引用本文： 郝健晨, 趙楠, 顧梟鵬, 董捷, 楊柳. 非糖尿病腹膜透析患者黃斑區血流密度及灌注密度的量化分析. 中華眼底病雜志, 2020, 36(11): 861-866. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200302-00086 復制
腹膜透析（PD）是終末期腎病（ESRD）患者常見腎臟替代治療方式，其治療效果等于甚至優于血液透析[1-4]。長期PD刺激腹膜，產生大量炎癥因子[5-6]，可進一步影響眼部血管，如黃斑部疾病常引起明顯視力下降，影響生活質量。目前糖尿病對視網膜黃斑區影響以及血液透析對黃斑區視網膜、脈絡膜影響的研究已有報道[7-9]，但對非糖尿病PD患者視網膜血流情況的研究鮮見報道。OCT血管成像（OCTA）可以對視網膜黃斑區血管進行定性及定量分析，已廣泛應用老年性黃斑變性、非感染性葡萄膜炎、視網膜靜脈阻塞等視網膜疾病的診斷和治療以及多發性硬化、阿爾茲海默病等全身系統性疾病的研究[10-15]。本研究采用OCTA檢測了一組非糖尿病PD患者的黃斑區血流密度及灌注密度，初步探索其與相關血液學指標的相關性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
單中心、橫斷面、臨床觀察性研究。本研究經北京大學第一醫院倫理委員會審核[批準號：（2017）科研第（61]號。遵循《赫爾辛基宣言》原則，患者知情同意后，收集其臨床疾病史、年齡、性別、腎臟原發疾病類型以及眼科檢查當天血壓（收縮壓、舒張壓、平均動脈壓）及總蛋白、白蛋白、前白蛋白、血肌酐、尿素、超敏C反應蛋白等相關血液學指標檢查結果。平均動脈壓=（收縮壓+2×舒張壓）/3。
2018年1～12月于北京大學第一醫院PD中心行PD治療的非糖尿病患者63例63只眼（非糖尿病PD組）納入本研究。均為單眼入組。納入標準：非糖尿病腎病所致ESRD；PD持續時間＞6個月。排除標準：（1）近視屈光度＞6.00 DS；（2）青光眼、嚴重白內障以及視網膜靜脈阻塞等玻璃體視網膜疾病、老年性黃斑變性等黃斑部疾病、角膜相關疾病；（3）受檢眼既往有眼部手術史；（4）眼部炎癥性疾病；（5）眼外傷史；（6）糖尿病；（7）吸煙史；（8）阻塞性睡眠呼吸暫停-低通氣綜合征（OSAHS）等影響血流的全身性疾病。
患者均行BCVA、眼壓、裂隙燈顯微鏡、散瞳后眼底、眼底彩色照相、OCTA檢查和眼軸長度（AL）測量。BCVA檢查采用Snellen視力表進行；AL測量采用IOL Master 500進行。
非糖尿病PD組63例63只眼中，男性24例，女性39例。年齡19～80歲，平均年齡（53.0±11.6）歲；AL 20.96～26.36 mm，平均AL（23.4±1.2）mm；BCVA 0.6～1.2，中位數1.0。PD持續時間7～185個月，平均持續時間（67.87±48.36）個月。選取同期正常健康者75名75只眼作為健康對照組。其中，男性33名，女性42名；均為單眼入組。年齡18～75歲，平均年齡（54.2±13.2）歲；AL 21.15～25.77 mm，平均AL（23.6±1.1）mm；BCVA 0.6～1.2，中位數1.0。兩組受檢者年齡（t=－0.558）、性別構成比（χ2=0.492）、AL（t=?1.197）、BCVA比較，差異均無統計學意義（P=0.578、0.483、0.234、0.373）。
非糖尿病PD組63例中，原發性腎臟疾病38例，其中原發性慢性腎小球腎炎、IgA腎病、慢性腎炎、腎小管間質性疾病、腎小球硬化分別為24、4、1、7（其中馬兜鈴酸腎病2例）、2例。繼發性腎臟疾病21例，其中過敏性紫癜腎病、高血壓腎硬化、高尿酸腎病、腎結核、梗阻性腎病分別為1、17、1、1、1例。原發病不明者4例，已排除多系統疾病如外眼-耳-腎綜合征、α-半乳糖苷酶A缺乏綜合征、青少年型腎消耗病-髓質囊性病綜合征等影響眼部微循環疾病，但未行腎臟穿刺活檢。
采用美國Carl Zeiss公司Cirrus HD-OCT 5000對受檢者右眼黃斑區進行掃描，圖像信號強度≥7。掃描范圍3 mm×3 mm、6 mm×6 mm，記錄黃斑血管3×3中心、黃斑血管3×3黃斑周、黃斑血管3×3完整、黃斑血管6×6中心、黃斑血管6×6黃斑周、黃斑血管6×6完整、黃斑血管6×6外層、黃斑灌注3×3中心、黃斑灌注3×3黃斑周、黃斑灌注3×3完整、黃斑灌注6×6中心、黃斑灌注6×6黃斑周、黃斑灌注6×6完整、黃斑灌注6×6外層（圖1）以及黃斑中心凹無血管區（FAZ）面積、周長、形態指數。FAZ形態指數以0到1表示，形態越接近圓，指數越接近1，反之則接近0。
圖1
健康對照組受檢眼OCTA測量示意圖。1A、1B分別示黃斑血管3×3、黃斑灌注3×3。a：黃斑中心；b+c+d+e：黃斑周；a+b+c+d+e：黃斑血管完整。1C、1D分別示黃斑血管6×6、黃斑灌注6×6。a：黃斑中心；b+c+d+e：黃斑周；a+b+c+d+e+f+g+h+i：黃斑血管完整：f+g+h+I：黃斑血管外層
采用SPSS 22.0軟件行統計學分析處理。使用Kolmogorov-Smirnov方法進行正態性檢驗。符合正態分布的數據以均數±標準差（
）表示，行獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的數據以中位數（上下四分位數）[M（P25，P75）] 描述，兩組間比較行Mann-Whitney秩和檢驗。計數資料比較行χ2檢驗。血壓及相關血液學指標與對黃斑區血流密度、灌注密度的相關性行Pearson相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
與健康對照組比較，非糖尿病PD組受檢眼不同掃描范圍黃斑區血流密度、灌注密度均下降，其中黃斑血管3×3中心、黃斑血管3×3黃斑周、黃斑血管3×3完整、黃斑血管6×6完整、黃斑血管6×6外層和黃斑灌注3×3中心、黃斑灌注3×3完整、黃斑灌注6×6完整、黃斑灌注6×6外層差異有統計學意義（P＜0.05）（表1，2）。
表1
非糖尿病PD組、健康對照組受檢眼黃斑區血流密度比較（%，
）
表2
非糖尿病PD組、健康對照組受檢眼黃斑區血流灌注密度比較（%，
）
與健康對照組比較，非糖尿病PD組受檢眼黃斑FAZ面積擴大，差異有統計學意義（P＜0.05）；FAZ周長增加，但差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組受檢眼FAZ形態指數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3）。
表3
非糖尿病PD組、健康對照組受檢眼黃斑FAZ面積、周長、形態指數比較（
）
Pearson相關性分析結果顯示，黃斑血管3×3完整與平均動脈壓呈顯著正相關（P＜0.05）；黃斑血管3×3完整、黃斑灌注3×3完整、黃斑血管6×6完整與前白蛋白呈顯著正相關（P＜0.05）；黃斑血管3×3完整、黃斑灌注6×6完整與超敏C反應蛋白呈顯著負相關（P＜0.05）（表4，5）。
表4
黃斑區血流密度與血壓、相關血液學指標的相關性分析結果
表5
FAZ面積、周長、形態指數與血壓、相關血液學指標的相關性分析結果
3 討論
PD作為ESRD患者重要的腎臟替代治療方式之一已經越來越多的被臨床所應用[1-2]，但既往對ESRD PD患者眼部血管特征研究尚少，尤其對非糖尿病ESRD長期PD患者的黃斑區血管情況鮮見報道。本研究觀察了一組非糖尿病ESRD PD患者視網膜黃斑區血流密度及灌注密度變化情況，發現黃斑區血流密度及灌注密度較健康對照組受檢眼下降，FAZ面積擴大。這可能是ESRD患者全身血管受損的表現之一。
ESRD患者心、腦血管等全身各系統血管均有不同程度病變，導致其死亡率較高[11,16-20]。眼與腎臟在解剖、發育、基因通路等方面相似，糖尿病視網膜病變（DR）與糖尿病腎病均屬于微血管病變，糖尿病患者出現DR和糖尿病腎病的時間往往一致，均會出現新生血管，提示腎臟疾病與眼部疾病存在聯系[21]。相關研究也表明，慢性腎臟疾病患者中年齡相關的眼部疾病發病率高，如黃斑水腫、視網膜漿液性脫離、視網膜出血等，其原因可能與眼部血管受累相關，但病理機制不明[22-23]。
本研究結果顯示，超敏C反應蛋白與黃斑區血管密度呈負相關性，提示可能與全身性炎癥有關。PD治療中，腹膜被作為半透膜以清除血液中的毒素[24]；長期PD刺激腹膜，產生大量炎癥因子[5-6]，可能是對眼部血管產生影響的另外一個重要因素。此外，PD過程中，腹膜炎以及置管感染可引起持續、低水平的炎癥反應，增加ESRD患者發生眼底血管改變的可能性[17]。本研究結果顯示，非糖尿病PD組受檢眼FAZ面積較健康對照組擴大，與既往文獻顯示全身性炎癥對FAZ的影響類似。因此，黃斑區血流密度與FAZ均提示非糖尿病ESRD PD患者視網膜黃斑區病變可能受到腎病和PD的綜合影響。
此外，導致PD患者黃斑區血管密度及灌注密度較健康對照組普遍下降的原因可能與疾病過程中血壓升高有關。Lee等[18]發現高血壓患者黃斑區血流密度降低，FAZ面積擴大；Pascual-Prieto等[19]對73例高血壓患者黃斑區血流情況進行觀察，發現其黃斑區灌注密度降低；Lim等[20]的研究結果同樣發現高血壓組患眼較正常對照組黃斑區血流密度及灌注密度均下降；Takayama等[21]按文獻[22]的分期標準（KWB分期）對高血壓患者進行分組，發現隨高血壓視網膜病變逐漸加重，黃斑區血流密度逐漸減低。ESRD長期PD患者在治療過程中均存在一定程度血壓升高，可能是造成PD治療患者較健康對照群體黃斑區血流密度和灌注密度下降的原因。但與系統性高血壓不同，PD患者血容量波動較為頻繁，血容量增加時血壓升高，同時黃斑區血流密度也會有所增加，可能是導致本研究非糖尿病PD組患眼黃斑區血流密度與平均動脈壓呈一定正相關性的原因。
前白蛋白作為一種靈敏的營養蛋白指標，在腎臟疾病患者飲食充分時可能升高。本研究相關性分析發現，非糖尿病PD患者黃斑區血流及灌注密度與前白蛋白呈正相關性，提示腎病患者黃斑區血流狀態可能與飲食等營養狀態存在一定聯系，但其中機制目前尚并不清楚。
本研究為初步探索性橫斷面研究，在提出相關性的同時，對闡明因果關系存在一定局限性。此外，ESRD長期PD患者的黃斑區血流密度及灌注密度下降的原因并不明確，腎臟原發疾病、PD治療方式、全身用藥情況均可能是導致本研究結果的原因。希望今后的進一步研究能更加清晰地闡明原因。我們以本研究為基礎目前正在進行的隊列研究包括：（1）新開始進行PD的患者基線留取OCTA檢查結果，以便與隨訪中結果進行比對；（2）對本研究入組患者進行年度隨訪，以期對影響視網膜血管的原因進行更加細致的分析。未來OCTA可能作為ESRD患者的常規檢查之一，幫助臨床評估視網膜血管情況，提早預防、治療可能由黃斑部疾病出現的視力損傷。
腹膜透析（PD）是終末期腎病（ESRD）患者常見腎臟替代治療方式，其治療效果等于甚至優于血液透析[1-4]。長期PD刺激腹膜，產生大量炎癥因子[5-6]，可進一步影響眼部血管，如黃斑部疾病常引起明顯視力下降，影響生活質量。目前糖尿病對視網膜黃斑區影響以及血液透析對黃斑區視網膜、脈絡膜影響的研究已有報道[7-9]，但對非糖尿病PD患者視網膜血流情況的研究鮮見報道。OCT血管成像（OCTA）可以對視網膜黃斑區血管進行定性及定量分析，已廣泛應用老年性黃斑變性、非感染性葡萄膜炎、視網膜靜脈阻塞等視網膜疾病的診斷和治療以及多發性硬化、阿爾茲海默病等全身系統性疾病的研究[10-15]。本研究采用OCTA檢測了一組非糖尿病PD患者的黃斑區血流密度及灌注密度，初步探索其與相關血液學指標的相關性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
單中心、橫斷面、臨床觀察性研究。本研究經北京大學第一醫院倫理委員會審核[批準號：（2017）科研第（61]號。遵循《赫爾辛基宣言》原則，患者知情同意后，收集其臨床疾病史、年齡、性別、腎臟原發疾病類型以及眼科檢查當天血壓（收縮壓、舒張壓、平均動脈壓）及總蛋白、白蛋白、前白蛋白、血肌酐、尿素、超敏C反應蛋白等相關血液學指標檢查結果。平均動脈壓=（收縮壓+2×舒張壓）/3。
2018年1～12月于北京大學第一醫院PD中心行PD治療的非糖尿病患者63例63只眼（非糖尿病PD組）納入本研究。均為單眼入組。納入標準：非糖尿病腎病所致ESRD；PD持續時間＞6個月。排除標準：（1）近視屈光度＞6.00 DS；（2）青光眼、嚴重白內障以及視網膜靜脈阻塞等玻璃體視網膜疾病、老年性黃斑變性等黃斑部疾病、角膜相關疾病；（3）受檢眼既往有眼部手術史；（4）眼部炎癥性疾病；（5）眼外傷史；（6）糖尿病；（7）吸煙史；（8）阻塞性睡眠呼吸暫停-低通氣綜合征（OSAHS）等影響血流的全身性疾病。
患者均行BCVA、眼壓、裂隙燈顯微鏡、散瞳后眼底、眼底彩色照相、OCTA檢查和眼軸長度（AL）測量。BCVA檢查采用Snellen視力表進行；AL測量采用IOL Master 500進行。
非糖尿病PD組63例63只眼中，男性24例，女性39例。年齡19～80歲，平均年齡（53.0±11.6）歲；AL 20.96～26.36 mm，平均AL（23.4±1.2）mm；BCVA 0.6～1.2，中位數1.0。PD持續時間7～185個月，平均持續時間（67.87±48.36）個月。選取同期正常健康者75名75只眼作為健康對照組。其中，男性33名，女性42名；均為單眼入組。年齡18～75歲，平均年齡（54.2±13.2）歲；AL 21.15～25.77 mm，平均AL（23.6±1.1）mm；BCVA 0.6～1.2，中位數1.0。兩組受檢者年齡（t=－0.558）、性別構成比（χ2=0.492）、AL（t=?1.197）、BCVA比較，差異均無統計學意義（P=0.578、0.483、0.234、0.373）。
非糖尿病PD組63例中，原發性腎臟疾病38例，其中原發性慢性腎小球腎炎、IgA腎病、慢性腎炎、腎小管間質性疾病、腎小球硬化分別為24、4、1、7（其中馬兜鈴酸腎病2例）、2例。繼發性腎臟疾病21例，其中過敏性紫癜腎病、高血壓腎硬化、高尿酸腎病、腎結核、梗阻性腎病分別為1、17、1、1、1例。原發病不明者4例，已排除多系統疾病如外眼-耳-腎綜合征、α-半乳糖苷酶A缺乏綜合征、青少年型腎消耗病-髓質囊性病綜合征等影響眼部微循環疾病，但未行腎臟穿刺活檢。
采用美國Carl Zeiss公司Cirrus HD-OCT 5000對受檢者右眼黃斑區進行掃描，圖像信號強度≥7。掃描范圍3 mm×3 mm、6 mm×6 mm，記錄黃斑血管3×3中心、黃斑血管3×3黃斑周、黃斑血管3×3完整、黃斑血管6×6中心、黃斑血管6×6黃斑周、黃斑血管6×6完整、黃斑血管6×6外層、黃斑灌注3×3中心、黃斑灌注3×3黃斑周、黃斑灌注3×3完整、黃斑灌注6×6中心、黃斑灌注6×6黃斑周、黃斑灌注6×6完整、黃斑灌注6×6外層（圖1）以及黃斑中心凹無血管區（FAZ）面積、周長、形態指數。FAZ形態指數以0到1表示，形態越接近圓，指數越接近1，反之則接近0。
圖1
健康對照組受檢眼OCTA測量示意圖。1A、1B分別示黃斑血管3×3、黃斑灌注3×3。a：黃斑中心；b+c+d+e：黃斑周；a+b+c+d+e：黃斑血管完整。1C、1D分別示黃斑血管6×6、黃斑灌注6×6。a：黃斑中心；b+c+d+e：黃斑周；a+b+c+d+e+f+g+h+i：黃斑血管完整：f+g+h+I：黃斑血管外層
采用SPSS 22.0軟件行統計學分析處理。使用Kolmogorov-Smirnov方法進行正態性檢驗。符合正態分布的數據以均數±標準差（）表示，行獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的數據以中位數（上下四分位數）[M（P25，P75）] 描述，兩組間比較行Mann-Whitney秩和檢驗。計數資料比較行χ2檢驗。血壓及相關血液學指標與對黃斑區血流密度、灌注密度的相關性行Pearson相關性分析。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
與健康對照組比較，非糖尿病PD組受檢眼不同掃描范圍黃斑區血流密度、灌注密度均下降，其中黃斑血管3×3中心、黃斑血管3×3黃斑周、黃斑血管3×3完整、黃斑血管6×6完整、黃斑血管6×6外層和黃斑灌注3×3中心、黃斑灌注3×3完整、黃斑灌注6×6完整、黃斑灌注6×6外層差異有統計學意義（P＜0.05）（表1，2）。
表1
非糖尿病PD組、健康對照組受檢眼黃斑區血流密度比較（%，）
表2
非糖尿病PD組、健康對照組受檢眼黃斑區血流灌注密度比較（%，）
與健康對照組比較，非糖尿病PD組受檢眼黃斑FAZ面積擴大，差異有統計學意義（P＜0.05）；FAZ周長增加，但差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組受檢眼FAZ形態指數比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表3）。
表3
非糖尿病PD組、健康對照組受檢眼黃斑FAZ面積、周長、形態指數比較（）
Pearson相關性分析結果顯示，黃斑血管3×3完整與平均動脈壓呈顯著正相關（P＜0.05）；黃斑血管3×3完整、黃斑灌注3×3完整、黃斑血管6×6完整與前白蛋白呈顯著正相關（P＜0.05）；黃斑血管3×3完整、黃斑灌注6×6完整與超敏C反應蛋白呈顯著負相關（P＜0.05）（表4，5）。
表4
黃斑區血流密度與血壓、相關血液學指標的相關性分析結果
表5
FAZ面積、周長、形態指數與血壓、相關血液學指標的相關性分析結果
3 討論
PD作為ESRD患者重要的腎臟替代治療方式之一已經越來越多的被臨床所應用[1-2]，但既往對ESRD PD患者眼部血管特征研究尚少，尤其對非糖尿病ESRD長期PD患者的黃斑區血管情況鮮見報道。本研究觀察了一組非糖尿病ESRD PD患者視網膜黃斑區血流密度及灌注密度變化情況，發現黃斑區血流密度及灌注密度較健康對照組受檢眼下降，FAZ面積擴大。這可能是ESRD患者全身血管受損的表現之一。
ESRD患者心、腦血管等全身各系統血管均有不同程度病變，導致其死亡率較高[11,16-20]。眼與腎臟在解剖、發育、基因通路等方面相似，糖尿病視網膜病變（DR）與糖尿病腎病均屬于微血管病變，糖尿病患者出現DR和糖尿病腎病的時間往往一致，均會出現新生血管，提示腎臟疾病與眼部疾病存在聯系[21]。相關研究也表明，慢性腎臟疾病患者中年齡相關的眼部疾病發病率高，如黃斑水腫、視網膜漿液性脫離、視網膜出血等，其原因可能與眼部血管受累相關，但病理機制不明[22-23]。
本研究結果顯示，超敏C反應蛋白與黃斑區血管密度呈負相關性，提示可能與全身性炎癥有關。PD治療中，腹膜被作為半透膜以清除血液中的毒素[24]；長期PD刺激腹膜，產生大量炎癥因子[5-6]，可能是對眼部血管產生影響的另外一個重要因素。此外，PD過程中，腹膜炎以及置管感染可引起持續、低水平的炎癥反應，增加ESRD患者發生眼底血管改變的可能性[17]。本研究結果顯示，非糖尿病PD組受檢眼FAZ面積較健康對照組擴大，與既往文獻顯示全身性炎癥對FAZ的影響類似。因此，黃斑區血流密度與FAZ均提示非糖尿病ESRD PD患者視網膜黃斑區病變可能受到腎病和PD的綜合影響。
此外，導致PD患者黃斑區血管密度及灌注密度較健康對照組普遍下降的原因可能與疾病過程中血壓升高有關。Lee等[18]發現高血壓患者黃斑區血流密度降低，FAZ面積擴大；Pascual-Prieto等[19]對73例高血壓患者黃斑區血流情況進行觀察，發現其黃斑區灌注密度降低；Lim等[20]的研究結果同樣發現高血壓組患眼較正常對照組黃斑區血流密度及灌注密度均下降；Takayama等[21]按文獻[22]的分期標準（KWB分期）對高血壓患者進行分組，發現隨高血壓視網膜病變逐漸加重，黃斑區血流密度逐漸減低。ESRD長期PD患者在治療過程中均存在一定程度血壓升高，可能是造成PD治療患者較健康對照群體黃斑區血流密度和灌注密度下降的原因。但與系統性高血壓不同，PD患者血容量波動較為頻繁，血容量增加時血壓升高，同時黃斑區血流密度也會有所增加，可能是導致本研究非糖尿病PD組患眼黃斑區血流密度與平均動脈壓呈一定正相關性的原因。
前白蛋白作為一種靈敏的營養蛋白指標，在腎臟疾病患者飲食充分時可能升高。本研究相關性分析發現，非糖尿病PD患者黃斑區血流及灌注密度與前白蛋白呈正相關性，提示腎病患者黃斑區血流狀態可能與飲食等營養狀態存在一定聯系，但其中機制目前尚并不清楚。
本研究為初步探索性橫斷面研究，在提出相關性的同時，對闡明因果關系存在一定局限性。此外，ESRD長期PD患者的黃斑區血流密度及灌注密度下降的原因并不明確，腎臟原發疾病、PD治療方式、全身用藥情況均可能是導致本研究結果的原因。希望今后的進一步研究能更加清晰地闡明原因。我們以本研究為基礎目前正在進行的隊列研究包括：（1）新開始進行PD的患者基線留取OCTA檢查結果，以便與隨訪中結果進行比對；（2）對本研究入組患者進行年度隨訪，以期對影響視網膜血管的原因進行更加細致的分析。未來OCTA可能作為ESRD患者的常規檢查之一，幫助臨床評估視網膜血管情況，提早預防、治療可能由黃斑部疾病出現的視力損傷。
