況，從而防止對兒童視網膜血管及神經的壓迫而造成不可逆損傷，提高了患兒的預后效果。經內窺鏡的微創玻璃體視網膜手術也被用于兒童視網膜疾病的治療，該方法不經角膜等眼前節結構直接觀察到玻璃體和視網膜，并能觀察到睫狀體、晶狀體及虹膜后表面等，適用于一些角膜等眼前節組織透明度低的患兒。但由于這種方式為二維手術，因此手術醫生在距離判定等方面有一定的局限性[34-35]。
近年來，玻璃體視網膜手術發展迅速，手術時間明顯縮短，更多輔助器械的應用也使得該技術在兒童視網膜疾病的治療應用中更加成熟。基于人工智能的機器人及3D玻璃體視網膜手術系統也開始在成人中展開應用。期待更新更優的技術手段可應用于兒童視網膜疾病的治療，提高其治療水平。
5 鞏膜扣帶手術
鞏膜扣帶手術在成人多用于孔源性視網膜脫離（RRD）的復位。由于該手術侵入性較低，不易引發醫源性感染，安全性相對較高，在兒童視網膜疾病的治療中也有較多應用。對于部分兒童視網膜疾病，鞏膜扣帶手術是首選方式。
RB合并RRD的治療較為復雜，由于存在腫瘤播散的風險，眼內手術是活動性RB的典型禁忌。無視網膜下液體引流的鞏膜扣帶手術是修復無牽拉的RB合并RRD的有效方法[36]。對于部分3A期FEVR，鞏膜環扎手術即可控制和緩解病情進展[16]。對于部分簡單的兒童RRD，因兒童處于生長發育階段，玻璃體視網膜手術易導致視網膜的增生牽拉，鞏膜扣帶手術也作為首選的治療手段[37]。
由于該手術會一定程度的壓迫眼球，容易導致屈光改變、眼球擠壓致眼軸變化、異物排斥、視網膜缺血、脈絡膜脫離等并發癥[38]。對于2歲以下的兒童，一旦視網膜的情況穩定，就主張松解扣帶，以利于兒童眼球的發育[28]。因此，針對該手術，適當病情的患兒選取及眼科醫生良好的手術技能顯得尤為重要。
6 化學藥物治療（化療）
化療在兒童視網膜疾病的應用多見于眼部腫瘤，具體分為全身化療、眼動脈注射化療和玻璃體腔內注射化療。
全身化療的綜合療法主要用于早期RB，作為控制病情和保留眼球治療的主要方法[26]。眼動脈注射化療作為一種新的治療方式，用于治療RB可降低視力損失，減少并發癥的產生。它提供了一個微創、安全、有效的治療RB的替代方法，更多用于晚期RB或全身化療效果不佳的患兒[26]。藥物劑量的控制非常關鍵，錯誤的用量依然會增加視力損失等較為嚴重的問題[39]。玻璃體腔內注射化療對于視網膜下腫瘤及復發性RB的治療非常成功，可作為保留眼球治療的輔助治療[40]。然而，該方法增加了RB眼外轉移的風險，所注射的藥物種類及療效也不完全相同，國內外對于該方法的臨床應用仍存較多爭議[41]。
伴隨著對各種治療方式的不斷探索，藥物的劑量和種類的選擇、治療方式的選擇和改進等也越來越多樣化。如何對患兒采取最安全有效的規范化治療，既能提高患兒的生存率，也保留眼球，提高生活質量，獲得遠期治愈的效果是臨床工作者繼續研究的方向[41-42]。并且，患兒容易對化學藥物產生多重耐藥效應。尋找新的更有效的化學藥物也一直是臨床研究的熱點。
7 基因治療
致盲性兒童視網膜疾病大多與遺傳變異相關，部分因為基因變異致病或增加了致病風險，主要包括Leber先天性黑矇、Leber遺傳性視神經病變、脈絡膜缺損、色盲、視網膜色素變性、視網膜劈裂及Stargardt病等[43]。自1986年國外學者發現第一個視網膜致病基因以來，很多致病基因及易感基因相繼被發現[1]。在FEVR、Coats病、ROP及Norrie病等兒童視網膜疾病均發現了致病或易感基因。這些視網膜疾病晚期的視網膜情況復雜，變化多樣，且易致盲。對基因調控的病變發生因素的深入研究和對未知因素的探索，有助于深入理解視網膜血管發育正常和異常的分子機制，對疾病的研究有著重要的臨床意義和科學價值，最終可以探索新的治療途徑[44]。
近年來，分子遺傳學及基因治療技術的發展，使得很多兒童視網膜疾病的基因治療不斷探索，尤其在單基因遺傳眼病的治療方面取得了重大突破[1]。基因治療研究已從臨床前研究階段進入臨床試驗階段，主要包括了病毒載體介導和基因組手術兩類治療方法。病毒載體主要以腺病毒、腺病毒相關病毒和慢病毒為主；基因組手術主要是對內源性的基因進行精確修飾以糾正突變等位基因[43]。在兒童視網膜疾病研究領域，Leber先天性黑矇的研究取得了重大進展，RPE65載體的成功應用可明顯提高患兒的光敏感性，且產生的免疫反應不影響后續治療，該療法已在2018年獲得了美國食品藥品監督管理局的審批，在Leber先天性黑矇的治療方面具有里程碑式的重要意義[43]。另有研究表明，基因置換可明顯改善色盲患兒的視功能，并有研究于2015年開始了臨床試驗[43, 45]。目前，也有兩項Ⅰ/Ⅱ期試驗證實了AAV2/5載體向視網膜色素變性患兒傳遞RPGR基因的有效性和安全性。Stargardt病的基因治療也開始啟用臨床試驗[43, 46-47]。
基因治療在兒童視網膜疾病治療領域的研究不斷推進，已陸續用于多種遺傳性兒童視網膜疾病的治療，更多的基因載體被納入研究，其前景可期[48]。但是，基因治療也存在一些問題和挑戰，一些視網膜疾病的致病基因及其發病機制尚不明確，經濟問題和倫理問題也較為突出，基因治療時機的選擇以及基因載體的安全性等問題尚待解決[1]。期待著更新的技術變革推動基因治療的進一步發展。
8 干細胞治療
干細胞治療已經在很多視網膜疾病的治療方面展開研究，從患兒自身提取的多功能誘導干細胞有望通過替代治療的方式，治療部分因為基因缺陷導致的兒童視網膜疾病，是近年來新的治療方法[1]。
干細胞治療已被用于研究治療脈絡膜缺損。初步結果顯示，干細胞治療的應用使視桿細胞和視錐細胞的功能得到改善，視敏度明顯提高[43]。胚胎干細胞移植用于治療兒童視網膜色素變性可改善因光感受器損失造成的視功能缺陷，其已開始用于臨床試驗[49]。間充質干細胞用于治療遺傳性視網膜劈裂的動物實驗也取得了明顯成果[43, 50]。一項動物實驗表明，干細胞培養可以使視網膜干細胞增生和分化，改善視網膜損傷組織，對視網膜組織的損傷也更小，可用于治療ROP[51]。該研究的臨床應用將為ROP的治療提供新的選擇。
雖然干細胞治療面臨著是否能成功導入、分化效率低、細胞遷移及長期療效等問題，在治療視網膜疾病方面仍處于起步階段，但在很多臨床前期及臨床試驗中，該方法已取得了顯著的成績，為遺傳性兒童視網膜疾病的治愈帶來了無限機遇和可能[49, 52]。
9 總結
兒童視網膜疾病復雜多樣，嚴重程度也相差懸殊；其治療面臨新問題、新要求和新難點。盡管治療方法多樣，越晚期的病變，可選擇的手術方式越少，手術后恢復情況及遠期的視功能預后也越差。因此，早期發現為其治療提供了非常好的時機。早期規范化篩查、準確診斷和及時治療比病變晚期采取的任何手術方法均重要得多。加大篩查的力度及遠程會診可有利于兒童視網膜疾病的快速準確診斷和及時治療。目前，國內規范的開展并熟練應用兒童視網膜手術的醫院和醫生較少，與我國人口基數大的現狀不相符，加大對該領域醫生的培養力度對于兒童視網膜疾病的規范化治療尤為重要。值得一提的是，雖然早期治療利于病情控制；但是，治療過早、手術方法的選擇不佳、抗VEGF藥物使用過度等，均不利于患兒的遠期預后。如何最規范地選擇手術方法，減少對兒童眼部發育和眼部損害的影響，降低醫源性損傷率是眼科醫生需要慎重考慮的問題。
目前，隨著基因治療和干細胞治療在很多視網膜疾病的動物實驗及臨床試驗的成功實施，其在兒童視網膜疾病的臨床應用有利于疾病的準確診斷，推進更精準的治療，有望成為兒童視網膜疾病治療領域的一場新的變革。近幾年，微小分子藥物及新治療靶點也已被納入兒童視網膜疾病治療的研究[53]。新技術、新儀器、新藥物、新治療靶點及基因和干細胞治療的研究不斷地取得新的進展，其臨床應用將使兒童視網膜疾病的治療不斷推進。重視和規范各種兒童視網膜疾病的治療，群策群力制訂共識、指南，加大新治療方式的研究，將有利于提高我國兒童視網膜疾病的治療水平，兒童視網膜疾病的預后和轉歸在規范化治療手段的不斷進步中得到提升。這些都值得臨床醫生及科研工作者共同的不懈努力。