引用本文: 杜葵芳, 黃曉婕, 陳超, 孔文君, 謝連永, 魏文斌. 獲得性免疫缺陷綜合征合并巨細胞病毒性視網膜炎超廣角眼底影像特征分析. 中華眼底病雜志, 2020, 36(9): 669-674. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20191202-00395 復制
獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)合并巨細胞病毒(CMV)性視網膜炎(CMVR)是AIDS患者眼部機會性感染中最常見的感染類型,是其視力喪失的主要原因[1]。加強對CMVR的認識在臨床抗AIDS機會性感染的防治工作中具有重要意義。目前認為診斷CMVR金標準仍然是根據有經驗的醫師通過眼底檢查進行確診[2]。CMVR的典型眼底表現是“番茄炒雞蛋樣”改變,沿血管分布的濃厚的白色視網膜損傷,伴或不伴視網膜內出血[3]。這也是大部分臨床感染科或眼科醫師對CMVR眼底最熟悉的印象。但根據我們多年的臨床所見,AIDS合并CMVR的眼底表現并不僅僅局限于上述典型改變,若不能全面深入的認識該病,則可能導致誤診,進一步耽誤患者眼部甚至全身病情的診治。而目前國內外關于CMVR的眼底表現分型的報道較少或為散在病例報道。為此,本研究對一組AIDS患者合并CMVR的眼底表現進行了分型,以期幫助臨床醫師加深對CMVR的認識,提高其診斷率,減少誤診或漏診。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例分析。本研究流程符合赫爾辛基宣言要求,通過首都醫科大學附屬北京佑安醫院倫理委員會審批(批準號:LL-2018-150-K),所有患者均簽署書面知情同意書。
2017年7月至2019年11月在首都醫科大學附屬北京佑安醫院眼科確診為AIDS合并CMVR的86例患者124只眼納入本研究。其中,男性80例(93.0%),女性6例(7.0%);年齡17~58歲,平均年齡(36.86±8.82)歲。單眼發病48例(55.8%),雙眼發病38例(44.2%)。所有患者均行BCVA、歐堡超廣角眼底照相檢查;同時計數CD4+T淋巴細胞,并測量其血CMV-DNA陽性率。其檢查結果符合活動性CMVR的診斷標準[4]。所有患者均為初診且未接受過任何治療。排除屈光間質嚴重混濁或眼底圖像質量差影響評估者,以及已瘢痕化的陳舊CMVR者。
根據CMVR在歐堡超廣角眼底像中的特征表現分為經典型、顆粒型、霜樣樹枝狀血管炎和視神經視網膜炎。經典型:呈“番茄炒雞蛋樣”或“奶酪番茄醬樣”改變,大片白色視網膜壞死灶和出血灶,位于視網膜后極部或周邊部,進展迅速;顆粒型:呈邊界清晰白色片狀或簇狀病灶,活動性邊緣呈顆粒狀,或分布在視網膜萎縮區邊緣,無或少許出血;霜樣樹枝狀血管炎:常見于視網膜靜脈,呈霜樣樹枝狀改變,常伴有局灶的視網膜壞死病灶;視神經視網膜炎:病變累及視神經及附近視網膜[5-6]。觀察分析患眼眼底分型情況。
按彩色眼底像中所見的渦靜脈位置將病變按后極部或周邊部記錄。將病灶范圍劃分為≤1個象限,>1個象限且≤2個象限(1~2個象限),>2個象限且≤3個象限(2~3個象限),>3個象限且≤4個象限(3~4個象限)。分別以黃斑上下血管弓或盤沿為界,分別記錄黃斑區或視盤是否被累及。同時記錄玻璃體是否有明顯混濁。
采用SPSS25軟件進行統計分析。血CMV-DNA載量值進行log10函數轉換;不同分型CMVR組間CD4+T淋巴細胞計數、血CMV-DNA載量和血CMV-DNA陽性率的比較分別采用單因素方差分析和χ2檢驗;組間兩兩比較采用最小顯著差法。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 CMVR超廣角眼底特征
124只眼中,CMVR分型為經典型(圖1A)35只眼(28.2%)、顆粒型(圖1B)68只眼(54.8%)、霜樣樹枝狀血管炎(圖1C)3只眼(2.4%)、視神經視網膜炎(圖1D)18只眼(14.5%)。病灶同時累及后極部和周邊部83只眼(66.9%),局限在后極部22只眼(17.7%),局限在周邊部19只眼(15.3%)。病灶范圍≤1個象限76只眼(61.3%),1~2個象限23只眼(18.5%),2~3個象限7只眼(5.6%),3~4個象限18只眼(14.5%)。病灶未累及黃斑區70只眼(56.5%),累及黃斑區54只眼(43.5%)。病灶未累及視盤72只眼(58.1%),累及視盤52只眼(41.9%)。無明顯玻璃體炎性混濁91只眼(73.4%),可見明顯玻璃體炎性混濁33只眼(26.6%)(表1)。


2.2 不同分型CMVR的CD4+T淋巴細胞水平差異
86例患者中,查閱到82例患者平均CD4+T淋巴細胞數為1~168個/μl,平均為(33.60±40.02)個/μl;其余4例患者(4.7%)數據不詳。不同分型CMVR患者的CD4+T淋巴細胞計數比較,差異無統計學意義(F=0.863,P=0.462)(表2)。


2.3 不同分型CMVR的血CMV-DNA差異
查閱到76例患者血CMV-DNA檢測結果,30例患者(30/76,39.5%)為陰性,46例患者(46/76,65.7%)為陽性。經典型、顆粒型、霜樣樹枝狀血管炎和視神經視網膜炎患者的血CMV-DNA陽性率分別為64.5%、62.7%、100.0%、56.3%;不同分型CMV患者的血CMV-DNA陽性率比較,差異無統計學意義(P=0.550)。不同分型CMVR患者的血CMV-DNA載量比較,差異也無統計學意義(F=0.926,P=0.431)(表2)。
3 討論
對AIDS合并CMVR的診斷主要根據患者眼底表現,血CD4+T淋巴細胞數、血CMV-DNA和房水CMV-DNA的檢查有助于鑒別診斷。但在接診對自身AIDS情況不明確的患者或非AIDS患者時,我們很容易忽略CMVR的診斷。CMVR也可見于其他免疫功能缺陷的患者,如臟器移植手術后、血液病患者等[7];甚至還可以出現在玻璃體腔注藥治療后的患者[8-10]。因此需要引起眼科醫師尤其是眼底病專科醫師對該疾病的高度重視。
關于AIDS患者CMVR可以有多種眼底表現,其分類方法包括按葡萄膜炎病程分類[11]、按眼底表現分類[5]、按眼底情況結合全身免疫恢復狀況分類[12]等多種方式。本研究根據AIDS合并CMVR患者的歐堡超廣角眼底像表現,將CMVR分為經典型、顆粒型、霜樣樹枝狀血管炎、視神經視網膜炎。國內關于AIDS合并CMVR特殊眼底表現的研究發現,最常見的分型是顆粒型CMVR;其表現為邊界清晰的白色片狀或簇狀視網膜壞死病灶,活動性邊緣呈顆粒狀,或分布在視網膜萎縮區邊緣,無或少許出血[13-14]。在這部分顆粒型CMVR中,部分表現為范圍<1 DD大小的顆粒樣白色壞死灶,隨診發現壞死病灶范圍逐漸擴大。國外研究也曾報道過上述改變,認為是CMVR病灶進展過程中的初發期[11]。既往文獻報道認為經典型“奶酪番茄醬樣”改變的CMVR最常見[5]。本研究更多發現的是顆粒型CMVR,甚至是初發期顆粒樣病灶的CMVR。這可能與感染科/眼科醫師對AIDS合并CMVR的重視以及對AIDS患者進行CMVR排查更加積極密切相關,使得我們能更多的發現疾病初期的表現。
既往的尸檢結果證實,CMV包涵體不僅可見于CMVR病灶區的全層視網膜組織(包括RPE層),對于病灶累及視盤的患眼,還可見于視神經的神經膠質細胞[15]。國外關于視神經視網膜炎表現的CMVR文獻報道并不多,主要為個案報道[16]。本研究中CMVR分型為視神經視網膜炎者共18例(14.5%)。這一分型患眼的白色壞死病灶累及局部或全視神經范圍及附近視網膜,病灶區早期視盤及視網膜水腫,可伴少許淺層出血,病情進展快;晚期視盤及視網膜萎縮,故患者癥狀明顯,視力預后差,但生存預后較單純的CMVR無區別[17]。
霜樣樹枝狀血管炎改變的CMVR少見,本研究中僅有3只眼(2.4%)。目前國內外相關的文獻也以個案報道為主[18-19]。本組霜樣樹枝狀血管炎型CMVR均為視網膜靜脈血管受累,同時伴有其他各類型的病灶。霜樣樹枝狀血管炎的病因有多種,可以是感染相關,如CMV、帶狀皰疹病毒或弓形蟲等;還可以是免疫應答相關,如特異性或交感性眼內炎等[20-23]。抗巨細胞病毒治療對霜樣樹枝狀血管炎型CMVR療效明確,而免疫應答相關的霜樣樹枝狀血管炎對糖皮質激素治療敏感。因此,為避免誤診而誤導治療,霜樣樹枝狀血管炎不宜被視為一個獨立的疾病,而是一種眼底癥狀,需要進一步排查原發病。
本研究中不到一半的患者(44.2%)雙眼發病。66.9%患眼的病灶同時累及后極部和周邊部,17.7%病灶局限在后極部,僅15.3%病灶局限在渦靜脈以外的周邊部。這提示,使用超廣角眼底照相對AIDS患者進行眼底照相篩查CMVR時不易漏診[24]。我們還發現,大部分活動性CMVR病灶是局限性或象限性分布,其中61.3%的患眼局限在后極部或周邊部1個象限以內,14.5%的病灶范圍累及近4個象限。接近一半的患眼CMVR病灶累及黃斑區(43.5%)或視盤(41.9%)。僅少數患者出現明顯的玻璃體混濁(26.6%),這可能與患者全身免疫功能嚴重缺陷有關。而嚴重玻璃體混濁可出現在患者開始高效抗逆轉錄病毒治療之后的免疫重建過程中[12]。
AIDS患者是否存在CMVR最重要的一個判斷指標是血CD4+T淋巴細胞數量。在CD4+ T淋巴細胞數量<200個/μl的AIDS患者中,CMVR患病率約為22%;而所有CMVR患者的CD4+T淋巴細胞數量均<200個/μl[25]。本組患者平均CD4+T淋巴細胞數為(33.60±40.02)個/μl,不同分型患眼的CD4+T淋巴細胞計數差異無統計學意義。這說明AIDS患者的CMVR一般出現在CD4+T淋巴細胞嚴重下降時,但其不同的眼底表現與CD4+T淋巴細胞計數無明確關系。本研究對CMVR患者的血CMV檢測結果進行了分析,其陽性率為65.7%;不同分型CMVR的血CMV-DNA陽性率無明顯差異。國外指南也并沒有推薦將血CMV-DNA檢測用于AIDS患者CMV終末器官疾病(包括CMVR)的診斷[26]。隨著近些年PCR技術的廣泛應用,研究發現血CMV-DNA載量越高,其診斷CMVR的特異性越高[27]。這說明血CMV-DNA載量的檢測具有一定的臨床參考價值。本研究中不同類型CMVR的血CMV-DNA載量并無明顯差異,提示CMVR的眼底特征表現并不取決于血液中CMV載量,其機制還有待進一步研究。
本研究也存在一定的局限性。作為回顧性分析,部分患眼無房水CMV-DNA的檢測結果,無法對不同分型或不同病灶范圍的CMVR之間的房水病毒載量進行比較。在查閱數據時發現記錄的視力數據不全,且不是統一的矯正視力,故未能對患者的矯正視力進行分析。盡管如此,本研究結果可以表明,AIDS合并CMVR的歐堡超廣角眼底像具有一定特征性,大部分患眼無明顯玻璃體混濁,局灶或象限性分布的顆粒型CMVR最常見,其次是經典的“奶酪番茄醬樣”改變的CMVR,另外少數可表現為霜樣樹枝狀血管炎和視神經視網膜炎。全面認識其眼底表現有助于提高CMVR的診斷水平,也為今后關于CMVR治療方案和預后評估的研究提供基礎。
獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)合并巨細胞病毒(CMV)性視網膜炎(CMVR)是AIDS患者眼部機會性感染中最常見的感染類型,是其視力喪失的主要原因[1]。加強對CMVR的認識在臨床抗AIDS機會性感染的防治工作中具有重要意義。目前認為診斷CMVR金標準仍然是根據有經驗的醫師通過眼底檢查進行確診[2]。CMVR的典型眼底表現是“番茄炒雞蛋樣”改變,沿血管分布的濃厚的白色視網膜損傷,伴或不伴視網膜內出血[3]。這也是大部分臨床感染科或眼科醫師對CMVR眼底最熟悉的印象。但根據我們多年的臨床所見,AIDS合并CMVR的眼底表現并不僅僅局限于上述典型改變,若不能全面深入的認識該病,則可能導致誤診,進一步耽誤患者眼部甚至全身病情的診治。而目前國內外關于CMVR的眼底表現分型的報道較少或為散在病例報道。為此,本研究對一組AIDS患者合并CMVR的眼底表現進行了分型,以期幫助臨床醫師加深對CMVR的認識,提高其診斷率,減少誤診或漏診。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性病例分析。本研究流程符合赫爾辛基宣言要求,通過首都醫科大學附屬北京佑安醫院倫理委員會審批(批準號:LL-2018-150-K),所有患者均簽署書面知情同意書。
2017年7月至2019年11月在首都醫科大學附屬北京佑安醫院眼科確診為AIDS合并CMVR的86例患者124只眼納入本研究。其中,男性80例(93.0%),女性6例(7.0%);年齡17~58歲,平均年齡(36.86±8.82)歲。單眼發病48例(55.8%),雙眼發病38例(44.2%)。所有患者均行BCVA、歐堡超廣角眼底照相檢查;同時計數CD4+T淋巴細胞,并測量其血CMV-DNA陽性率。其檢查結果符合活動性CMVR的診斷標準[4]。所有患者均為初診且未接受過任何治療。排除屈光間質嚴重混濁或眼底圖像質量差影響評估者,以及已瘢痕化的陳舊CMVR者。
根據CMVR在歐堡超廣角眼底像中的特征表現分為經典型、顆粒型、霜樣樹枝狀血管炎和視神經視網膜炎。經典型:呈“番茄炒雞蛋樣”或“奶酪番茄醬樣”改變,大片白色視網膜壞死灶和出血灶,位于視網膜后極部或周邊部,進展迅速;顆粒型:呈邊界清晰白色片狀或簇狀病灶,活動性邊緣呈顆粒狀,或分布在視網膜萎縮區邊緣,無或少許出血;霜樣樹枝狀血管炎:常見于視網膜靜脈,呈霜樣樹枝狀改變,常伴有局灶的視網膜壞死病灶;視神經視網膜炎:病變累及視神經及附近視網膜[5-6]。觀察分析患眼眼底分型情況。
按彩色眼底像中所見的渦靜脈位置將病變按后極部或周邊部記錄。將病灶范圍劃分為≤1個象限,>1個象限且≤2個象限(1~2個象限),>2個象限且≤3個象限(2~3個象限),>3個象限且≤4個象限(3~4個象限)。分別以黃斑上下血管弓或盤沿為界,分別記錄黃斑區或視盤是否被累及。同時記錄玻璃體是否有明顯混濁。
采用SPSS25軟件進行統計分析。血CMV-DNA載量值進行log10函數轉換;不同分型CMVR組間CD4+T淋巴細胞計數、血CMV-DNA載量和血CMV-DNA陽性率的比較分別采用單因素方差分析和χ2檢驗;組間兩兩比較采用最小顯著差法。P<0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 CMVR超廣角眼底特征
124只眼中,CMVR分型為經典型(圖1A)35只眼(28.2%)、顆粒型(圖1B)68只眼(54.8%)、霜樣樹枝狀血管炎(圖1C)3只眼(2.4%)、視神經視網膜炎(圖1D)18只眼(14.5%)。病灶同時累及后極部和周邊部83只眼(66.9%),局限在后極部22只眼(17.7%),局限在周邊部19只眼(15.3%)。病灶范圍≤1個象限76只眼(61.3%),1~2個象限23只眼(18.5%),2~3個象限7只眼(5.6%),3~4個象限18只眼(14.5%)。病灶未累及黃斑區70只眼(56.5%),累及黃斑區54只眼(43.5%)。病灶未累及視盤72只眼(58.1%),累及視盤52只眼(41.9%)。無明顯玻璃體炎性混濁91只眼(73.4%),可見明顯玻璃體炎性混濁33只眼(26.6%)(表1)。


2.2 不同分型CMVR的CD4+T淋巴細胞水平差異
86例患者中,查閱到82例患者平均CD4+T淋巴細胞數為1~168個/μl,平均為(33.60±40.02)個/μl;其余4例患者(4.7%)數據不詳。不同分型CMVR患者的CD4+T淋巴細胞計數比較,差異無統計學意義(F=0.863,P=0.462)(表2)。


2.3 不同分型CMVR的血CMV-DNA差異
查閱到76例患者血CMV-DNA檢測結果,30例患者(30/76,39.5%)為陰性,46例患者(46/76,65.7%)為陽性。經典型、顆粒型、霜樣樹枝狀血管炎和視神經視網膜炎患者的血CMV-DNA陽性率分別為64.5%、62.7%、100.0%、56.3%;不同分型CMV患者的血CMV-DNA陽性率比較,差異無統計學意義(P=0.550)。不同分型CMVR患者的血CMV-DNA載量比較,差異也無統計學意義(F=0.926,P=0.431)(表2)。
3 討論
對AIDS合并CMVR的診斷主要根據患者眼底表現,血CD4+T淋巴細胞數、血CMV-DNA和房水CMV-DNA的檢查有助于鑒別診斷。但在接診對自身AIDS情況不明確的患者或非AIDS患者時,我們很容易忽略CMVR的診斷。CMVR也可見于其他免疫功能缺陷的患者,如臟器移植手術后、血液病患者等[7];甚至還可以出現在玻璃體腔注藥治療后的患者[8-10]。因此需要引起眼科醫師尤其是眼底病專科醫師對該疾病的高度重視。
關于AIDS患者CMVR可以有多種眼底表現,其分類方法包括按葡萄膜炎病程分類[11]、按眼底表現分類[5]、按眼底情況結合全身免疫恢復狀況分類[12]等多種方式。本研究根據AIDS合并CMVR患者的歐堡超廣角眼底像表現,將CMVR分為經典型、顆粒型、霜樣樹枝狀血管炎、視神經視網膜炎。國內關于AIDS合并CMVR特殊眼底表現的研究發現,最常見的分型是顆粒型CMVR;其表現為邊界清晰的白色片狀或簇狀視網膜壞死病灶,活動性邊緣呈顆粒狀,或分布在視網膜萎縮區邊緣,無或少許出血[13-14]。在這部分顆粒型CMVR中,部分表現為范圍<1 DD大小的顆粒樣白色壞死灶,隨診發現壞死病灶范圍逐漸擴大。國外研究也曾報道過上述改變,認為是CMVR病灶進展過程中的初發期[11]。既往文獻報道認為經典型“奶酪番茄醬樣”改變的CMVR最常見[5]。本研究更多發現的是顆粒型CMVR,甚至是初發期顆粒樣病灶的CMVR。這可能與感染科/眼科醫師對AIDS合并CMVR的重視以及對AIDS患者進行CMVR排查更加積極密切相關,使得我們能更多的發現疾病初期的表現。
既往的尸檢結果證實,CMV包涵體不僅可見于CMVR病灶區的全層視網膜組織(包括RPE層),對于病灶累及視盤的患眼,還可見于視神經的神經膠質細胞[15]。國外關于視神經視網膜炎表現的CMVR文獻報道并不多,主要為個案報道[16]。本研究中CMVR分型為視神經視網膜炎者共18例(14.5%)。這一分型患眼的白色壞死病灶累及局部或全視神經范圍及附近視網膜,病灶區早期視盤及視網膜水腫,可伴少許淺層出血,病情進展快;晚期視盤及視網膜萎縮,故患者癥狀明顯,視力預后差,但生存預后較單純的CMVR無區別[17]。
霜樣樹枝狀血管炎改變的CMVR少見,本研究中僅有3只眼(2.4%)。目前國內外相關的文獻也以個案報道為主[18-19]。本組霜樣樹枝狀血管炎型CMVR均為視網膜靜脈血管受累,同時伴有其他各類型的病灶。霜樣樹枝狀血管炎的病因有多種,可以是感染相關,如CMV、帶狀皰疹病毒或弓形蟲等;還可以是免疫應答相關,如特異性或交感性眼內炎等[20-23]。抗巨細胞病毒治療對霜樣樹枝狀血管炎型CMVR療效明確,而免疫應答相關的霜樣樹枝狀血管炎對糖皮質激素治療敏感。因此,為避免誤診而誤導治療,霜樣樹枝狀血管炎不宜被視為一個獨立的疾病,而是一種眼底癥狀,需要進一步排查原發病。
本研究中不到一半的患者(44.2%)雙眼發病。66.9%患眼的病灶同時累及后極部和周邊部,17.7%病灶局限在后極部,僅15.3%病灶局限在渦靜脈以外的周邊部。這提示,使用超廣角眼底照相對AIDS患者進行眼底照相篩查CMVR時不易漏診[24]。我們還發現,大部分活動性CMVR病灶是局限性或象限性分布,其中61.3%的患眼局限在后極部或周邊部1個象限以內,14.5%的病灶范圍累及近4個象限。接近一半的患眼CMVR病灶累及黃斑區(43.5%)或視盤(41.9%)。僅少數患者出現明顯的玻璃體混濁(26.6%),這可能與患者全身免疫功能嚴重缺陷有關。而嚴重玻璃體混濁可出現在患者開始高效抗逆轉錄病毒治療之后的免疫重建過程中[12]。
AIDS患者是否存在CMVR最重要的一個判斷指標是血CD4+T淋巴細胞數量。在CD4+ T淋巴細胞數量<200個/μl的AIDS患者中,CMVR患病率約為22%;而所有CMVR患者的CD4+T淋巴細胞數量均<200個/μl[25]。本組患者平均CD4+T淋巴細胞數為(33.60±40.02)個/μl,不同分型患眼的CD4+T淋巴細胞計數差異無統計學意義。這說明AIDS患者的CMVR一般出現在CD4+T淋巴細胞嚴重下降時,但其不同的眼底表現與CD4+T淋巴細胞計數無明確關系。本研究對CMVR患者的血CMV檢測結果進行了分析,其陽性率為65.7%;不同分型CMVR的血CMV-DNA陽性率無明顯差異。國外指南也并沒有推薦將血CMV-DNA檢測用于AIDS患者CMV終末器官疾病(包括CMVR)的診斷[26]。隨著近些年PCR技術的廣泛應用,研究發現血CMV-DNA載量越高,其診斷CMVR的特異性越高[27]。這說明血CMV-DNA載量的檢測具有一定的臨床參考價值。本研究中不同類型CMVR的血CMV-DNA載量并無明顯差異,提示CMVR的眼底特征表現并不取決于血液中CMV載量,其機制還有待進一步研究。
本研究也存在一定的局限性。作為回顧性分析,部分患眼無房水CMV-DNA的檢測結果,無法對不同分型或不同病灶范圍的CMVR之間的房水病毒載量進行比較。在查閱數據時發現記錄的視力數據不全,且不是統一的矯正視力,故未能對患者的矯正視力進行分析。盡管如此,本研究結果可以表明,AIDS合并CMVR的歐堡超廣角眼底像具有一定特征性,大部分患眼無明顯玻璃體混濁,局灶或象限性分布的顆粒型CMVR最常見,其次是經典的“奶酪番茄醬樣”改變的CMVR,另外少數可表現為霜樣樹枝狀血管炎和視神經視網膜炎。全面認識其眼底表現有助于提高CMVR的診斷水平,也為今后關于CMVR治療方案和預后評估的研究提供基礎。