引用本文： 顧虹. Waardenburg綜合征一家系二例. 中華眼底病雜志, 2020, 36(12): 971-972. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20191018-00335 復制
例1 患者女，24歲。因自幼雙眼虹膜異色伴耳聾至寧波市醫療中心李惠利醫院眼科就診。自幼發現雙眼虹膜異色，夜間視力較差，伴右側耳聾；未行系統檢查及治療。父母非近親婚配；母親為先天性聾啞且雙眼存在虹膜異色，其余親屬無眼部及聽力異常。患者無明顯額前白發。眼部檢查：右眼視力0.3，?2.25DS→1.0；左眼視力0.4，?1.75DS→1.0。雙眼眼位正，內眥間距正常。右眼全部虹膜色素脫失呈藍灰色；左眼虹膜色素正常，紋理清晰（圖1A，1B）。眼底檢查，雙眼視網膜色素改變，以右眼為重（圖1C，1D），下方可見大片視網膜色素缺失。OCT檢查，雙眼黃斑區視網膜薄變（圖1E，1F）。純音測聽檢查：右耳骨導氣導均未引出；左耳大致正常。
圖1
患者雙眼眼前節、彩色眼底、OCT像。1A、1B分別示右眼、左眼眼前節像。右眼全部虹膜色素脫失呈藍灰色，左眼虹膜色素正常，紋理清晰。1C、1D分別示右眼、左眼彩色眼底像，雙眼視網膜色素缺失，以右眼為重。1E、1F分別示右眼、左眼OCT像。雙眼視網膜厚度變薄
例2 患者女，48歲。為例1患者母親。頭發花白，內眥間距正常。右眼視力0.15，左眼視力0.3；均不能矯正。右眼全部虹膜及左眼下方虹膜色素脫失呈藍灰色。眼底檢查，雙眼視盤顏色蠟白；右眼視網膜色素全脫失；左眼下方視網膜色素脫失，上方周邊視網膜呈骨細胞樣色素改變（圖2）。
圖2
患者母親雙眼眼前節、彩色眼底像。2A、2B分別示右眼、左眼眼前節像。右眼全部虹膜色素脫失呈藍灰色，左眼下方虹膜色素脫失；2C、2D分別示右眼、左眼彩色眼底像。雙眼視盤顏色蠟白；右眼視網膜色素全脫失；左眼下方視網膜色素脫失，上方周邊視網膜呈骨細胞樣色素改變
患者及其父親、母親全外顯子基因檢測結果，患者及其母親基因RPGR上的一個半合子變異（c.2257_2260del）和基因MITF上的一個雜合變異（c.640C＞T）；其父親基因檢測結果未見異常（圖3）。診斷：Waardenburg綜合征。
圖3
患者及其母親、父親基因測序圖。3A～3C分別示患者及其母親、父親。患者及其母親RPGR基因存在一個半合子突變（c.2257_2260del），MITF基因存在一個雜合突變（c.640C＞T）（黑箭）；其父親相應位點基因正常
討論 Waardenburg綜合征是一種以先天性感音性耳聾及皮膚、虹膜、毛發色素異常為主要特征的遺傳綜合癥，又被稱為聽力-色素綜合征[1]。其臨床表現分為四型，其中Ⅰ型、Ⅱ型最為常見，臨床癥狀也較為相似，但Ⅰ型患者眼間距較大，Ⅱ型患者眼間距正常，且Ⅱ型患者較Ⅰ型患者更易發生聽力喪失；Ⅲ型患者除聽力喪失及色素改變外，還存在手臂及手的異常；Ⅳ型同時合并有先天性巨結腸癥體征及癥狀。Waardenburg綜合征為常染色體顯性遺傳病，其中Ⅰ型和Ⅲ型的致病基因為PAX3，Ⅱ型致病基因為MITF和SNAI2，Ⅳ型致病基因為SOX10、EDN3及EDNRB[2]。
本例患者及其母親臨床表現和基因檢測結果均符合Waardenburg綜合征Ⅱ型診斷。其中MITF基因c.640C＞T（p.R214X）突變是已報道的終止突變，該突變使得MITF蛋白合成提前終止，造成MITF蛋白單倍體不足，進而引起黑素細胞發育異常。Nobukuni等[3]、Lalwani等[4]分別在不同家系Waardenburg綜合征Ⅱ型患者中檢測到該雜合突變，患者均存在虹膜異色。值得注意的是，Waardenburg綜合征具有高度遺傳異質性，即使同一家系中的患者，癥狀也會有所差異，表現不一，而這種差異正是患者預后的關鍵因素。本例患者僅表現為單側耳聾和虹膜色素異常，矯正視力正常；而其母親雖然突變基因相同，但表現為先天性聾啞，雙眼存在不同程度的虹膜異色及大面積視網膜色素脫失，雙眼視力較差且不能矯正。但本例患者未行相關電生理及視野檢查，雖然患者就診時中心視力較好，仍不能明確是否存在潛在的視覺功能損傷。
本例患者及其母親基因檢測同時發現RPGR基因的一個移碼突變（c.2257_ 2260del）。RPGR基因是X連鎖視網膜色素變性（XLRP）最主要致病基因。XLRP占全部視網膜色素變性（RP）的10%～15%，既往認為家系成員中僅男性發病[5]。但Yokoyama等[6]對3個日本XLRP家系研究發現，攜帶RPGR突變的女性家系成員也存在不同程度的臨床表現，其中部分女性攜帶者可表現出典型RP癥狀。Talib等[7]對49個XLRP家系125例女性攜帶者的回顧性研究結果顯示，58%的患者存在視網膜色素改變，23%的患者表現為完全RP或錐桿細胞營養不良，73%的患者存在近視及黃斑區外層視網膜的薄變。本例患者及其母親RPGR基因c.2257_2260del（p.G753fs）突變是一個新的移碼突變，位于RPGR基因ORF15區域內，該變異改變了序列的閱讀框，推測其對蛋白功能可造成影響。但患者因為存在大范圍視網膜色素脫失，可能掩蓋了RP的臨床表現。此外患者僅有輕度近視，OCT檢查發現雙眼黃斑區視網膜明顯薄變，提示本例患者可能存在一定程度RPGR基因女性攜帶者的臨床表現，而該移碼突變也可能為致病突變。因此進一步研究其母親家族其他家系成員，尤其是男性家系成員的眼科檢查結果及基因樣本，有助于明確該RPGR基因突變的致病性。
例1 患者女，24歲。因自幼雙眼虹膜異色伴耳聾至寧波市醫療中心李惠利醫院眼科就診。自幼發現雙眼虹膜異色，夜間視力較差，伴右側耳聾；未行系統檢查及治療。父母非近親婚配；母親為先天性聾啞且雙眼存在虹膜異色，其余親屬無眼部及聽力異常。患者無明顯額前白發。眼部檢查：右眼視力0.3，?2.25DS→1.0；左眼視力0.4，?1.75DS→1.0。雙眼眼位正，內眥間距正常。右眼全部虹膜色素脫失呈藍灰色；左眼虹膜色素正常，紋理清晰（圖1A，1B）。眼底檢查，雙眼視網膜色素改變，以右眼為重（圖1C，1D），下方可見大片視網膜色素缺失。OCT檢查，雙眼黃斑區視網膜薄變（圖1E，1F）。純音測聽檢查：右耳骨導氣導均未引出；左耳大致正常。
圖1
患者雙眼眼前節、彩色眼底、OCT像。1A、1B分別示右眼、左眼眼前節像。右眼全部虹膜色素脫失呈藍灰色，左眼虹膜色素正常，紋理清晰。1C、1D分別示右眼、左眼彩色眼底像，雙眼視網膜色素缺失，以右眼為重。1E、1F分別示右眼、左眼OCT像。雙眼視網膜厚度變薄
例2 患者女，48歲。為例1患者母親。頭發花白，內眥間距正常。右眼視力0.15，左眼視力0.3；均不能矯正。右眼全部虹膜及左眼下方虹膜色素脫失呈藍灰色。眼底檢查，雙眼視盤顏色蠟白；右眼視網膜色素全脫失；左眼下方視網膜色素脫失，上方周邊視網膜呈骨細胞樣色素改變（圖2）。
圖2
患者母親雙眼眼前節、彩色眼底像。2A、2B分別示右眼、左眼眼前節像。右眼全部虹膜色素脫失呈藍灰色，左眼下方虹膜色素脫失；2C、2D分別示右眼、左眼彩色眼底像。雙眼視盤顏色蠟白；右眼視網膜色素全脫失；左眼下方視網膜色素脫失，上方周邊視網膜呈骨細胞樣色素改變
患者及其父親、母親全外顯子基因檢測結果，患者及其母親基因RPGR上的一個半合子變異（c.2257_2260del）和基因MITF上的一個雜合變異（c.640C＞T）；其父親基因檢測結果未見異常（圖3）。診斷：Waardenburg綜合征。
圖3
患者及其母親、父親基因測序圖。3A～3C分別示患者及其母親、父親。患者及其母親RPGR基因存在一個半合子突變（c.2257_2260del），MITF基因存在一個雜合突變（c.640C＞T）（黑箭）；其父親相應位點基因正常
討論 Waardenburg綜合征是一種以先天性感音性耳聾及皮膚、虹膜、毛發色素異常為主要特征的遺傳綜合癥，又被稱為聽力-色素綜合征[1]。其臨床表現分為四型，其中Ⅰ型、Ⅱ型最為常見，臨床癥狀也較為相似，但Ⅰ型患者眼間距較大，Ⅱ型患者眼間距正常，且Ⅱ型患者較Ⅰ型患者更易發生聽力喪失；Ⅲ型患者除聽力喪失及色素改變外，還存在手臂及手的異常；Ⅳ型同時合并有先天性巨結腸癥體征及癥狀。Waardenburg綜合征為常染色體顯性遺傳病，其中Ⅰ型和Ⅲ型的致病基因為PAX3，Ⅱ型致病基因為MITF和SNAI2，Ⅳ型致病基因為SOX10、EDN3及EDNRB[2]。
本例患者及其母親臨床表現和基因檢測結果均符合Waardenburg綜合征Ⅱ型診斷。其中MITF基因c.640C＞T（p.R214X）突變是已報道的終止突變，該突變使得MITF蛋白合成提前終止，造成MITF蛋白單倍體不足，進而引起黑素細胞發育異常。Nobukuni等[3]、Lalwani等[4]分別在不同家系Waardenburg綜合征Ⅱ型患者中檢測到該雜合突變，患者均存在虹膜異色。值得注意的是，Waardenburg綜合征具有高度遺傳異質性，即使同一家系中的患者，癥狀也會有所差異，表現不一，而這種差異正是患者預后的關鍵因素。本例患者僅表現為單側耳聾和虹膜色素異常，矯正視力正常；而其母親雖然突變基因相同，但表現為先天性聾啞，雙眼存在不同程度的虹膜異色及大面積視網膜色素脫失，雙眼視力較差且不能矯正。但本例患者未行相關電生理及視野檢查，雖然患者就診時中心視力較好，仍不能明確是否存在潛在的視覺功能損傷。
本例患者及其母親基因檢測同時發現RPGR基因的一個移碼突變（c.2257_ 2260del）。RPGR基因是X連鎖視網膜色素變性（XLRP）最主要致病基因。XLRP占全部視網膜色素變性（RP）的10%～15%，既往認為家系成員中僅男性發病[5]。但Yokoyama等[6]對3個日本XLRP家系研究發現，攜帶RPGR突變的女性家系成員也存在不同程度的臨床表現，其中部分女性攜帶者可表現出典型RP癥狀。Talib等[7]對49個XLRP家系125例女性攜帶者的回顧性研究結果顯示，58%的患者存在視網膜色素改變，23%的患者表現為完全RP或錐桿細胞營養不良，73%的患者存在近視及黃斑區外層視網膜的薄變。本例患者及其母親RPGR基因c.2257_2260del（p.G753fs）突變是一個新的移碼突變，位于RPGR基因ORF15區域內，該變異改變了序列的閱讀框，推測其對蛋白功能可造成影響。但患者因為存在大范圍視網膜色素脫失，可能掩蓋了RP的臨床表現。此外患者僅有輕度近視，OCT檢查發現雙眼黃斑區視網膜明顯薄變，提示本例患者可能存在一定程度RPGR基因女性攜帶者的臨床表現，而該移碼突變也可能為致病突變。因此進一步研究其母親家族其他家系成員，尤其是男性家系成員的眼科檢查結果及基因樣本，有助于明確該RPGR基因突變的致病性。
