引用本文： 宋宏魯, 楊沫, 孫明明, 周歡粉, 徐全剛, 魏世輝. 水通道蛋白4抗體陽性兒童視神經炎的臨床特征和預后分析. 中華眼底病雜志, 2020, 36(4): 257-261. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20200207-00043 復制
視神經脊髓炎（NMO）是一種主要選擇性累及視神經和脊髓的中樞神經系統（CNS）脫髓鞘疾病，以中青年女性患者多見，易復發、預后差；約30%～50%的患者以視神經炎（ON）為首發表現而就診于眼科，越來越多的特發性ON為NMO相關性ON（NMO-ON）[1]。2004年，Lennon等[2]首次在患者血清中分離出水通道蛋白4（AQP4）抗體，其后逐漸成為ON診斷和預后評價的重要血清學標志物[3-4]。目前，國內外關于AQP4抗體陽性兒童ON（AQP4-PON）的臨床研究報道尚少，缺乏大樣本、多中心數據，對其疾病進展和預后研究尚處于探索階段。為此，本研究觀察了一組AQP4-PON患兒的臨床、影像學特征及預后情況，以期增強眼科醫師對AQP4-PON的認識，改善患兒預后。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例系列研究。本研究經解放軍總醫院倫理委員會審核批準（批準號：S2017-093-01）。
2015年1月至2018年12月于解放軍總醫院第一醫學中心眼科確診的AQP4-PON住院患兒14例23只眼納入研究。納入標準：（1）符合我國《視神經炎診斷和治療專家共識（2014）》中ON診斷標準[5]；（2）發病年齡＜18歲；（3）腰椎穿刺檢查排除顱內壓升高、顱內感染等CNS疾病；（4）血清AQP4抗體陽性。排除標準：（1）感染性ON或自身免疫性視神經疾病；（2）血清AQP4抗體和髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體未檢測；（3）隨訪時間＜6個月；（4）隨訪過程不配合、資料不完整者。
所有患兒均行BCVA、非接觸眼壓計（NCT）、眼底彩色照相檢查。行OCT檢查10例15只眼，測量患眼視盤周圍神經纖維層（pRNFL）、黃斑區節細胞層+內叢狀層（mGCIPL）厚度。均行眼眶MRI檢查，根據是否合并CNS其他癥狀同時行顱腦MRI檢查和（或）脊髓MRI檢查。血清AQP4抗體和MOG抗體檢測采用細胞間接免疫熒光法，滴度≥1∶10為陽性。其他實驗室檢查包括血、尿、糞便常規以及紅細胞沉降率、C反應蛋白，肝、腎功能，血糖，血脂，乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒、人類免疫缺陷病毒抗體，甲狀腺功能及抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體，抗核抗體，人類白細胞抗原-B27，抗干燥綜合征相關抗原A抗體，抗干燥綜合征相關抗原B抗體，抗心磷脂抗體（抗心磷脂抗體和抗β2糖蛋白Ⅰ抗體），類風濕因子等檢驗項目。腦脊液檢測包括腦脊液白細胞計數、蛋白和IgG水平。腦脊液白細胞計數、蛋白、IgG分別＞10個/μl、＞400 mg/L、＞34 mg/L定義為白細胞計數、蛋白水平和IgG水平升高。將首次發病或復發時間＜1個月定義為急性期。
急性期給予全身靜脈滴注甲潑尼龍，起始劑量20 mg/（kg·d），總劑量＜1000 mg，連續治療3～5 d；其后改為口服醋酸潑尼松1 mg/（kg·d），根據具體病情酌情減量，維持治療時間≥3～6個月[6]。復發期患兒征得其監護人同意后，加用免疫抑制劑治療，以減少復發概率。
隨訪時間28～59個月，平均隨訪41個月。隨訪資料包括復查時門診記錄、檢查結果以及電話隨訪記錄。回顧性分析患兒臨床特點、神經影像學特征和預后轉歸情況。
2 結果
14例患兒中，男性2例（14.3%），女性12例（85.7%），男女比為1:6。發病年齡7～16歲，平均發病年齡（13.3±3.0）歲，中位數為14歲。病程28～133個月，平均病程62個月。所有患兒血清AQP4抗體均為陽性，抗體滴度1∶10～1∶320，中位數為1∶32；血清MOG抗體均為陰性。首次發病時，單眼發病10例（71.4%），雙眼同時或間隔時間＜2周發病4例（28.6%）。表現為ON 11例（78.6%），極后區綜合征2例（14.3%），脊髓炎1例（7.1%）。首次ON發作時共累及18只眼，發病時伴有眼痛10例（71.4%），同時合并自身抗體陽性5例（35.7%）。既往有癲癇病史1例。
首次發病時間＜2周時，眼底檢查可見視盤水腫7只眼（38.9%）；發病時間3個月時，所有患眼視盤顏色不同程度變淡或蒼白。發病3個月時，行OCT檢查的15只眼，平均pRNFL、mGCIPL厚度分別為（62.33±11.07）、（54.17±5.42）μm。
腦脊液檢測結果顯示，腦脊液白細胞計數升高2例（14.3%），最高者為35個/μl；蛋白升高3例（21.4%），最高者為698.3 mg/L；IgG升高1例（7.1%），最高者為98.5 mg/L。
眼眶MRI檢查結果顯示，所有患兒視神經呈長T2信號。其中，伴T1釓增強掃描強化病灶（圖1）11例（78.6%）。并發脊髓炎的5例患兒，脊髓MRI檢查可見大于3個脊髓節段的病灶，呈長T2信號（圖2）。既往有癲癇病史的1例患兒，顱腦MRI檢查可見雙側腦室旁白質多發片狀長T2信號伴T1強化。
圖1
AQP4-PON患兒眼眶MRI像。1A示軸位T2加權成像，雙眼視神經眶內段、左眼管內段可見長T2信號（白箭）；1B示軸位釓增強T1成像，雙眼視盤、視神經眶內段、左眼管內段可見強化，同時可見視神經周圍強化（白箭）；1C示冠狀位釓增強T1成像，雙眼視神經眶內段強化伴視神經周圍強化，右側更明顯（白箭）；1D示眶冠狀位釓增強T1成像，左側視神經管內段可見強化信號（白箭）
圖2
AQP4-PON并發脊髓炎患兒頸髓MRI軸位T2加權像。頸髓2~5可見長T2信號（白箭）
首次發病時間＜2周時，BCVA≤0.1者16只眼（88.9%）；≥0.5者1只眼（5.6%）。所有患兒均接受糖皮質激素沖擊治療。其中，同時接受血漿置換2例（14.3%）；聯合應用丙種免疫球蛋白2例（14.3%）。治療后，BCVA≤0.1者7只眼（38.9%）；≥0.5者9只眼（50.0%）。
隨訪過程中出現復發事件11例（78.6%）。首次復發時間為2～28個月，平均復發間隔時間為14個月；復發次數1～4次，平均復發次數2次。11例復發患兒加用免疫抑制劑治療，聯合靜脈滴注利妥昔單抗治療7例（50.0%），其中1例出現重癥肺炎，轉入ICU治療；聯合口服嗎替麥考酚酯3例（21.4%），硫唑嘌呤1例（7.1%）。末次隨訪時，14例中，累及雙眼9例（64.3%），進展為NMO 5例（35.7%）；23只眼中，BCVA≤0.1者14只眼（60.9%）；≥0.5者8只眼（34.8%）。
3 討論
目前國內外關于AQP4-PON臨床研究報道較少。本研究數據源于解放軍總醫院第一醫學中心眼科確診的AQP4-PON單個中心的住院患兒資料。結果顯示，AQP4-PON患兒初次發病年齡為7～16歲，中位數14歲。我們前期研究觀察，AQP4-PON患兒發病年齡晚于MOG-PON患兒，但僅納入7例AQP4-PON[6]。本組患兒男女比例為1∶6，以女性為主，與國外文獻報道一致。Kitley等[7]發現AQP4抗體陽性患者中女性占90%。AQP4-PON患兒合并自身抗體陽性占35.7%，與文獻中成人AQP4-ON患者合并自身抗體陽性比例（32.7%）相近[4]，明顯高于MOG-ON合并自身抗體陽性者（14.5%）[8]。
本研究結果顯示，38.9%的患眼在首次發病早期即出現視盤水腫，明顯低于MOG抗體陽性患者視盤水腫發生率[9-10]；發病時間≥3個月時，患眼pRNFL、mGCIPL平均厚度均出現不同程度萎縮變薄現象。國外研究發現，AQP4-ON患者pRNFL、mGCIPL厚度丟失較MOG-ON患者更加嚴重[11]。因此，OCT對于兒童ON診斷和預后評估具有重要意義，我們下一步研究中計劃納入MOG-PON和雙抗體陰性兒童ON患者進行對比觀察，得出我們自己的研究結果。
本研究結果顯示，發病時間＜2周時，88.9%的患眼BCVA≤0.1，急性期糖皮質激素沖擊治療后，50.0%的患眼BCVA≥0.5；末次隨訪時僅34.8%的患眼BCVA≥0.5。上述結果說明，AQP4-PON患兒發病時即出現嚴重視力損害，僅有1/3患兒視力預后良好，明顯低于MOG抗體陽性患者的視力恢復[9,12-13]。本研究中僅部分重癥患兒聯合血漿置換或丙種免疫球蛋白治療，其目的是改善患兒視力預后。基于目前AQP4-PON治療尚缺乏大樣本、多中心研究報告，我們爭取在后續的臨床研究中設計隨機對照試驗研究觀察糖皮質激素聯合血漿置換或丙種免疫球蛋白治療是否有更多的臨床獲益，以便篩選出更優化的治療方案。
本研究結果顯示，28.6%的患兒首發ON時累及雙眼，末次隨訪64.3%的患兒累及雙眼。Ramanathan等[14]發現AQP4-ON和MOG-ON均以雙眼受累多見，而多發性硬化相關性ON相對少見。我們前期研究觀察發現，48.4%的MOG-PON患兒隨訪中出現復發事件[8]。本研究結果顯示，78.6%的患兒隨訪過程中出現復發事件，推薦盡早加用免疫抑制劑減輕復發，常用藥物包括利妥昔單抗、嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤，均可以明顯降低NMO患兒的年復發率[15]。有研究指出利妥昔單抗可以作為預防NMO患兒復發的首選用藥[16]。本組復發的11例患兒均加用免疫抑制劑，聯合口服嗎替麥考酚酯3例、硫唑嘌呤1例；靜脈滴注利妥昔單抗7例，其中發生重癥肺炎1例。警示免疫抑制劑也是一把“雙刃劍”，需要求患兒監護人一定按時復查血常規、肝腎功能等檢測指標，一旦出現異常及時復診。
目前認為，NMO患兒具有與成年患者相似的影像學和臨床特征，MRI檢查對其診斷和鑒別診斷具有重要意義[17-18]。本研究結果顯示，所有患兒眼眶MRI檢查可見視神經呈長T2信號，其中78.6%的患眼伴有T1強化病灶；并發脊髓炎的5例患兒伴有長節段脊髓病灶；1例既往有癲癇病史的1例患兒伴有顱腦病灶。提示眼眶MRI檢查的重要性，同時在AQP4-PON隨訪過程中需要關注患兒是否出現其他CNS癥狀，及時行脊髓或顱腦MRI檢查，以免貽誤患者診療機會。
AQP4-PON患兒以女性多見，視功能受損嚴重，易復發，部分患兒可進展為NMO，建議盡早應用免疫抑制劑以預防復發。本研究未能夠評價AQP4-PON使用各種免疫抑制劑的獲益程度，需要在下一步研究中延長隨訪時間和擴大樣本量，以期篩選出更好的預防方案。
視神經脊髓炎（NMO）是一種主要選擇性累及視神經和脊髓的中樞神經系統（CNS）脫髓鞘疾病，以中青年女性患者多見，易復發、預后差；約30%～50%的患者以視神經炎（ON）為首發表現而就診于眼科，越來越多的特發性ON為NMO相關性ON（NMO-ON）[1]。2004年，Lennon等[2]首次在患者血清中分離出水通道蛋白4（AQP4）抗體，其后逐漸成為ON診斷和預后評價的重要血清學標志物[3-4]。目前，國內外關于AQP4抗體陽性兒童ON（AQP4-PON）的臨床研究報道尚少，缺乏大樣本、多中心數據，對其疾病進展和預后研究尚處于探索階段。為此，本研究觀察了一組AQP4-PON患兒的臨床、影像學特征及預后情況，以期增強眼科醫師對AQP4-PON的認識，改善患兒預后。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例系列研究。本研究經解放軍總醫院倫理委員會審核批準（批準號：S2017-093-01）。
2015年1月至2018年12月于解放軍總醫院第一醫學中心眼科確診的AQP4-PON住院患兒14例23只眼納入研究。納入標準：（1）符合我國《視神經炎診斷和治療專家共識（2014）》中ON診斷標準[5]；（2）發病年齡＜18歲；（3）腰椎穿刺檢查排除顱內壓升高、顱內感染等CNS疾病；（4）血清AQP4抗體陽性。排除標準：（1）感染性ON或自身免疫性視神經疾病；（2）血清AQP4抗體和髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（MOG）抗體未檢測；（3）隨訪時間＜6個月；（4）隨訪過程不配合、資料不完整者。
所有患兒均行BCVA、非接觸眼壓計（NCT）、眼底彩色照相檢查。行OCT檢查10例15只眼，測量患眼視盤周圍神經纖維層（pRNFL）、黃斑區節細胞層+內叢狀層（mGCIPL）厚度。均行眼眶MRI檢查，根據是否合并CNS其他癥狀同時行顱腦MRI檢查和（或）脊髓MRI檢查。血清AQP4抗體和MOG抗體檢測采用細胞間接免疫熒光法，滴度≥1∶10為陽性。其他實驗室檢查包括血、尿、糞便常規以及紅細胞沉降率、C反應蛋白，肝、腎功能，血糖，血脂，乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒、人類免疫缺陷病毒抗體，甲狀腺功能及抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體，抗核抗體，人類白細胞抗原-B27，抗干燥綜合征相關抗原A抗體，抗干燥綜合征相關抗原B抗體，抗心磷脂抗體（抗心磷脂抗體和抗β2糖蛋白Ⅰ抗體），類風濕因子等檢驗項目。腦脊液檢測包括腦脊液白細胞計數、蛋白和IgG水平。腦脊液白細胞計數、蛋白、IgG分別＞10個/μl、＞400 mg/L、＞34 mg/L定義為白細胞計數、蛋白水平和IgG水平升高。將首次發病或復發時間＜1個月定義為急性期。
急性期給予全身靜脈滴注甲潑尼龍，起始劑量20 mg/（kg·d），總劑量＜1000 mg，連續治療3～5 d；其后改為口服醋酸潑尼松1 mg/（kg·d），根據具體病情酌情減量，維持治療時間≥3～6個月[6]。復發期患兒征得其監護人同意后，加用免疫抑制劑治療，以減少復發概率。
隨訪時間28～59個月，平均隨訪41個月。隨訪資料包括復查時門診記錄、檢查結果以及電話隨訪記錄。回顧性分析患兒臨床特點、神經影像學特征和預后轉歸情況。
2 結果
14例患兒中，男性2例（14.3%），女性12例（85.7%），男女比為1:6。發病年齡7～16歲，平均發病年齡（13.3±3.0）歲，中位數為14歲。病程28～133個月，平均病程62個月。所有患兒血清AQP4抗體均為陽性，抗體滴度1∶10～1∶320，中位數為1∶32；血清MOG抗體均為陰性。首次發病時，單眼發病10例（71.4%），雙眼同時或間隔時間＜2周發病4例（28.6%）。表現為ON 11例（78.6%），極后區綜合征2例（14.3%），脊髓炎1例（7.1%）。首次ON發作時共累及18只眼，發病時伴有眼痛10例（71.4%），同時合并自身抗體陽性5例（35.7%）。既往有癲癇病史1例。
首次發病時間＜2周時，眼底檢查可見視盤水腫7只眼（38.9%）；發病時間3個月時，所有患眼視盤顏色不同程度變淡或蒼白。發病3個月時，行OCT檢查的15只眼，平均pRNFL、mGCIPL厚度分別為（62.33±11.07）、（54.17±5.42）μm。
腦脊液檢測結果顯示，腦脊液白細胞計數升高2例（14.3%），最高者為35個/μl；蛋白升高3例（21.4%），最高者為698.3 mg/L；IgG升高1例（7.1%），最高者為98.5 mg/L。
眼眶MRI檢查結果顯示，所有患兒視神經呈長T2信號。其中，伴T1釓增強掃描強化病灶（圖1）11例（78.6%）。并發脊髓炎的5例患兒，脊髓MRI檢查可見大于3個脊髓節段的病灶，呈長T2信號（圖2）。既往有癲癇病史的1例患兒，顱腦MRI檢查可見雙側腦室旁白質多發片狀長T2信號伴T1強化。
圖1
AQP4-PON患兒眼眶MRI像。1A示軸位T2加權成像，雙眼視神經眶內段、左眼管內段可見長T2信號（白箭）；1B示軸位釓增強T1成像，雙眼視盤、視神經眶內段、左眼管內段可見強化，同時可見視神經周圍強化（白箭）；1C示冠狀位釓增強T1成像，雙眼視神經眶內段強化伴視神經周圍強化，右側更明顯（白箭）；1D示眶冠狀位釓增強T1成像，左側視神經管內段可見強化信號（白箭）
圖2
AQP4-PON并發脊髓炎患兒頸髓MRI軸位T2加權像。頸髓2~5可見長T2信號（白箭）
首次發病時間＜2周時，BCVA≤0.1者16只眼（88.9%）；≥0.5者1只眼（5.6%）。所有患兒均接受糖皮質激素沖擊治療。其中，同時接受血漿置換2例（14.3%）；聯合應用丙種免疫球蛋白2例（14.3%）。治療后，BCVA≤0.1者7只眼（38.9%）；≥0.5者9只眼（50.0%）。
隨訪過程中出現復發事件11例（78.6%）。首次復發時間為2～28個月，平均復發間隔時間為14個月；復發次數1～4次，平均復發次數2次。11例復發患兒加用免疫抑制劑治療，聯合靜脈滴注利妥昔單抗治療7例（50.0%），其中1例出現重癥肺炎，轉入ICU治療；聯合口服嗎替麥考酚酯3例（21.4%），硫唑嘌呤1例（7.1%）。末次隨訪時，14例中，累及雙眼9例（64.3%），進展為NMO 5例（35.7%）；23只眼中，BCVA≤0.1者14只眼（60.9%）；≥0.5者8只眼（34.8%）。
3 討論
目前國內外關于AQP4-PON臨床研究報道較少。本研究數據源于解放軍總醫院第一醫學中心眼科確診的AQP4-PON單個中心的住院患兒資料。結果顯示，AQP4-PON患兒初次發病年齡為7～16歲，中位數14歲。我們前期研究觀察，AQP4-PON患兒發病年齡晚于MOG-PON患兒，但僅納入7例AQP4-PON[6]。本組患兒男女比例為1∶6，以女性為主，與國外文獻報道一致。Kitley等[7]發現AQP4抗體陽性患者中女性占90%。AQP4-PON患兒合并自身抗體陽性占35.7%，與文獻中成人AQP4-ON患者合并自身抗體陽性比例（32.7%）相近[4]，明顯高于MOG-ON合并自身抗體陽性者（14.5%）[8]。
本研究結果顯示，38.9%的患眼在首次發病早期即出現視盤水腫，明顯低于MOG抗體陽性患者視盤水腫發生率[9-10]；發病時間≥3個月時，患眼pRNFL、mGCIPL平均厚度均出現不同程度萎縮變薄現象。國外研究發現，AQP4-ON患者pRNFL、mGCIPL厚度丟失較MOG-ON患者更加嚴重[11]。因此，OCT對于兒童ON診斷和預后評估具有重要意義，我們下一步研究中計劃納入MOG-PON和雙抗體陰性兒童ON患者進行對比觀察，得出我們自己的研究結果。
本研究結果顯示，發病時間＜2周時，88.9%的患眼BCVA≤0.1，急性期糖皮質激素沖擊治療后，50.0%的患眼BCVA≥0.5；末次隨訪時僅34.8%的患眼BCVA≥0.5。上述結果說明，AQP4-PON患兒發病時即出現嚴重視力損害，僅有1/3患兒視力預后良好，明顯低于MOG抗體陽性患者的視力恢復[9,12-13]。本研究中僅部分重癥患兒聯合血漿置換或丙種免疫球蛋白治療，其目的是改善患兒視力預后。基于目前AQP4-PON治療尚缺乏大樣本、多中心研究報告，我們爭取在后續的臨床研究中設計隨機對照試驗研究觀察糖皮質激素聯合血漿置換或丙種免疫球蛋白治療是否有更多的臨床獲益，以便篩選出更優化的治療方案。
本研究結果顯示，28.6%的患兒首發ON時累及雙眼，末次隨訪64.3%的患兒累及雙眼。Ramanathan等[14]發現AQP4-ON和MOG-ON均以雙眼受累多見，而多發性硬化相關性ON相對少見。我們前期研究觀察發現，48.4%的MOG-PON患兒隨訪中出現復發事件[8]。本研究結果顯示，78.6%的患兒隨訪過程中出現復發事件，推薦盡早加用免疫抑制劑減輕復發，常用藥物包括利妥昔單抗、嗎替麥考酚酯和硫唑嘌呤，均可以明顯降低NMO患兒的年復發率[15]。有研究指出利妥昔單抗可以作為預防NMO患兒復發的首選用藥[16]。本組復發的11例患兒均加用免疫抑制劑，聯合口服嗎替麥考酚酯3例、硫唑嘌呤1例；靜脈滴注利妥昔單抗7例，其中發生重癥肺炎1例。警示免疫抑制劑也是一把“雙刃劍”，需要求患兒監護人一定按時復查血常規、肝腎功能等檢測指標，一旦出現異常及時復診。
目前認為，NMO患兒具有與成年患者相似的影像學和臨床特征，MRI檢查對其診斷和鑒別診斷具有重要意義[17-18]。本研究結果顯示，所有患兒眼眶MRI檢查可見視神經呈長T2信號，其中78.6%的患眼伴有T1強化病灶；并發脊髓炎的5例患兒伴有長節段脊髓病灶；1例既往有癲癇病史的1例患兒伴有顱腦病灶。提示眼眶MRI檢查的重要性，同時在AQP4-PON隨訪過程中需要關注患兒是否出現其他CNS癥狀，及時行脊髓或顱腦MRI檢查，以免貽誤患者診療機會。
AQP4-PON患兒以女性多見，視功能受損嚴重，易復發，部分患兒可進展為NMO，建議盡早應用免疫抑制劑以預防復發。本研究未能夠評價AQP4-PON使用各種免疫抑制劑的獲益程度，需要在下一步研究中延長隨訪時間和擴大樣本量，以期篩選出更好的預防方案。
