引用本文： 馬俊苓, 高琦, 劉鴿, 韓梅, 田秀英, 鄭軍. 超早產兒早產兒視網膜病變的發病情況及危險因素分析. 中華眼底病雜志, 2021, 37(1): 40-46. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20191011-00325 復制
早產兒視網膜病變（ROP）是發生在早產兒和低體重兒的眼部視網膜血管增生性疾病，是導致視力損害和失明的主要原因之一[1]。早產是ROP最重要的危險因素，而孕周小于28周的超早產兒（EPI）發生ROP的風險更高[2-3]。隨著圍產醫學的發展和新生兒救治技術的進步，越來越多的EPI得以存活，對這類患兒ROP的評估和管理越來越重要。目前在國外一些管理水平較高的新生兒重癥監護病房（NICU），大多數ROP患兒發生在孕周＜28周和出生體重＜1000 g的早產兒[4-5]。瑞典一項研究針對2008年至2017年10年間胎齡≤30周的7249例早產兒進行ROP篩查，結果顯示患有ROP的早產兒中78.5%孕周＜28周，而接受治療的患兒中97.0%孕周＜28周[6]。而目前國內相關研究報道較少。為此，我們回顧分析了2011年至2018年8年間天津市中心婦產科醫院NICU救治存活EPI的ROP篩查結果，觀察其ROP和重癥ROP的發生情況及臨床特點，并分析重癥ROP的危險因素。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性研究。本研究通過天津市中心婦產科醫院倫理委員會審批（批準號：2019KY003）。所有接受篩查的EPI監護人均告知篩查風險及注意事項，并簽屬書面知情同意書。
2011年1月1日至2018年12月31日天津市中心婦產科醫院NICU收治的孕周＜28周的EPI 385例，除外眼科篩查前死亡、嚴重先天性異常或染色體畸變及失訪的嬰兒85例，最終300例納入本研究。記錄EPI臨床資料：（1）基本資料，包括出生孕周（GA）、出生體重（BW）、性別、胎數（單胎或多胎）、分娩地點（本院或外院）、分娩方式（順產或剖宮產）、產前使用激素、Apgar 1 min評分（≤3分）、是否助孕（IVF）；（2）母親妊娠期病史，如糖尿病、高血壓、早破水、絨毛膜羊膜炎（CA）；（3）EPI住院治療情況及并發癥，包括新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）、有創機械通氣（MV）、吸氧（≥10 d）、晚發敗血癥（LOS）、顱內出血（IVH）、腦室旁白質軟化（PVL）、新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）、支氣管肺發育不良（BPD）、輸血。
所有受檢兒首次篩查時間為出生后4周或糾正胎齡31周，篩查間隔、干預時間均按照《早產兒視網膜病變篩查指南》[7]要求進行，直至隨訪終止。受檢兒于檢查前2 h禁食，檢查前30 min～l h使用0.5%復方托吡卡胺滴眼液滴眼，每次1～2滴，間隔5～10 min，共3次，檢查前3～5 min鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉。篩查醫生為天津市眼科醫院經驗豐富的眼底病專家，采用雙目間接檢眼鏡及RetCam Ⅱ（美國Clarity Medical Systems公司）進行眼底檢查，受檢兒出院后繼續到門診接受同一醫生的隨訪。將每位受檢兒隨訪過程中出現的最嚴重ROP記為該受檢兒的最終篩查結果，雙眼非對稱者記錄其發病嚴重側的篩查結果。
依據ROP國際分類標準對ROP進行分期[8]。重癥ROP定義為需要治療的ROP[9]。胎齡定義為產科通過妊娠早期超聲、產科檢查以及產科病史評估的胎齡，如果產科胎齡與NICU新生兒胎齡評估差異大于2周，使用New Ballard評分[10]。母親高血壓：母親患有高血壓相關疾病，包括高血壓、妊娠期高血壓、子癇前期、子癇及溶血、肝酶升高和血小板減少綜合征[10]。母親糖尿病：包括糖尿病合并妊娠和妊娠期糖尿病[11]。胎膜早破：嬰兒出生前18 h的胎膜破裂。CA由母親醫療記錄定義，證明羊膜囊和液體（羊膜炎）或子宮壁（子宮內膜炎）的感染[10]。EPI并發癥[12-14]：（1）BPD，糾正胎齡36周仍需要供氧；（2）IVH，根據頭顱B型超聲檢查結果判斷，Ⅲ度IVH指腦室內出血伴腦室擴大，Ⅳ度IVH指腦室內出血伴腦室周圍出血性梗死；（3）PVL，經超聲或MRI診斷，表現為腦室周圍腦白質出現囊腔樣改變；（4）NEC，Bell分期≥Ⅱ期；（5）LOS，出生72 h后血培養陽性的敗血癥或血培養陰性的臨床敗血癥。
回顧分析8年間EPI ROP總體發生率、重癥率以及第一、二階段即2011年1月1日至2014年12月31日和2015年1月1日至2018年12月31日ROP發生率、重癥率的變化情況。將300例EPI分為非ROP及輕癥ROP組、重癥ROP組，比較兩組各項指標的差異，分析重癥ROP的危險因素。
采用SPSS19.0軟件進行統計學分析。計數資料采用頻數及率描述，計量資料采用均數±標準差（
）表示。兩組間計數資料比較采用χ2檢驗（T＜1者采用Fisher檢驗），計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗。采用logistic回歸分析篩選重癥ROP的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
300例EPI中，男性177例（59.0%），女性123例（41.0%）；剖宮產36例（12.0%），陰道分娩264例（88.0%）；多胎104例（34.7%），其中3例（1.0%）為三胞胎，單胎196例（65.3%）；IVF 113例（37.7%）。BW為510～1550 g，平均BW為（993.3±178.7）g。GA為23+2～28周，平均GA為（26.7±1.8）周。205例（381只眼）診斷為ROP，ROP總體發生率為68.3%。其中，Ⅰ期116例（56.6%），Ⅱ期57例（27.8%），Ⅲ期32例（15.6%），無Ⅳ期和Ⅴ期患者。合并附加病變30例（14.6%），急進性后部型ROP 2例（1.0%），閾值期和閾值前期1型57例（27.8%）。需要治療的重癥ROP 59例（19.7%），分別進行激光光凝、玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療，其中12例（20.3%，12/59）需要二次治療。
2011年至2018年，EPI篩查人數逐年增加，由2011年的13例增加到2018年的56例（圖1）。其ROP發生率波動在53.8%～72.6%之間，重癥ROP發生率波動在12.9%～30.8%之間（圖2）。8年間ROP發生率、重癥率比較，差異無統計學意義（χ2=3.998、4.257，P=0.780、0.750）。2015年以后，小胎齡、低體重的EPI明顯增多。第二階段GA＜26周以及BW＜750 g的EPI均較第一階段明顯增多，差異有統計學意義（χ2=6.891、5.433，P=0.009、0.020）。第二階段EPI的平均孕周較第一階段減小，差異有統計學意義（t=2.243，P=0.026）。第二階段EPI的平均BW低于第一階段，但差異無統計學意義（t=1.428，P=0.154）。第二階段EPI的ROP發病率略高于第一階段，重癥率略低于第一階段，但差異均無統計學意義（χ2=1.069、1.723，P=0.301、0.189）（表1）。
圖1
2011年至2018年篩查的超早產兒例數及小胎齡、低體重例數。GA：出生孕周；BW：出生體重
表1
第一、二階段超早產兒臨床資料比較
圖2
2011年至2018年篩查的超早產兒早產兒視網膜病變（ROP）、重癥ROP發病率比較
隨著GA和BW增加，EPI的ROP發生率和重癥ROP發生率明顯降低。GA 27周時的ROP發生率和重癥ROP發生率較GA 23周時明顯降低，差異均有統計學意義（χ2=52.391、44.521，P=0.000、0.000）；BW≥1250 g的ROP發生率和重癥ROP發生率較BW＜750 g明顯降低，差異有統計學意義（χ2=43.772、26.138，P=0.000、0.000）（表2，3）。
表2
不同出生孕周超早產兒的早產兒視網膜病變（ROP）、重癥ROP發生率比較[例數（%）]
表3
不同出生體重超早產兒的早產兒視網膜病變（ROP）、重癥ROP發生率比較[例數（%）]
單因素方差分析結果顯示，GA、BW、外院轉入、IVF、母親CA、LOS、NEC、BPD是重癥ROP的危險因素（P＜0.05）；而性別、剖宮產、多胎、Apgar 1 min≤3分、促肺成熟、吸氧≥10 d、MV、母親妊娠期病史如糖尿病、高血壓、早破水、嬰兒RDS、IVH（Ⅲ、Ⅳ）/PVL、輸血等不是重癥ROP的危險因素（P＞0.05）（表4）。
表4
重癥早產兒視網膜病變（ROP）危險因素的單因素方差分析結果
將以上篩選出的重癥ROP危險因素以及吸氧≥10 d、MV進行二元logistic回歸分析，GA賦值為GA＜27周=1、GA=27周（27+0～27+6）=2；BW賦值為BW＜1000 g=1、BW≥1000 g=2；外院轉入、IVF、CA、吸氧≥10 d、MV、LOS、NEC、BPD、賦值均為“無”為0，“有”為1。結果顯示，GA＜27周（β=－2.584，P=0.032）、CA（β=－0.935，P=0.038）和BPD（β=－1.432，P=0.001）是重癥ROP的獨立危險因素（表5）。
表5
重癥早產兒視網膜病變危險因素的二元logistic回歸分析結果
3 討論
近年來隨著社會經濟的發展、圍產期醫療條件和水平的提高，特別是NICU救治技術包括通氣技術和靜脈營養的進步，提高了EPI的存活率，越來越多的GA＜28周的EPI救治成功[3, 15]。我院2011年至2018年NICU救治存活的EPI人數逐年增加，由2011年的13例增加到2018年的56例；由第一階段（2011年至2014年）的86例增加到第二階段（2015年至2018年）的214例。小GA（＜26周）、低BW（＜750 g）的EPI增加明顯，GA＜26周的EPI由第一階段的6例（7.0%）增加到2第二階段的41例（19.2%）；BW＜750 g的EPI由第一階段的1例（1.2%）增加到第二階段的18例（8.4%）；第二階段EPI的平均GA和平均BW均低于第一階段，兩個階段平均GA差異有統計學意義，而平均BW差異無統計學意義。可見第二階段有ROP及重癥ROP風險的EPI數量較第一階段明顯增多，ROP發病率由第一階段的64.0%升至第二階段的70.1%，而重癥ROP發病率由24.4%降至17.8%，但二者均無統計學意義。該結果和國內外文獻報道結果基本一致[16-19]。深圳地區一項回顧性研究顯示，10年期間GA＜28周的EPI由第一階段（2004年至2008年）的50例增加到第二階段（2009年至2013年）的158例；ROP發生率由62.0%升至69.99%，而重癥ROP發生率由50.0%降至32.91%，第二階段重癥ROP發病率較第一階段明顯下降[19]。美國一項研究發現，1986年至2013年近30年NICU收治的BW＜1251 g的早產兒平均BW由954 g降低到864 g，平均GA由28周降低至27周，但ROP發生率和重癥ROP發生率維持穩定并沒有增加[16]。其原因可能與近年來產>科、兒科救治技術的進步有關，主要受益于以下因素：（1）產前使用激素，期待分娩方案以及密切監測早產；（2）NICU更好地用氧監護和呼吸支持以及母乳喂養的增加[16, 20]。
EPI由于視網膜發育極不成熟，發生ROP的風險遠高于一般早產兒，且重癥ROP發生率高[19, 21-23]。本研究結果顯示，EPI ROP總體發生率為68.3%（205/300），重癥ROP發生率為 19.7%（59/300），明顯高于一般早產兒的10%～20%和3%～10%[19, 21-23]。因社會經濟狀況和NICU救治技術的差異，EPI ROP的發生率在全球范圍內有所不同，國內相關報道較少，多為單中心小樣本報道。林冰純和連朝輝[24]報道，深圳地區2006年至2014年救治存活的122例GA＜28周的EPI ROP篩查結果顯示，ROP發生率和重癥率分別為52.5%和20.5%，其ROP發生率低于本研究的68.3%，而重癥ROP發生率和本研究基本一致。這可能和NICU收治的EPI的構成有關，本研究300例EPI平均GA為（26.7±1.8）周，中位數27周，平均BW為（993.3±178.7）均低于深圳地區報道的GA中位數27周+2和平均BW（1 001.4±142.6）g；但本研究時間晚于深圳地區研究，說明近年來我國圍產醫學和新生兒救治水平正在迅速發展和提高。美國多中心研究結果顯示，EPI ROP發生率和重癥ROP發生率分別為64%和14%[25]；加拿大為64.7%和11.6%[26]；土耳其為70.7%和16.6%[27]；日本為70.6%和15.7%[28]。本研究EPI ROP發生率和重癥ROP發生率和國外報道基本一致，但國外NICU小GA（＜26周）的EPI比例較高（＞40%）[25-26, 28]。本研究則以GA 26周和27周的EPI為主，GA＜26周的EPI較少（15.7%），NICU救治水平還有提升的空間。
ROP是一種多種因素綜合作用而導致的視網膜疾病，嚴重者可導致失明。本研究單因素方差分析結果顯示，GA、BW、外院轉入、IVF、母親CA、LOS、NEC、BPD是重癥ROP的危險因素；多因素logistic回歸分析結果顯示，GA、母親CA和BPD是重癥ROP的獨立危險因素。GA是重癥ROP最重要的危險因素，主要與出生時視網膜神經和血管發育不成熟有關[1, 4, 17, 29]。母親CA是發生ROP的危險因素，與重癥ROP相關[30-32]。炎癥細胞因子可能直接影響視網膜血管生成或增加發育中的視網膜對氧氣的敏感性；感染所致的循環不穩定和血氧飽和度的波動可能影響視網膜灌注，導致視網膜損傷加重；CA是早產的主要危險因素，CA在ROP發病機制中的部分作用可能是通過其作為極早產的致病因素而介導的。
本研究結果顯示，BPD是重癥ROP的獨立危險因素；重癥ROP組BPD的發病率為59.3%，明顯高于非ROP及輕癥ROP組的18.5%。研究認為，BPD與ROP有共同的發病機制，二者均與血管生成信號通路功能障礙有關[4]。許多治療BPD的方法，如氧氣、機械通氣與更高的ROP發病率和嚴重程度有關[12, 33]。
綜上所述，EPI ROP發生率高，近1/5發展為重癥ROP，胎齡小（GA＜27周）、母親CA和BPD是EPI發生重癥ROP的獨立危險因素。隨著國內EPI存活率的不斷提高，ROP作為一種可防控的致盲性疾病越來越受到重視，早期識別并對該類人群的及時篩查和治療是預防ROP失明的重要措施。由于本研究是單中心小樣本的研究，僅能反映本NICU的EPI ROP和重癥ROP的發生情況和臨床特點，其結果有待今后多中心、大樣本的研究加以驗證。
早產兒視網膜病變（ROP）是發生在早產兒和低體重兒的眼部視網膜血管增生性疾病，是導致視力損害和失明的主要原因之一[1]。早產是ROP最重要的危險因素，而孕周小于28周的超早產兒（EPI）發生ROP的風險更高[2-3]。隨著圍產醫學的發展和新生兒救治技術的進步，越來越多的EPI得以存活，對這類患兒ROP的評估和管理越來越重要。目前在國外一些管理水平較高的新生兒重癥監護病房（NICU），大多數ROP患兒發生在孕周＜28周和出生體重＜1000 g的早產兒[4-5]。瑞典一項研究針對2008年至2017年10年間胎齡≤30周的7249例早產兒進行ROP篩查，結果顯示患有ROP的早產兒中78.5%孕周＜28周，而接受治療的患兒中97.0%孕周＜28周[6]。而目前國內相關研究報道較少。為此，我們回顧分析了2011年至2018年8年間天津市中心婦產科醫院NICU救治存活EPI的ROP篩查結果，觀察其ROP和重癥ROP的發生情況及臨床特點，并分析重癥ROP的危險因素。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性研究。本研究通過天津市中心婦產科醫院倫理委員會審批（批準號：2019KY003）。所有接受篩查的EPI監護人均告知篩查風險及注意事項，并簽屬書面知情同意書。
2011年1月1日至2018年12月31日天津市中心婦產科醫院NICU收治的孕周＜28周的EPI 385例，除外眼科篩查前死亡、嚴重先天性異常或染色體畸變及失訪的嬰兒85例，最終300例納入本研究。記錄EPI臨床資料：（1）基本資料，包括出生孕周（GA）、出生體重（BW）、性別、胎數（單胎或多胎）、分娩地點（本院或外院）、分娩方式（順產或剖宮產）、產前使用激素、Apgar 1 min評分（≤3分）、是否助孕（IVF）；（2）母親妊娠期病史，如糖尿病、高血壓、早破水、絨毛膜羊膜炎（CA）；（3）EPI住院治療情況及并發癥，包括新生兒呼吸窘迫綜合征（RDS）、有創機械通氣（MV）、吸氧（≥10 d）、晚發敗血癥（LOS）、顱內出血（IVH）、腦室旁白質軟化（PVL）、新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）、支氣管肺發育不良（BPD）、輸血。
所有受檢兒首次篩查時間為出生后4周或糾正胎齡31周，篩查間隔、干預時間均按照《早產兒視網膜病變篩查指南》[7]要求進行，直至隨訪終止。受檢兒于檢查前2 h禁食，檢查前30 min～l h使用0.5%復方托吡卡胺滴眼液滴眼，每次1～2滴，間隔5～10 min，共3次，檢查前3～5 min鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉。篩查醫生為天津市眼科醫院經驗豐富的眼底病專家，采用雙目間接檢眼鏡及RetCam Ⅱ（美國Clarity Medical Systems公司）進行眼底檢查，受檢兒出院后繼續到門診接受同一醫生的隨訪。將每位受檢兒隨訪過程中出現的最嚴重ROP記為該受檢兒的最終篩查結果，雙眼非對稱者記錄其發病嚴重側的篩查結果。
依據ROP國際分類標準對ROP進行分期[8]。重癥ROP定義為需要治療的ROP[9]。胎齡定義為產科通過妊娠早期超聲、產科檢查以及產科病史評估的胎齡，如果產科胎齡與NICU新生兒胎齡評估差異大于2周，使用New Ballard評分[10]。母親高血壓：母親患有高血壓相關疾病，包括高血壓、妊娠期高血壓、子癇前期、子癇及溶血、肝酶升高和血小板減少綜合征[10]。母親糖尿病：包括糖尿病合并妊娠和妊娠期糖尿病[11]。胎膜早破：嬰兒出生前18 h的胎膜破裂。CA由母親醫療記錄定義，證明羊膜囊和液體（羊膜炎）或子宮壁（子宮內膜炎）的感染[10]。EPI并發癥[12-14]：（1）BPD，糾正胎齡36周仍需要供氧；（2）IVH，根據頭顱B型超聲檢查結果判斷，Ⅲ度IVH指腦室內出血伴腦室擴大，Ⅳ度IVH指腦室內出血伴腦室周圍出血性梗死；（3）PVL，經超聲或MRI診斷，表現為腦室周圍腦白質出現囊腔樣改變；（4）NEC，Bell分期≥Ⅱ期；（5）LOS，出生72 h后血培養陽性的敗血癥或血培養陰性的臨床敗血癥。
回顧分析8年間EPI ROP總體發生率、重癥率以及第一、二階段即2011年1月1日至2014年12月31日和2015年1月1日至2018年12月31日ROP發生率、重癥率的變化情況。將300例EPI分為非ROP及輕癥ROP組、重癥ROP組，比較兩組各項指標的差異，分析重癥ROP的危險因素。
采用SPSS19.0軟件進行統計學分析。計數資料采用頻數及率描述，計量資料采用均數±標準差（）表示。兩組間計數資料比較采用χ2檢驗（T＜1者采用Fisher檢驗），計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗。采用logistic回歸分析篩選重癥ROP的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
300例EPI中，男性177例（59.0%），女性123例（41.0%）；剖宮產36例（12.0%），陰道分娩264例（88.0%）；多胎104例（34.7%），其中3例（1.0%）為三胞胎，單胎196例（65.3%）；IVF 113例（37.7%）。BW為510～1550 g，平均BW為（993.3±178.7）g。GA為23+2～28周，平均GA為（26.7±1.8）周。205例（381只眼）診斷為ROP，ROP總體發生率為68.3%。其中，Ⅰ期116例（56.6%），Ⅱ期57例（27.8%），Ⅲ期32例（15.6%），無Ⅳ期和Ⅴ期患者。合并附加病變30例（14.6%），急進性后部型ROP 2例（1.0%），閾值期和閾值前期1型57例（27.8%）。需要治療的重癥ROP 59例（19.7%），分別進行激光光凝、玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療，其中12例（20.3%，12/59）需要二次治療。
2011年至2018年，EPI篩查人數逐年增加，由2011年的13例增加到2018年的56例（圖1）。其ROP發生率波動在53.8%～72.6%之間，重癥ROP發生率波動在12.9%～30.8%之間（圖2）。8年間ROP發生率、重癥率比較，差異無統計學意義（χ2=3.998、4.257，P=0.780、0.750）。2015年以后，小胎齡、低體重的EPI明顯增多。第二階段GA＜26周以及BW＜750 g的EPI均較第一階段明顯增多，差異有統計學意義（χ2=6.891、5.433，P=0.009、0.020）。第二階段EPI的平均孕周較第一階段減小，差異有統計學意義（t=2.243，P=0.026）。第二階段EPI的平均BW低于第一階段，但差異無統計學意義（t=1.428，P=0.154）。第二階段EPI的ROP發病率略高于第一階段，重癥率略低于第一階段，但差異均無統計學意義（χ2=1.069、1.723，P=0.301、0.189）（表1）。
圖1
2011年至2018年篩查的超早產兒例數及小胎齡、低體重例數。GA：出生孕周；BW：出生體重
表1
第一、二階段超早產兒臨床資料比較
圖2
2011年至2018年篩查的超早產兒早產兒視網膜病變（ROP）、重癥ROP發病率比較
隨著GA和BW增加，EPI的ROP發生率和重癥ROP發生率明顯降低。GA 27周時的ROP發生率和重癥ROP發生率較GA 23周時明顯降低，差異均有統計學意義（χ2=52.391、44.521，P=0.000、0.000）；BW≥1250 g的ROP發生率和重癥ROP發生率較BW＜750 g明顯降低，差異有統計學意義（χ2=43.772、26.138，P=0.000、0.000）（表2，3）。
表2
不同出生孕周超早產兒的早產兒視網膜病變（ROP）、重癥ROP發生率比較[例數（%）]
表3
不同出生體重超早產兒的早產兒視網膜病變（ROP）、重癥ROP發生率比較[例數（%）]
單因素方差分析結果顯示，GA、BW、外院轉入、IVF、母親CA、LOS、NEC、BPD是重癥ROP的危險因素（P＜0.05）；而性別、剖宮產、多胎、Apgar 1 min≤3分、促肺成熟、吸氧≥10 d、MV、母親妊娠期病史如糖尿病、高血壓、早破水、嬰兒RDS、IVH（Ⅲ、Ⅳ）/PVL、輸血等不是重癥ROP的危險因素（P＞0.05）（表4）。
表4
重癥早產兒視網膜病變（ROP）危險因素的單因素方差分析結果
將以上篩選出的重癥ROP危險因素以及吸氧≥10 d、MV進行二元logistic回歸分析，GA賦值為GA＜27周=1、GA=27周（27+0～27+6）=2；BW賦值為BW＜1000 g=1、BW≥1000 g=2；外院轉入、IVF、CA、吸氧≥10 d、MV、LOS、NEC、BPD、賦值均為“無”為0，“有”為1。結果顯示，GA＜27周（β=－2.584，P=0.032）、CA（β=－0.935，P=0.038）和BPD（β=－1.432，P=0.001）是重癥ROP的獨立危險因素（表5）。
表5
重癥早產兒視網膜病變危險因素的二元logistic回歸分析結果
3 討論
近年來隨著社會經濟的發展、圍產期醫療條件和水平的提高，特別是NICU救治技術包括通氣技術和靜脈營養的進步，提高了EPI的存活率，越來越多的GA＜28周的EPI救治成功[3, 15]。我院2011年至2018年NICU救治存活的EPI人數逐年增加，由2011年的13例增加到2018年的56例；由第一階段（2011年至2014年）的86例增加到第二階段（2015年至2018年）的214例。小GA（＜26周）、低BW（＜750 g）的EPI增加明顯，GA＜26周的EPI由第一階段的6例（7.0%）增加到2第二階段的41例（19.2%）；BW＜750 g的EPI由第一階段的1例（1.2%）增加到第二階段的18例（8.4%）；第二階段EPI的平均GA和平均BW均低于第一階段，兩個階段平均GA差異有統計學意義，而平均BW差異無統計學意義。可見第二階段有ROP及重癥ROP風險的EPI數量較第一階段明顯增多，ROP發病率由第一階段的64.0%升至第二階段的70.1%，而重癥ROP發病率由24.4%降至17.8%，但二者均無統計學意義。該結果和國內外文獻報道結果基本一致[16-19]。深圳地區一項回顧性研究顯示，10年期間GA＜28周的EPI由第一階段（2004年至2008年）的50例增加到第二階段（2009年至2013年）的158例；ROP發生率由62.0%升至69.99%，而重癥ROP發生率由50.0%降至32.91%，第二階段重癥ROP發病率較第一階段明顯下降[19]。美國一項研究發現，1986年至2013年近30年NICU收治的BW＜1251 g的早產兒平均BW由954 g降低到864 g，平均GA由28周降低至27周，但ROP發生率和重癥ROP發生率維持穩定并沒有增加[16]。其原因可能與近年來產>科、兒科救治技術的進步有關，主要受益于以下因素：（1）產前使用激素，期待分娩方案以及密切監測早產；（2）NICU更好地用氧監護和呼吸支持以及母乳喂養的增加[16, 20]。
EPI由于視網膜發育極不成熟，發生ROP的風險遠高于一般早產兒，且重癥ROP發生率高[19, 21-23]。本研究結果顯示，EPI ROP總體發生率為68.3%（205/300），重癥ROP發生率為 19.7%（59/300），明顯高于一般早產兒的10%～20%和3%～10%[19, 21-23]。因社會經濟狀況和NICU救治技術的差異，EPI ROP的發生率在全球范圍內有所不同，國內相關報道較少，多為單中心小樣本報道。林冰純和連朝輝[24]報道，深圳地區2006年至2014年救治存活的122例GA＜28周的EPI ROP篩查結果顯示，ROP發生率和重癥率分別為52.5%和20.5%，其ROP發生率低于本研究的68.3%，而重癥ROP發生率和本研究基本一致。這可能和NICU收治的EPI的構成有關，本研究300例EPI平均GA為（26.7±1.8）周，中位數27周，平均BW為（993.3±178.7）均低于深圳地區報道的GA中位數27周+2和平均BW（1 001.4±142.6）g；但本研究時間晚于深圳地區研究，說明近年來我國圍產醫學和新生兒救治水平正在迅速發展和提高。美國多中心研究結果顯示，EPI ROP發生率和重癥ROP發生率分別為64%和14%[25]；加拿大為64.7%和11.6%[26]；土耳其為70.7%和16.6%[27]；日本為70.6%和15.7%[28]。本研究EPI ROP發生率和重癥ROP發生率和國外報道基本一致，但國外NICU小GA（＜26周）的EPI比例較高（＞40%）[25-26, 28]。本研究則以GA 26周和27周的EPI為主，GA＜26周的EPI較少（15.7%），NICU救治水平還有提升的空間。
ROP是一種多種因素綜合作用而導致的視網膜疾病，嚴重者可導致失明。本研究單因素方差分析結果顯示，GA、BW、外院轉入、IVF、母親CA、LOS、NEC、BPD是重癥ROP的危險因素；多因素logistic回歸分析結果顯示，GA、母親CA和BPD是重癥ROP的獨立危險因素。GA是重癥ROP最重要的危險因素，主要與出生時視網膜神經和血管發育不成熟有關[1, 4, 17, 29]。母親CA是發生ROP的危險因素，與重癥ROP相關[30-32]。炎癥細胞因子可能直接影響視網膜血管生成或增加發育中的視網膜對氧氣的敏感性；感染所致的循環不穩定和血氧飽和度的波動可能影響視網膜灌注，導致視網膜損傷加重；CA是早產的主要危險因素，CA在ROP發病機制中的部分作用可能是通過其作為極早產的致病因素而介導的。
本研究結果顯示，BPD是重癥ROP的獨立危險因素；重癥ROP組BPD的發病率為59.3%，明顯高于非ROP及輕癥ROP組的18.5%。研究認為，BPD與ROP有共同的發病機制，二者均與血管生成信號通路功能障礙有關[4]。許多治療BPD的方法，如氧氣、機械通氣與更高的ROP發病率和嚴重程度有關[12, 33]。
綜上所述，EPI ROP發生率高，近1/5發展為重癥ROP，胎齡小（GA＜27周）、母親CA和BPD是EPI發生重癥ROP的獨立危險因素。隨著國內EPI存活率的不斷提高，ROP作為一種可防控的致盲性疾病越來越受到重視，早期識別并對該類人群的及時篩查和治療是預防ROP失明的重要措施。由于本研究是單中心小樣本的研究，僅能反映本NICU的EPI ROP和重癥ROP的發生情況和臨床特點，其結果有待今后多中心、大樣本的研究加以驗證。
