引用本文： 陳叢, 閆明, 宋艷萍. 康柏西普不同給藥方式治療病理性近視脈絡膜新生血管的療效觀察. 中華眼底病雜志, 2020, 36(8): 611-615. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20191120-00380 復制
大量臨床試驗和真實世界研究已證實玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療病理性近視脈絡膜新生血管（mCNV）的有效性和安全性，系統回顧和meta分析建議1+PRN或3+PRN給藥方式[1-2]。康柏西普是一種重組融合蛋白類抗VEGF藥物，已被中國食品藥品監督管理局批準用于治療mCNV。但康柏西普不同給藥方式對mCNV預后的影響尚無研究。為此，本研究回顧性對比觀察了康柏西普1+PRN或3+PRN兩種不同給藥方式對mCNV的復發率的影響及視力預后。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經解放軍中部戰區總醫院倫理審查委員會審核通過（批準號：[2012] 012）；遵循《赫爾辛基宣言》原則。患者均簽署書面知情同意書。
2012年6月至2017年6月于解放軍中部戰區總醫院眼科確診的mCNV患者57例61只眼納入本研究。其中，男性16例17只眼，女性41例44只眼；平均年齡（53.54±13.52）歲。患眼均行BCVA、眼壓、屈光度、裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相、FFA、OCT檢查以及眼軸長度（AL）測量。BCVA檢查采用國際標準視力表進行，統計時換算為logMAR視力；OCT檢查采用日本Topcon公司 3D OCT-2000儀進行。
納入標準：（1）近視屈光度＞6.00 D，AL≥26.5 mm；（2）繼發于病理性近視（PM）的活動性CNV；（3）年齡＞18歲；（4）BCVA≥0.025；（5）隨訪時間≥24個月。排除標準：（1）非PM繼發CNV；（2）合并PM外其他脈絡膜視網膜病變，包括中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、血管炎或葡萄膜炎；（3）既往曾接受光動力療法、玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療。
根據不同的起始治療方案，將患者分為1+PRN治療組（A組）和3+PRN治療組（B組），分別為27例31只眼、30例30只眼。兩組患者年齡、性別構成比、眼別、屈光度、AL、PM分期、logMAR視力、中心凹視網膜厚度（CMT）以及CNV位置、面積、滲漏面積比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1～3）。
表1
兩組患者年齡、性別、眼別、屈光度比較
表2
兩組患眼脈絡膜萎縮分期、logMAR BCVA、CMT比較
表3
兩組患眼CNV位置、面積、滲漏面積比較
玻璃體腔注射均在無菌層流手術室按內眼手術常規操作進行。30G注射針頭距角膜緣3.5～4.0 mm處睫狀體平坦部進針，玻璃體腔注射10 mg/ml的康柏西普0.05 ml（含康柏西普0.5 mg）。
完成起始治療后每1個月或根據病情每3個月隨訪1次。隨訪時間24～49個月，平均隨訪時間30.8個月。隨訪時采用治療前相同設備和方法行相關檢查。滿足以下任意一項即刻給予再治療[3]：BCVA較基線時下降一個Snellen線；OCT顯示CMT增加≥50 μm；有新的或持續性視網膜囊樣改變、視網膜下積液或RPE脫離；新的CNV形成或黃斑部出血；FFA檢查提示新的或持續性熒光素滲漏。復發CNV定義：再次出現活動性CNV：視網膜層間及層下水腫、出血，或其他部位出現新的CNV，且較前一次玻璃體腔注射時間間隔3個月。
以治療后24個月為療效判定時間點。對比觀察兩組患眼玻璃體腔注藥次數和復發率，以及BCVA、CMT變化情況。
采用SPSS19.0軟件進行統計分析。呈正態分布的計量資料以均數±標準差（
）表示。組間連續變量比較行獨立樣本t檢驗；分類變量比較行χ2檢驗；logMAR BCVA、注藥次數比較行Wilcoxon秩和檢驗。治療前后CMT比較行配對t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
隨訪0～12個月，A組、B組患眼平均注藥次數分別為（3.61±1.67）、（4.77±1.76）次，差異有統計學意義（Z=－2.334，P=0.020）。隨訪12～24個月，平均注藥次數分別為（0.32±0.75）、（0.07±0.25）次，差異無統計學意義（Z=－1.526，P=0.127）；平均再治療次數分別為（2.61±1.67）、（1.77±1.75）次，差異有統計學意義（Z=－2.009，P=0.045）。24個月隨訪期，A組、B組患眼總注藥次數分別為（3.94±1.88）、（4.83±1.72）次，差異有統計學意義（Z=－2.182，P=0.029）；平均再治療次數分別為（2.94±1.88）、（1.83±1.72）次，差異有統計學意義（Z=－2.330，P=0.020）。
24個月隨訪期，A組31只眼中，復發12只眼（38.71%），未復發19只眼（61.29%）。B組30只眼中，復發4只眼（13.33%），未復發26只眼（86.67%）。兩組患眼復發率比較，差異有統計學意義（χ2=5.074，P=0.024）。復發、未復發患者平均年齡分別為（61.00±9.86）、（52.25±13.72）歲，差異有統計學意義（Z=－2.035，P=0.042）。
完成起始治療后1、3、6、12、24個月，A組、B組患眼平均BCVA均較治療前提高，差異有統計學意義（P=0.000）。治療后1、3、6、12個月，兩組患眼平均BCVA比較，差異無統計學意義（P=0.334、0.351、0.601、0.079）；治療后24個月，兩組患眼平均BCVA比較，差異有統計學意義（P=0.012）（圖1）。A組、B組患眼平均CMT均較治療前降低，差異有統計學意義（P=0.000）；兩組患眼治療后不同時間平均CMT比較，差異均無統計學意義（P=0.457、0.871、0.505、0.333、0.798）（圖2）。
圖1
兩組患眼治療前后logMAR BCVA比較。*P<0.05
圖2
兩組患眼治療前后CMT比較
隨訪期間所有患眼均未發生與治療方式相關的眼部并發癥或全身不良反應。
3 討論
本研究結果顯示，1+PRN和3+PRN給藥方案治療mCNV均能有效提高視力。治療后24個月時，A組、B組患眼平均BCVA均較基線時提高，差異有統計學意義；完成起始治療后1、3、6、12個月兩組患眼BCVA差異無統計學意義。但值得注意的是，第24個月隨訪時，兩組患眼BCVA差異有統計學意義。這說明3+PRN較1+PRN末次隨訪視力預后更好。Niwa等[4]回顧性對比觀察貝伐單抗不同給藥方式治療mCNV，結果發現，1+PRN組在12個月時平均logMAR BCVA從0.59改善至0.49，3+PRN組從0.65改善至0.29；兩組患眼間logMAR BCVA差異有統計學意義。末次隨訪時3+PRN治療方案患眼預后更佳。此結果與本研究結果類似，但本研究隨訪時間更長且病例數更多。Wang等[1]觀察發現，1年隨訪期內3+PRN治療組視力預后較1+PRN組好。然而Kung等[5]、Li等[6]的1年對比研究中，并未發現1+PRN治療組和3+PRN治療組在視力預后方面的統計學差異。本研究結果顯示，不同治療方案治療后多數患眼視力提高和CMT下降主要集中于治療后前3個月，與Yan等[7]研究結果類似。
本研究結果顯示，起始治療后12、24個月，兩組患眼平均注射次數差異均有統計學意義；完成起始治療方案后12、24個月，兩組患眼再治療次數差異也有統計學意義。Kung等[5]回顧性比較雷珠單抗不同給藥方案治療mCNV后1年隨訪結果，發現1+PRN和3+PRN組患眼注射次數差異有統計學意義；視力預后差異雖無統計學意義，但3+PRN組再治療次數、再治療率更低。Calvo-Gonzalez等[8]遠期隨訪對比雷珠單抗1+PRN或3+PRN治療mCNV，兩組患眼接受再治療的平均時間分別為（19.2±5.4）、（36.9±6.1）個月，1+PRN治療組接受再治療的時間更早。另外一項前瞻性、單中心、隨機對照研究中，1+PRN組和3+PRN組平均注射次數分別為（2.04±1.22）、（3.58±0.72）次，差異有統計學意義；再注射次數分別為（1.04±0.24）、（0.58±0.15）次，再治療率分別為57.61%、41.67%，差異均無統計學意義[6]。因此，起始1次的治療方案是否有效抑制mCNV仍然是一個值得探討的問題。
疾病復發也是臨床上評價藥物療效和轉歸的重要因素。在一項小樣本前瞻性非隨機研究中，貝伐單抗1+PRN和3+PRN治療后 BCVA改善相似，但1+PRN組復發率更高，1+PRN組、3+PRN組復發分別為15、4例，差異有統計學意義[9]，但該研究者未對復發進行定義。Li等[6]研究中兩組復發占比分別為7/26、4/24，差異無統計學意義，研究者將復發定義為經觀察完成起始治療后再治療與上次治療時間間隔3個月。本研究結果顯示，隨訪24個月內，A組（1+PRN）、B組（3+PRN）復發率分別為38.71%、13.33%，差異有統計學意義，提示3+PRN治療復發率更低。Li等[6]研究發現，55歲以上者再次治療風險較年輕患者高3.57倍，且女性較男性更容易復發；1+PRN、CMT＞300 μm均是重復治療的風險因素。復發患者年齡與Yang等[10]研究結果相似，CNV復發、未復發患者平均年齡分別為（58.9±17.1）、（48.7±13.8）歲，差異有統計學意義。同樣，本研究中復發、未復發患者平均年齡分別為（61.00±9.86）、（52.25±13.72）歲，差異有統計學意義。關于復發危害研究，除增加再治療風險外，其他研究較少。Ng等[11]認為1+PRN增加的再治療風險既不影響視覺效果，也不影響解剖學結果。師燕蕓等[12]前瞻性研究發現，康柏西普1+PRN治療mCNV不僅能有效提高視力，還能提高平均光敏感度。關于對比兩種給藥方式的視功能結果如何還尚待探索。因此，識別風險因素對于個體化治療策略，同時最大程度地減少過度治療或治療不足的風險至關重要。Ng等[11]采用多元logistic回歸分析發現，CNV大小和隨訪時間是再次治療的重要預測因素。與之類似，本組復發眼平均CNV面積和平均CNV滲漏面積均較未復發眼大，并且年齡更大。這提示，mCNV治療時需要更加全面的評估患者基線資料，做好風險評估，為患者決策出最佳的治療方案以及隨訪管理。
本研究所有患眼均未發生與藥物和注射方式相關的眼部并發癥或全身不良反應。Yan等[7]回顧性分析mCNV患者康柏西普3+PRN治療后并發癥發生情況，發現康柏西普未引起并發癥，僅有玻璃體腔注射引起的結膜出血和眼壓暫時升高。
本研究不足為回顧性分析且樣本量偏少，其結果還需進一步擴大樣本量，延長隨訪期進行前瞻性多中心隨機對照研究加以驗證。
大量臨床試驗和真實世界研究已證實玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療病理性近視脈絡膜新生血管（mCNV）的有效性和安全性，系統回顧和meta分析建議1+PRN或3+PRN給藥方式[1-2]。康柏西普是一種重組融合蛋白類抗VEGF藥物，已被中國食品藥品監督管理局批準用于治療mCNV。但康柏西普不同給藥方式對mCNV預后的影響尚無研究。為此，本研究回顧性對比觀察了康柏西普1+PRN或3+PRN兩種不同給藥方式對mCNV的復發率的影響及視力預后。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經解放軍中部戰區總醫院倫理審查委員會審核通過（批準號：[2012] 012）；遵循《赫爾辛基宣言》原則。患者均簽署書面知情同意書。
2012年6月至2017年6月于解放軍中部戰區總醫院眼科確診的mCNV患者57例61只眼納入本研究。其中，男性16例17只眼，女性41例44只眼；平均年齡（53.54±13.52）歲。患眼均行BCVA、眼壓、屈光度、裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相、FFA、OCT檢查以及眼軸長度（AL）測量。BCVA檢查采用國際標準視力表進行，統計時換算為logMAR視力；OCT檢查采用日本Topcon公司 3D OCT-2000儀進行。
納入標準：（1）近視屈光度＞6.00 D，AL≥26.5 mm；（2）繼發于病理性近視（PM）的活動性CNV；（3）年齡＞18歲；（4）BCVA≥0.025；（5）隨訪時間≥24個月。排除標準：（1）非PM繼發CNV；（2）合并PM外其他脈絡膜視網膜病變，包括中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、血管炎或葡萄膜炎；（3）既往曾接受光動力療法、玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療。
根據不同的起始治療方案，將患者分為1+PRN治療組（A組）和3+PRN治療組（B組），分別為27例31只眼、30例30只眼。兩組患者年齡、性別構成比、眼別、屈光度、AL、PM分期、logMAR視力、中心凹視網膜厚度（CMT）以及CNV位置、面積、滲漏面積比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1～3）。
表1
兩組患者年齡、性別、眼別、屈光度比較
表2
兩組患眼脈絡膜萎縮分期、logMAR BCVA、CMT比較
表3
兩組患眼CNV位置、面積、滲漏面積比較
玻璃體腔注射均在無菌層流手術室按內眼手術常規操作進行。30G注射針頭距角膜緣3.5～4.0 mm處睫狀體平坦部進針，玻璃體腔注射10 mg/ml的康柏西普0.05 ml（含康柏西普0.5 mg）。
完成起始治療后每1個月或根據病情每3個月隨訪1次。隨訪時間24～49個月，平均隨訪時間30.8個月。隨訪時采用治療前相同設備和方法行相關檢查。滿足以下任意一項即刻給予再治療[3]：BCVA較基線時下降一個Snellen線；OCT顯示CMT增加≥50 μm；有新的或持續性視網膜囊樣改變、視網膜下積液或RPE脫離；新的CNV形成或黃斑部出血；FFA檢查提示新的或持續性熒光素滲漏。復發CNV定義：再次出現活動性CNV：視網膜層間及層下水腫、出血，或其他部位出現新的CNV，且較前一次玻璃體腔注射時間間隔3個月。
以治療后24個月為療效判定時間點。對比觀察兩組患眼玻璃體腔注藥次數和復發率，以及BCVA、CMT變化情況。
采用SPSS19.0軟件進行統計分析。呈正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示。組間連續變量比較行獨立樣本t檢驗；分類變量比較行χ2檢驗；logMAR BCVA、注藥次數比較行Wilcoxon秩和檢驗。治療前后CMT比較行配對t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
隨訪0～12個月，A組、B組患眼平均注藥次數分別為（3.61±1.67）、（4.77±1.76）次，差異有統計學意義（Z=－2.334，P=0.020）。隨訪12～24個月，平均注藥次數分別為（0.32±0.75）、（0.07±0.25）次，差異無統計學意義（Z=－1.526，P=0.127）；平均再治療次數分別為（2.61±1.67）、（1.77±1.75）次，差異有統計學意義（Z=－2.009，P=0.045）。24個月隨訪期，A組、B組患眼總注藥次數分別為（3.94±1.88）、（4.83±1.72）次，差異有統計學意義（Z=－2.182，P=0.029）；平均再治療次數分別為（2.94±1.88）、（1.83±1.72）次，差異有統計學意義（Z=－2.330，P=0.020）。
24個月隨訪期，A組31只眼中，復發12只眼（38.71%），未復發19只眼（61.29%）。B組30只眼中，復發4只眼（13.33%），未復發26只眼（86.67%）。兩組患眼復發率比較，差異有統計學意義（χ2=5.074，P=0.024）。復發、未復發患者平均年齡分別為（61.00±9.86）、（52.25±13.72）歲，差異有統計學意義（Z=－2.035，P=0.042）。
完成起始治療后1、3、6、12、24個月，A組、B組患眼平均BCVA均較治療前提高，差異有統計學意義（P=0.000）。治療后1、3、6、12個月，兩組患眼平均BCVA比較，差異無統計學意義（P=0.334、0.351、0.601、0.079）；治療后24個月，兩組患眼平均BCVA比較，差異有統計學意義（P=0.012）（圖1）。A組、B組患眼平均CMT均較治療前降低，差異有統計學意義（P=0.000）；兩組患眼治療后不同時間平均CMT比較，差異均無統計學意義（P=0.457、0.871、0.505、0.333、0.798）（圖2）。
圖1
兩組患眼治療前后logMAR BCVA比較。*P<0.05
圖2
兩組患眼治療前后CMT比較
隨訪期間所有患眼均未發生與治療方式相關的眼部并發癥或全身不良反應。
3 討論
本研究結果顯示，1+PRN和3+PRN給藥方案治療mCNV均能有效提高視力。治療后24個月時，A組、B組患眼平均BCVA均較基線時提高，差異有統計學意義；完成起始治療后1、3、6、12個月兩組患眼BCVA差異無統計學意義。但值得注意的是，第24個月隨訪時，兩組患眼BCVA差異有統計學意義。這說明3+PRN較1+PRN末次隨訪視力預后更好。Niwa等[4]回顧性對比觀察貝伐單抗不同給藥方式治療mCNV，結果發現，1+PRN組在12個月時平均logMAR BCVA從0.59改善至0.49，3+PRN組從0.65改善至0.29；兩組患眼間logMAR BCVA差異有統計學意義。末次隨訪時3+PRN治療方案患眼預后更佳。此結果與本研究結果類似，但本研究隨訪時間更長且病例數更多。Wang等[1]觀察發現，1年隨訪期內3+PRN治療組視力預后較1+PRN組好。然而Kung等[5]、Li等[6]的1年對比研究中，并未發現1+PRN治療組和3+PRN治療組在視力預后方面的統計學差異。本研究結果顯示，不同治療方案治療后多數患眼視力提高和CMT下降主要集中于治療后前3個月，與Yan等[7]研究結果類似。
本研究結果顯示，起始治療后12、24個月，兩組患眼平均注射次數差異均有統計學意義；完成起始治療方案后12、24個月，兩組患眼再治療次數差異也有統計學意義。Kung等[5]回顧性比較雷珠單抗不同給藥方案治療mCNV后1年隨訪結果，發現1+PRN和3+PRN組患眼注射次數差異有統計學意義；視力預后差異雖無統計學意義，但3+PRN組再治療次數、再治療率更低。Calvo-Gonzalez等[8]遠期隨訪對比雷珠單抗1+PRN或3+PRN治療mCNV，兩組患眼接受再治療的平均時間分別為（19.2±5.4）、（36.9±6.1）個月，1+PRN治療組接受再治療的時間更早。另外一項前瞻性、單中心、隨機對照研究中，1+PRN組和3+PRN組平均注射次數分別為（2.04±1.22）、（3.58±0.72）次，差異有統計學意義；再注射次數分別為（1.04±0.24）、（0.58±0.15）次，再治療率分別為57.61%、41.67%，差異均無統計學意義[6]。因此，起始1次的治療方案是否有效抑制mCNV仍然是一個值得探討的問題。
疾病復發也是臨床上評價藥物療效和轉歸的重要因素。在一項小樣本前瞻性非隨機研究中，貝伐單抗1+PRN和3+PRN治療后 BCVA改善相似，但1+PRN組復發率更高，1+PRN組、3+PRN組復發分別為15、4例，差異有統計學意義[9]，但該研究者未對復發進行定義。Li等[6]研究中兩組復發占比分別為7/26、4/24，差異無統計學意義，研究者將復發定義為經觀察完成起始治療后再治療與上次治療時間間隔3個月。本研究結果顯示，隨訪24個月內，A組（1+PRN）、B組（3+PRN）復發率分別為38.71%、13.33%，差異有統計學意義，提示3+PRN治療復發率更低。Li等[6]研究發現，55歲以上者再次治療風險較年輕患者高3.57倍，且女性較男性更容易復發；1+PRN、CMT＞300 μm均是重復治療的風險因素。復發患者年齡與Yang等[10]研究結果相似，CNV復發、未復發患者平均年齡分別為（58.9±17.1）、（48.7±13.8）歲，差異有統計學意義。同樣，本研究中復發、未復發患者平均年齡分別為（61.00±9.86）、（52.25±13.72）歲，差異有統計學意義。關于復發危害研究，除增加再治療風險外，其他研究較少。Ng等[11]認為1+PRN增加的再治療風險既不影響視覺效果，也不影響解剖學結果。師燕蕓等[12]前瞻性研究發現，康柏西普1+PRN治療mCNV不僅能有效提高視力，還能提高平均光敏感度。關于對比兩種給藥方式的視功能結果如何還尚待探索。因此，識別風險因素對于個體化治療策略，同時最大程度地減少過度治療或治療不足的風險至關重要。Ng等[11]采用多元logistic回歸分析發現，CNV大小和隨訪時間是再次治療的重要預測因素。與之類似，本組復發眼平均CNV面積和平均CNV滲漏面積均較未復發眼大，并且年齡更大。這提示，mCNV治療時需要更加全面的評估患者基線資料，做好風險評估，為患者決策出最佳的治療方案以及隨訪管理。
本研究所有患眼均未發生與藥物和注射方式相關的眼部并發癥或全身不良反應。Yan等[7]回顧性分析mCNV患者康柏西普3+PRN治療后并發癥發生情況，發現康柏西普未引起并發癥，僅有玻璃體腔注射引起的結膜出血和眼壓暫時升高。
本研究不足為回顧性分析且樣本量偏少，其結果還需進一步擴大樣本量，延長隨訪期進行前瞻性多中心隨機對照研究加以驗證。
