引用本文： 劉堃, 王雯秋, 馮競仰, 孫健, 孫曉東. Wolfram綜合征一例. 中華眼底病雜志, 2020, 36(11): 892-894. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20191011-00327 復制
患者男，16歲。因雙眼視力差于2019年8月到上海市第一人民醫院眼科就診。追問病史，患者9歲時（2012年8月）曾因雙眼視力下降2年首次就診于我院眼科。當時眼科檢查：右眼屈光度+0.5 D，左眼屈光度－1.0 D，雙眼BCVA 0.4。非接觸眼壓計測得右眼眼壓22.6 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），左眼眼壓18.7 mmHg。色覺及眼前節檢查正常。眼底檢查，雙眼C/D約為0.5，視盤蒼白，黃斑區未見異常（圖1）。OCT檢查，雙眼視盤視網膜神經纖維層（RNFL）萎縮（圖2），黃斑區未見異常。VEP檢查結果正常。因不能配合，未行ERG及FFA檢查。予以短期糖皮質激素治療，無明顯改善。當時門診醫生擬診“雙眼Leber遺傳性視神經病變（LHON）?”。2013年7月隨訪，患者雙眼BCVA 0.4。2016年8月患者自覺視力下降，右眼屈光度+1.25 D，BCVA 0.15；左眼屈光度－1.25 D，BCVA 0.1。2019年8月患者雙眼視力進一步下降，BCVA均為0.05。OCT檢查，視盤周圍RNFL厚度顯著降低（圖3），黃斑區無明顯異常。
圖1
患者2012年8月初次就診時雙眼彩色眼底像。1A示右眼；1B示左眼。可見視盤萎縮，顏色蒼白，視盤血管纖細，黃斑區未見異常
圖2
患者2012年8月初次就診時雙眼OCT檢測像。2A示右眼；2B示左眼。雙眼視盤RNFL萎縮
圖3
患者2019年8月就診時雙眼OCT檢測像。3A示右眼；3B示左眼。視盤周圍RNFL厚度顯著降低
本次就診再次詳細詢問患者病史。其足月順產，父母身體健康，屬姨表兄妹近親婚配。否認孕期放射線接觸史、藥物過敏史。患者7年前因血糖升高就診于外院內分泌遺傳代謝科。2015年發病時禁食后測得血糖18.9 mmol/L，抗谷氨酸脫羧酶抗體、抗胰島素抗體、抗胰島細胞抗體均為陰性。外院首次診斷為“1型糖尿病”，予以胰島素皮下注射治療，目前血糖控制平穩。耳鼻喉科聽力檢測提示左耳高頻聽力下降，右耳聽力正常，聽覺誘發電位檢查結果正常。泌尿系B型超聲檢查示雙側輸尿管全程輕度增寬，逆行尿路造影提示殘余尿多，無明顯膀胱輸尿管反流。其父親訴患者近1年來易怒且記憶功能減退明顯，尚未出現癲癇、抽搐等其他神經系統癥狀。采用二代測序技術對患者進行全外顯子檢測及Sanger驗證，發現其WFS1 c.443G＞A，p.Cys148Tyr純和突變（圖4），該突變位點為新錯義突變。采用PolyPhen-2軟件對其進行分析，該突變對Wolframin蛋白功能很可能造成損傷。根據患兒臨床表現及基因型，診斷：Wolfram綜合征。
圖4
患者Sanger測序圖。可見WFS1 c.443G＞A，p.Cys148Tyr純和突變（黑箭）
討論 Wolfram綜合征是一種罕見的遺傳性疾病，發病率為1/100 000～1/770 000；其特征為青少年型糖尿病（100.00%）、尿崩癥（52.80%）、視神經萎縮（96.70%）、聽力喪失（59.00%）和神經變性（17.09%）[1-2]。致病基因可包括WFS1、Cisd2等。WFS1基因編碼定位于ER的跨膜蛋白Wolframin，在維持ER穩態（包括鈣調節、氧化還原調節、ER應激信號傳導和細胞死亡）中起著至關重要的作用[3]。針對猴子和小鼠視網膜進行的實驗研究表明，WFS1在RGC、內核層細胞、光感受器細胞和視神經近端的神經膠質細胞中均有表達[4-5]。在WFS1突變大鼠中，RGC中ER應激增加導致神經元變性，且其隨著年齡的增長而惡化[6]。
Wolfram綜合征患者眼部除了視神經萎縮表現之外，部分患者可有視野缺損、色盲，少數患者合并有白內障及視網膜色素變性[7]。以眼科首診的青少年患者，如存在不明原因的視神經萎縮，應對患者進行全面的鑒別診斷。本例患者發病隱匿，無明顯眼痛、眼球轉動痛、對糖皮質激素治療不敏感，可排除視神經炎及球后視神經炎。頭顱MRI未見明顯異常，可排除顱內壓迫性病變。否認長期藥物服用史、否認中毒史，可排除中毒性視神經病變。遺傳性視神經病變中最為常見的是LHON。LHON為線粒體遺傳性疾病，青少年男性多見，雙眼先后發病，發病早期視盤鼻側充血水腫，顳下方神經纖維束可變薄，晚期視盤萎縮，顏色蒼白，視力預后差；但患者母親否認家族中其他親屬有相同病史。考慮患者父母有明確的近親婚配史，患者存在遺傳性視神經病變的可能較大，因此對患者進行了全基因外顯子測序，結果顯示WFS1純和突變，明確了患者的基因診斷。結合患者存在多系統發病的臨床表現，包括視神經萎縮、1型糖尿病、聽力下降、腎臟異常等，符合Wolfram綜合征的診斷標準。
Wolfram綜合征患者通常發病年齡小，起病隱匿，早期無明顯臨床癥狀。本例患者僅有眼部視力下降的首診表現，其家長未能意識到嚴重性；又因就診年齡偏小，對于部分眼科檢查不能配合，而其他系統發病時間存在一定間隔；加之目前對于Wolfram綜合征的認識不足，臨床醫生對其的診治經驗有限，導致診斷困難。
Wolfram綜合征患者預后較差，約60%的患者在35歲前死亡，且主要死于嚴重的神經疾病[1]。當患者出現神經及精神系統表現，如共濟失調、肌痙攣、躁狂、抑郁、器質性腦病綜合征等，往往預示病情惡化，進入終末期，最終由于腦萎縮繼發的呼吸衰竭死亡[8]。患者如能獲得早期及時診斷，對于預防多器官并發癥、改善患者生存預后有著十分重要的意義。
視神經萎縮導致視力喪失是Wolfram綜合征的一個重要特征，也是患者可能最先發現的癥狀。因此眼科醫生接診患有嚴重雙側視神經萎縮的年輕患者時應警惕Wolfram綜合征的可能，特別是糖皮質激素治療效果不佳時，應對患者進行詳細的病史查詢，盡早完善基因及相關生化檢查，結合患者體格、實驗室及影像學檢查，對病情的綜合判斷，尋找診斷線索，及早明確病因，制定合理有效的診療計劃。對于已經確診的Wolfman綜合征患者強烈建議每年進行一次全面的眼科檢查，包括視力、色覺、檢眼鏡、視野和OCT檢查，視網膜厚度降低被證明可作為觀察本疾病進展的生物標志物之一[9]。
國內外尚無明確的治療手段可以延緩或逆轉Wolfram綜合征的進展，但臨床監測和針對性支持治療可以幫助減輕患者的痛苦并改善其生活質量。對于視力較差者，可以采用低視力輔助設備，如智能手機和平板電腦，或放大鏡和語音系統上的圖像放大來改善患者的視覺質量。Bababeygy等[10]發現，艾地苯醌對于延緩視神經萎縮的進展是有益的，但尚未通過大規模臨床研究得到證實。Lu等[11]和Urano[12]研究證明，鈣離子依賴蛋白酶可以預防Wolfram綜合征患者皮膚細胞來源的多能干細胞誘導分化的神經祖細胞的凋亡，改善誘導的β細胞功能。盡管目前生物治療還有許多技術難題有待解決，但相信隨著對WFS1基因表達調控機制的了解以及生物治療技術的不斷更新進步，終將找到Wolfram綜合征的有效治療手段。
患者男，16歲。因雙眼視力差于2019年8月到上海市第一人民醫院眼科就診。追問病史，患者9歲時（2012年8月）曾因雙眼視力下降2年首次就診于我院眼科。當時眼科檢查：右眼屈光度+0.5 D，左眼屈光度－1.0 D，雙眼BCVA 0.4。非接觸眼壓計測得右眼眼壓22.6 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），左眼眼壓18.7 mmHg。色覺及眼前節檢查正常。眼底檢查，雙眼C/D約為0.5，視盤蒼白，黃斑區未見異常（圖1）。OCT檢查，雙眼視盤視網膜神經纖維層（RNFL）萎縮（圖2），黃斑區未見異常。VEP檢查結果正常。因不能配合，未行ERG及FFA檢查。予以短期糖皮質激素治療，無明顯改善。當時門診醫生擬診“雙眼Leber遺傳性視神經病變（LHON）?”。2013年7月隨訪，患者雙眼BCVA 0.4。2016年8月患者自覺視力下降，右眼屈光度+1.25 D，BCVA 0.15；左眼屈光度－1.25 D，BCVA 0.1。2019年8月患者雙眼視力進一步下降，BCVA均為0.05。OCT檢查，視盤周圍RNFL厚度顯著降低（圖3），黃斑區無明顯異常。
圖1
患者2012年8月初次就診時雙眼彩色眼底像。1A示右眼；1B示左眼。可見視盤萎縮，顏色蒼白，視盤血管纖細，黃斑區未見異常
圖2
患者2012年8月初次就診時雙眼OCT檢測像。2A示右眼；2B示左眼。雙眼視盤RNFL萎縮
圖3
患者2019年8月就診時雙眼OCT檢測像。3A示右眼；3B示左眼。視盤周圍RNFL厚度顯著降低
本次就診再次詳細詢問患者病史。其足月順產，父母身體健康，屬姨表兄妹近親婚配。否認孕期放射線接觸史、藥物過敏史。患者7年前因血糖升高就診于外院內分泌遺傳代謝科。2015年發病時禁食后測得血糖18.9 mmol/L，抗谷氨酸脫羧酶抗體、抗胰島素抗體、抗胰島細胞抗體均為陰性。外院首次診斷為“1型糖尿病”，予以胰島素皮下注射治療，目前血糖控制平穩。耳鼻喉科聽力檢測提示左耳高頻聽力下降，右耳聽力正常，聽覺誘發電位檢查結果正常。泌尿系B型超聲檢查示雙側輸尿管全程輕度增寬，逆行尿路造影提示殘余尿多，無明顯膀胱輸尿管反流。其父親訴患者近1年來易怒且記憶功能減退明顯，尚未出現癲癇、抽搐等其他神經系統癥狀。采用二代測序技術對患者進行全外顯子檢測及Sanger驗證，發現其WFS1 c.443G＞A，p.Cys148Tyr純和突變（圖4），該突變位點為新錯義突變。采用PolyPhen-2軟件對其進行分析，該突變對Wolframin蛋白功能很可能造成損傷。根據患兒臨床表現及基因型，診斷：Wolfram綜合征。
圖4
患者Sanger測序圖。可見WFS1 c.443G＞A，p.Cys148Tyr純和突變（黑箭）
討論 Wolfram綜合征是一種罕見的遺傳性疾病，發病率為1/100 000～1/770 000；其特征為青少年型糖尿病（100.00%）、尿崩癥（52.80%）、視神經萎縮（96.70%）、聽力喪失（59.00%）和神經變性（17.09%）[1-2]。致病基因可包括WFS1、Cisd2等。WFS1基因編碼定位于ER的跨膜蛋白Wolframin，在維持ER穩態（包括鈣調節、氧化還原調節、ER應激信號傳導和細胞死亡）中起著至關重要的作用[3]。針對猴子和小鼠視網膜進行的實驗研究表明，WFS1在RGC、內核層細胞、光感受器細胞和視神經近端的神經膠質細胞中均有表達[4-5]。在WFS1突變大鼠中，RGC中ER應激增加導致神經元變性，且其隨著年齡的增長而惡化[6]。
Wolfram綜合征患者眼部除了視神經萎縮表現之外，部分患者可有視野缺損、色盲，少數患者合并有白內障及視網膜色素變性[7]。以眼科首診的青少年患者，如存在不明原因的視神經萎縮，應對患者進行全面的鑒別診斷。本例患者發病隱匿，無明顯眼痛、眼球轉動痛、對糖皮質激素治療不敏感，可排除視神經炎及球后視神經炎。頭顱MRI未見明顯異常，可排除顱內壓迫性病變。否認長期藥物服用史、否認中毒史，可排除中毒性視神經病變。遺傳性視神經病變中最為常見的是LHON。LHON為線粒體遺傳性疾病，青少年男性多見，雙眼先后發病，發病早期視盤鼻側充血水腫，顳下方神經纖維束可變薄，晚期視盤萎縮，顏色蒼白，視力預后差；但患者母親否認家族中其他親屬有相同病史。考慮患者父母有明確的近親婚配史，患者存在遺傳性視神經病變的可能較大，因此對患者進行了全基因外顯子測序，結果顯示WFS1純和突變，明確了患者的基因診斷。結合患者存在多系統發病的臨床表現，包括視神經萎縮、1型糖尿病、聽力下降、腎臟異常等，符合Wolfram綜合征的診斷標準。
Wolfram綜合征患者通常發病年齡小，起病隱匿，早期無明顯臨床癥狀。本例患者僅有眼部視力下降的首診表現，其家長未能意識到嚴重性；又因就診年齡偏小，對于部分眼科檢查不能配合，而其他系統發病時間存在一定間隔；加之目前對于Wolfram綜合征的認識不足，臨床醫生對其的診治經驗有限，導致診斷困難。
Wolfram綜合征患者預后較差，約60%的患者在35歲前死亡，且主要死于嚴重的神經疾病[1]。當患者出現神經及精神系統表現，如共濟失調、肌痙攣、躁狂、抑郁、器質性腦病綜合征等，往往預示病情惡化，進入終末期，最終由于腦萎縮繼發的呼吸衰竭死亡[8]。患者如能獲得早期及時診斷，對于預防多器官并發癥、改善患者生存預后有著十分重要的意義。
視神經萎縮導致視力喪失是Wolfram綜合征的一個重要特征，也是患者可能最先發現的癥狀。因此眼科醫生接診患有嚴重雙側視神經萎縮的年輕患者時應警惕Wolfram綜合征的可能，特別是糖皮質激素治療效果不佳時，應對患者進行詳細的病史查詢，盡早完善基因及相關生化檢查，結合患者體格、實驗室及影像學檢查，對病情的綜合判斷，尋找診斷線索，及早明確病因，制定合理有效的診療計劃。對于已經確診的Wolfman綜合征患者強烈建議每年進行一次全面的眼科檢查，包括視力、色覺、檢眼鏡、視野和OCT檢查，視網膜厚度降低被證明可作為觀察本疾病進展的生物標志物之一[9]。
國內外尚無明確的治療手段可以延緩或逆轉Wolfram綜合征的進展，但臨床監測和針對性支持治療可以幫助減輕患者的痛苦并改善其生活質量。對于視力較差者，可以采用低視力輔助設備，如智能手機和平板電腦，或放大鏡和語音系統上的圖像放大來改善患者的視覺質量。Bababeygy等[10]發現，艾地苯醌對于延緩視神經萎縮的進展是有益的，但尚未通過大規模臨床研究得到證實。Lu等[11]和Urano[12]研究證明，鈣離子依賴蛋白酶可以預防Wolfram綜合征患者皮膚細胞來源的多能干細胞誘導分化的神經祖細胞的凋亡，改善誘導的β細胞功能。盡管目前生物治療還有許多技術難題有待解決，但相信隨著對WFS1基因表達調控機制的了解以及生物治療技術的不斷更新進步，終將找到Wolfram綜合征的有效治療手段。
