引用本文： 張海濤, 楊鑫, 萬素華, 徐英英. 不同劑量康柏西普玻璃體腔注射治療早產兒視網膜病變的療效對比. 中華眼底病雜志, 2020, 36(8): 595-599. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200219-00066 復制
早產兒視網膜病變（ROP）抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療后部分藥物可進入全身循環造成系統性VEGF水平降低，影響可長達數月[1-3]；對早產兒心、腦、肺等重要器官發育存在的長期影響仍不明確[4-5]。目前對于抗VEGF藥物治療ROP最佳劑量尚未明確，多數研究者采用成人一半劑量[6-7]。然而能否在保證ROP治療效果的前提下，減少抗VEGF藥物用量，最大限度減少對早產兒系統發育的可能風險，仍需要研究探索。一項旨在對比不同劑量雷珠單抗治療ROP安全性和療效的研究（CARE-ROP研究）發現，低劑量（0.12 mg）與常規劑量（0.20 mg）療效相同，且低劑量組視網膜周邊血管化更好[8]。康柏西普是一種融合蛋白，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點，應用成人一半劑量（0.25 mg）玻璃體腔注射治療ROP的療效已被多個研究證實[9-12]。為觀察低劑量康柏西普治療ROP的療效，我們對一組ROP患兒進行不同劑量玻璃體腔注射康柏西普治療，初步探討減量康柏西普治療ROP臨床應用的可行性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性臨床研究。本研究經河南省立眼科醫院醫學倫理委員會審核通過（批準號：2018年倫申字17號）；患兒監護人均獲知情并簽署書面知情同意書。
2018年3月至2019年6月于河南省人民醫院新生兒重癥監護病房（NICU）和河南省立眼科醫院接受眼底篩查的早產兒中連續1型閾值前期、閾值期、急進性后部型ROP（AP-ROP）患兒納入本研究。按隨機數字表方法將患兒分為減量組、對照組，分別接受玻璃體腔注射10.00 mg/ml康柏西普0.015、0.025 ml（含康柏西普0.15、0.25 mg）。治療后隨訪時間≥24周。
根據國際ROP分類標準[13]確定納入標準。（1）1型閾值前期ROP：1區伴附加病變（plus）的任何一期病變，1區3期病變不伴plus，2區2、3期病變伴plus。（2）閾值期ROP：1區或2區的3期病變伴plus，病變至少連續達5個時鐘位，或累積達8個時鐘位。（3）AP-ROP：病變位于后極部1 區或2 區；plus明顯，全部4個象限的后極部動脈血管明顯紆曲、靜脈血管擴張；視網膜周邊區域無血管發育且邊界欠清楚；病變發展不是按典型的1期至3期進展。排除標準：（1）患有嚴重心、腦、肺等可能危及生命的嚴重全身疾病不能耐受檢查者；（2）患有其他眼底病變如家族性滲出性視網膜病變、原始永存玻璃體增生癥、視網膜母細胞瘤、Coats病者；（3）隨訪時間＜24周者。
所有患兒均采用0.5%復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，小兒開瞼器開瞼，應用RetCam檢查并記錄病變區域、分期、范圍（按時鐘范圍）、plus等。玻璃體腔注射前，0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液點眼表面麻醉，5%聚維碘酮局部消毒。30G 注射器于角膜緣后1.0～1.5 mm平行視軸穿刺注射。注射完畢后結膜囊涂0.3%加替沙星眼凝膠；注射后1 d，0.3%加替沙星眼凝膠點眼，2次/d，連續3 d。
注射后7 d內行眼底檢查，之后根據眼底情況決定檢查間隔時間為1～3周/次，直至觀察到視網膜全部血管化。隨訪時檢查設備、方法及檢查項目均與治療前相同。觀察plus、嵴和嵴上新生血管消退情況以及視網膜血管向周邊發育至鋸齒緣或瘢痕化的情況。參照文獻[12]的標準確定本研究療效評價標準。治愈：plus減輕、嵴變平坦或消失，視網膜血管逐漸向周邊生長，如血管長至鋸齒緣或3區周邊距鋸齒緣1 DD處。好轉：plus減輕、嵴變平坦或消失，但視網膜血管生長緩慢，末次隨訪時視網膜周邊仍未完全血管化，且無明顯活動性病變。復發：治療后早期眼底癥狀減輕，隨訪過程中再次出現血管紆曲擴張、嵴加重、新生血管等。無效或加重：plus無減輕，新生血管無明顯消退為無效；血管紆曲加重、出血、增生加重甚至發展至視網膜脫離為加重。治愈和好轉為治療有效。好轉患兒研究結束后繼續定期復查。復發患兒再次給予玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療，若再次復發，則行眼底激光光凝治療；若無復發，但隨訪24周后眼底血管仍未長至3區，根據眼底是否存在出血、嵴增厚等情況決定是否激光光凝治療或繼續隨訪觀察。無效或加重患兒根據眼底病情行激光光凝治療，發生視網膜脫離者行玻璃體視網膜手術治療。
采用SPSS19.0軟件行統計分析。定量資料以均數±標準差（
±s）表示。兩組患兒出生胎齡、出生體重、NICU住院天數、首次檢查時間、首次注射時間、隨訪時間、視網膜完全血管化時間之間比較采用t檢驗；性別構成比、ROP分類以及療效之間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
共入組43例84只眼。其中，減量組 21例40只眼，對照組22例44只眼。兩組患兒性別構成比、出生胎齡、出生體重、NICU住院天數、首次檢查時間、首次注射時間，隨訪時間以及ROP分類等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
兩組患兒治療前基線資料比較
末次隨訪時，減量組40只眼中，治愈（圖1）、好轉、復發分別為21（52.5%）、17（42.5%）、2（5.0%）只眼。對照組44只眼中，治愈、好轉（圖2）、復發分別為24（54.5%）、14（31.8%）、6（13.6%）只眼。兩組患眼治愈率比較，差異無統計學意義（χ2=2.210，P＞0.05）；治療有效率（治愈+好轉）比較，差異無統計學意義（χ2=1.814，P=0.269）。
圖1
減量組治愈患眼彩色眼底像。1A示治療前，2區2期病變伴plus；1B示治療后21周，視網膜完全血管化（顳側周邊白線為光線干擾）
圖2
對照組好轉患眼彩色眼底像。2A示治療前，2區2期病變伴plus；2B示治療后26周，顳側血管前端長至3區，但未完全達到周邊
治療后，兩組治愈患眼視網膜完全血管化時間分別為（21.0±5.4）、（21.9±7.3）周，矯正胎齡分別為（59.1±6.4）、（60.2±7.2）周；兩組患眼視網膜完全血管化時間、矯正胎齡比較，差異均無統計學意義（t=0.458、0.509，P=0.649、0.613）。
減量組復發的2只眼，復發時間為治療后5.0周，矯正胎齡39.3周。再次給予玻璃體腔注射治療，藥物、劑量同首次治療，隨訪19周病變好轉（圖3）。對照組復發6只眼，復發時間為治療后8.8、12.1、20.0周，平均復發時間為（13.6±5.1）周；矯正胎齡分別為41.7、51.5、59.7周，平均矯正胎齡為（51.0±8.1）周。再次給予玻璃體腔注射治療，藥物、劑量同首次治療。再治療后隨訪15周時，病變好轉4只眼；24周時，血管仍未長至3區2只眼，行視網膜激光光凝治療。
圖3
減量組復發患眼彩色眼底像。3A示治療前 2區2期病變伴plus；3B示治療后1周，plus消退，嵴變淡；3C示治療后5周，plus再次出現、嵴上出現新生血管；3D示再次玻璃體腔注射康柏西普0.15 mg治療后1周，plus消退，嵴變淡；3E示再次治療后19周，視網膜血管長至3區，但仍未完全達到周邊
兩組患兒隨訪期間均未發生眼內炎、白內障、青光眼等嚴重并發癥。
3 討論
由于玻璃體腔注射貝伐單抗對早產兒全身VEGF水平影響更明顯[1-3]，因此有關貝伐單抗劑量相關的研究較多。既往多項研究提示，與常規劑量（0.625 mg）比較，各種減量貝伐單抗玻璃體腔注射治療ROP后，其療效無差異[14-18]。有關雷珠單抗低劑量治療研究較少。CARE-ROP研究經24周隨訪觀察發現，雷珠單抗0.12 mg組、0.20 mg組中分別有94.4%、92.9%患眼無需再次治療，兩種劑量療效相同[8]。以上研究證實，減量貝伐單抗和雷珠單抗注射治療ROP的效果與常規劑量相似。
本研究采用融合蛋白康柏西普玻璃體腔注射治療ROP。從組織胚胎學方面考慮，孕34周時胎兒玻璃體腔容積約為1.6 ml，視網膜表面積約為450 mm2，約為成人的1/3[19]。因此本研究采用減量為成人的1/3劑量，而對照組為成人一半劑量。結果顯示，減量組治愈率、好轉率分別為52.5%、42.5%，對照組治愈率、好轉率分別為54.5%、31.8%；兩組患眼治愈率、治療有效率差異均無統計學意義。Cheng等[19]回顧性研究發現，首次玻璃體腔注射康柏西普0.15 mg治療ROP 2區2期病變或3期病變伴plus，其有效率為84.2%。兩項研究均證實康柏西普0.15 mg玻璃體腔注射治療ROP具有較高的有效率。
抗VEGF藥物治療后ROP治愈標準是眼底視網膜完全血管化，可最大程度地增加視網膜視覺功能，而且完全血管化的視網膜不會過度表達VEGF水平導致ROP復發。本研究結果顯示，兩組患眼治愈率均大于50%，且差異無統計學意義。CARE-ROP研究發現，減量雷珠單抗0.12 mg注射后眼底完全血管化率為55.0%，常規0.20 mg劑量僅為16.7%[8]。兩項研究常規劑量玻璃體腔注射后視網膜完全血管化率存在差異，其原因可能與藥物種類、納入病例的病情輕重以及治療時間不同等多種因素相關。不同種類抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療ROP的效果以及眼底視網膜血管化程度是否存在差異，需進一步研究證實。本研究結果顯示，兩組治愈患眼視網膜完全血管化平均時間為注射后21周（矯正胎齡59～60周），提示康柏西普玻璃體腔注射后21周左右是ROP患兒視網膜血管化的關鍵時間。
本研究結果顯示，減量組、對照組分別有2（5.0%）、6（13.6%）只眼復發，減量組復發率較對照組低，但差異無統計學意義。目前尚無研究認為減量治療會造成復發率降低。另外，減量組復發時間為注射后5.0周（矯正胎齡39.3周），對照組復發時間為注射后13.6周（矯正胎齡51.0周），但由于減量組復發患眼少，兩組復發時間差異無法進行統計學分析。既往研究發現，ROP患兒接受常規劑量康柏西普注射后復發時間為注射后平均12.9周（矯正胎齡49.0周）[12]。減量注射是否會導致復發時間改變，需要擴大樣本量進一步分析探討。
本研究采用前瞻性臨床對照研究方法，結果較回顧性研究更準確可靠。患兒中包括少量AP-ROP，末次隨訪時兩組AP-ROP患兒眼底血管均長過2區，達到好轉。既往研究證實，常規劑量康柏西普0.25 mg玻璃體腔注射對AP-ROP治療有效[11]。由于本研究AP-ROP樣本量少，且隨訪時間短，尚無法確定減量康柏西普注射治療AP-ROP的療效與常規劑量之間是否存在差異。同時本研究由于隨訪時間短，未能比較不同劑量康柏西普對患兒全身器官發育的影響，此為本研究的不足。今后將繼續對患兒進行長期隨訪觀察，進一步探討抗VEGF藥物的不同劑量對早產兒眼部及全身發育的影響。
志謝 本項目受河南省眼科學與視覺科學重點實驗室、國家臨床重點專科建設項目資助
早產兒視網膜病變（ROP）抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療后部分藥物可進入全身循環造成系統性VEGF水平降低，影響可長達數月[1-3]；對早產兒心、腦、肺等重要器官發育存在的長期影響仍不明確[4-5]。目前對于抗VEGF藥物治療ROP最佳劑量尚未明確，多數研究者采用成人一半劑量[6-7]。然而能否在保證ROP治療效果的前提下，減少抗VEGF藥物用量，最大限度減少對早產兒系統發育的可能風險，仍需要研究探索。一項旨在對比不同劑量雷珠單抗治療ROP安全性和療效的研究（CARE-ROP研究）發現，低劑量（0.12 mg）與常規劑量（0.20 mg）療效相同，且低劑量組視網膜周邊血管化更好[8]。康柏西普是一種融合蛋白，具有多靶點、親和力強、作用時間長等特點，應用成人一半劑量（0.25 mg）玻璃體腔注射治療ROP的療效已被多個研究證實[9-12]。為觀察低劑量康柏西普治療ROP的療效，我們對一組ROP患兒進行不同劑量玻璃體腔注射康柏西普治療，初步探討減量康柏西普治療ROP臨床應用的可行性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性臨床研究。本研究經河南省立眼科醫院醫學倫理委員會審核通過（批準號：2018年倫申字17號）；患兒監護人均獲知情并簽署書面知情同意書。
2018年3月至2019年6月于河南省人民醫院新生兒重癥監護病房（NICU）和河南省立眼科醫院接受眼底篩查的早產兒中連續1型閾值前期、閾值期、急進性后部型ROP（AP-ROP）患兒納入本研究。按隨機數字表方法將患兒分為減量組、對照組，分別接受玻璃體腔注射10.00 mg/ml康柏西普0.015、0.025 ml（含康柏西普0.15、0.25 mg）。治療后隨訪時間≥24周。
根據國際ROP分類標準[13]確定納入標準。（1）1型閾值前期ROP：1區伴附加病變（plus）的任何一期病變，1區3期病變不伴plus，2區2、3期病變伴plus。（2）閾值期ROP：1區或2區的3期病變伴plus，病變至少連續達5個時鐘位，或累積達8個時鐘位。（3）AP-ROP：病變位于后極部1 區或2 區；plus明顯，全部4個象限的后極部動脈血管明顯紆曲、靜脈血管擴張；視網膜周邊區域無血管發育且邊界欠清楚；病變發展不是按典型的1期至3期進展。排除標準：（1）患有嚴重心、腦、肺等可能危及生命的嚴重全身疾病不能耐受檢查者；（2）患有其他眼底病變如家族性滲出性視網膜病變、原始永存玻璃體增生癥、視網膜母細胞瘤、Coats病者；（3）隨訪時間＜24周者。
所有患兒均采用0.5%復方托吡卡胺滴眼液充分散瞳，0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉，小兒開瞼器開瞼，應用RetCam檢查并記錄病變區域、分期、范圍（按時鐘范圍）、plus等。玻璃體腔注射前，0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液點眼表面麻醉，5%聚維碘酮局部消毒。30G 注射器于角膜緣后1.0～1.5 mm平行視軸穿刺注射。注射完畢后結膜囊涂0.3%加替沙星眼凝膠；注射后1 d，0.3%加替沙星眼凝膠點眼，2次/d，連續3 d。
注射后7 d內行眼底檢查，之后根據眼底情況決定檢查間隔時間為1～3周/次，直至觀察到視網膜全部血管化。隨訪時檢查設備、方法及檢查項目均與治療前相同。觀察plus、嵴和嵴上新生血管消退情況以及視網膜血管向周邊發育至鋸齒緣或瘢痕化的情況。參照文獻[12]的標準確定本研究療效評價標準。治愈：plus減輕、嵴變平坦或消失，視網膜血管逐漸向周邊生長，如血管長至鋸齒緣或3區周邊距鋸齒緣1 DD處。好轉：plus減輕、嵴變平坦或消失，但視網膜血管生長緩慢，末次隨訪時視網膜周邊仍未完全血管化，且無明顯活動性病變。復發：治療后早期眼底癥狀減輕，隨訪過程中再次出現血管紆曲擴張、嵴加重、新生血管等。無效或加重：plus無減輕，新生血管無明顯消退為無效；血管紆曲加重、出血、增生加重甚至發展至視網膜脫離為加重。治愈和好轉為治療有效。好轉患兒研究結束后繼續定期復查。復發患兒再次給予玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療，若再次復發，則行眼底激光光凝治療；若無復發，但隨訪24周后眼底血管仍未長至3區，根據眼底是否存在出血、嵴增厚等情況決定是否激光光凝治療或繼續隨訪觀察。無效或加重患兒根據眼底病情行激光光凝治療，發生視網膜脫離者行玻璃體視網膜手術治療。
采用SPSS19.0軟件行統計分析。定量資料以均數±標準差（±s）表示。兩組患兒出生胎齡、出生體重、NICU住院天數、首次檢查時間、首次注射時間、隨訪時間、視網膜完全血管化時間之間比較采用t檢驗；性別構成比、ROP分類以及療效之間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
共入組43例84只眼。其中，減量組 21例40只眼，對照組22例44只眼。兩組患兒性別構成比、出生胎齡、出生體重、NICU住院天數、首次檢查時間、首次注射時間，隨訪時間以及ROP分類等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
兩組患兒治療前基線資料比較
末次隨訪時，減量組40只眼中，治愈（圖1）、好轉、復發分別為21（52.5%）、17（42.5%）、2（5.0%）只眼。對照組44只眼中，治愈、好轉（圖2）、復發分別為24（54.5%）、14（31.8%）、6（13.6%）只眼。兩組患眼治愈率比較，差異無統計學意義（χ2=2.210，P＞0.05）；治療有效率（治愈+好轉）比較，差異無統計學意義（χ2=1.814，P=0.269）。
圖1
減量組治愈患眼彩色眼底像。1A示治療前，2區2期病變伴plus；1B示治療后21周，視網膜完全血管化（顳側周邊白線為光線干擾）
圖2
對照組好轉患眼彩色眼底像。2A示治療前，2區2期病變伴plus；2B示治療后26周，顳側血管前端長至3區，但未完全達到周邊
治療后，兩組治愈患眼視網膜完全血管化時間分別為（21.0±5.4）、（21.9±7.3）周，矯正胎齡分別為（59.1±6.4）、（60.2±7.2）周；兩組患眼視網膜完全血管化時間、矯正胎齡比較，差異均無統計學意義（t=0.458、0.509，P=0.649、0.613）。
減量組復發的2只眼，復發時間為治療后5.0周，矯正胎齡39.3周。再次給予玻璃體腔注射治療，藥物、劑量同首次治療，隨訪19周病變好轉（圖3）。對照組復發6只眼，復發時間為治療后8.8、12.1、20.0周，平均復發時間為（13.6±5.1）周；矯正胎齡分別為41.7、51.5、59.7周，平均矯正胎齡為（51.0±8.1）周。再次給予玻璃體腔注射治療，藥物、劑量同首次治療。再治療后隨訪15周時，病變好轉4只眼；24周時，血管仍未長至3區2只眼，行視網膜激光光凝治療。
圖3
減量組復發患眼彩色眼底像。3A示治療前 2區2期病變伴plus；3B示治療后1周，plus消退，嵴變淡；3C示治療后5周，plus再次出現、嵴上出現新生血管；3D示再次玻璃體腔注射康柏西普0.15 mg治療后1周，plus消退，嵴變淡；3E示再次治療后19周，視網膜血管長至3區，但仍未完全達到周邊
兩組患兒隨訪期間均未發生眼內炎、白內障、青光眼等嚴重并發癥。
3 討論
由于玻璃體腔注射貝伐單抗對早產兒全身VEGF水平影響更明顯[1-3]，因此有關貝伐單抗劑量相關的研究較多。既往多項研究提示，與常規劑量（0.625 mg）比較，各種減量貝伐單抗玻璃體腔注射治療ROP后，其療效無差異[14-18]。有關雷珠單抗低劑量治療研究較少。CARE-ROP研究經24周隨訪觀察發現，雷珠單抗0.12 mg組、0.20 mg組中分別有94.4%、92.9%患眼無需再次治療，兩種劑量療效相同[8]。以上研究證實，減量貝伐單抗和雷珠單抗注射治療ROP的效果與常規劑量相似。
本研究采用融合蛋白康柏西普玻璃體腔注射治療ROP。從組織胚胎學方面考慮，孕34周時胎兒玻璃體腔容積約為1.6 ml，視網膜表面積約為450 mm2，約為成人的1/3[19]。因此本研究采用減量為成人的1/3劑量，而對照組為成人一半劑量。結果顯示，減量組治愈率、好轉率分別為52.5%、42.5%，對照組治愈率、好轉率分別為54.5%、31.8%；兩組患眼治愈率、治療有效率差異均無統計學意義。Cheng等[19]回顧性研究發現，首次玻璃體腔注射康柏西普0.15 mg治療ROP 2區2期病變或3期病變伴plus，其有效率為84.2%。兩項研究均證實康柏西普0.15 mg玻璃體腔注射治療ROP具有較高的有效率。
抗VEGF藥物治療后ROP治愈標準是眼底視網膜完全血管化，可最大程度地增加視網膜視覺功能，而且完全血管化的視網膜不會過度表達VEGF水平導致ROP復發。本研究結果顯示，兩組患眼治愈率均大于50%，且差異無統計學意義。CARE-ROP研究發現，減量雷珠單抗0.12 mg注射后眼底完全血管化率為55.0%，常規0.20 mg劑量僅為16.7%[8]。兩項研究常規劑量玻璃體腔注射后視網膜完全血管化率存在差異，其原因可能與藥物種類、納入病例的病情輕重以及治療時間不同等多種因素相關。不同種類抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療ROP的效果以及眼底視網膜血管化程度是否存在差異，需進一步研究證實。本研究結果顯示，兩組治愈患眼視網膜完全血管化平均時間為注射后21周（矯正胎齡59～60周），提示康柏西普玻璃體腔注射后21周左右是ROP患兒視網膜血管化的關鍵時間。
本研究結果顯示，減量組、對照組分別有2（5.0%）、6（13.6%）只眼復發，減量組復發率較對照組低，但差異無統計學意義。目前尚無研究認為減量治療會造成復發率降低。另外，減量組復發時間為注射后5.0周（矯正胎齡39.3周），對照組復發時間為注射后13.6周（矯正胎齡51.0周），但由于減量組復發患眼少，兩組復發時間差異無法進行統計學分析。既往研究發現，ROP患兒接受常規劑量康柏西普注射后復發時間為注射后平均12.9周（矯正胎齡49.0周）[12]。減量注射是否會導致復發時間改變，需要擴大樣本量進一步分析探討。
本研究采用前瞻性臨床對照研究方法，結果較回顧性研究更準確可靠。患兒中包括少量AP-ROP，末次隨訪時兩組AP-ROP患兒眼底血管均長過2區，達到好轉。既往研究證實，常規劑量康柏西普0.25 mg玻璃體腔注射對AP-ROP治療有效[11]。由于本研究AP-ROP樣本量少，且隨訪時間短，尚無法確定減量康柏西普注射治療AP-ROP的療效與常規劑量之間是否存在差異。同時本研究由于隨訪時間短，未能比較不同劑量康柏西普對患兒全身器官發育的影響，此為本研究的不足。今后將繼續對患兒進行長期隨訪觀察，進一步探討抗VEGF藥物的不同劑量對早產兒眼部及全身發育的影響。
志謝 本項目受河南省眼科學與視覺科學重點實驗室、國家臨床重點專科建設項目資助
