引用本文： 孫功鵬, 易佐慧子, 鄭紅梅, 陳長征. 雙眼他莫昔芬視網膜病變多模式影像檢查一例. 中華眼底病雜志, 2021, 37(1): 61-63. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20190916-00290 復制
患者女，51歲。因雙眼視物模糊1個月余2019年5月7日至武漢大學人民醫院眼科中心就診。既往乳腺癌手術后4年；手術后行放射治療和化學藥物治療，并口服他莫昔芬（20 mg/d）、槐耳顆粒4年，華蟾素片6個月。否認其他全身病史；家族史無特殊。眼部檢查：右眼視力0.5，左眼視力0.6；均不能矯正。右眼、左眼眼壓分別為20、21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。雙眼眼前節除晶狀體輕度混濁外，其余未見明顯異常。眼底檢查，雙眼視盤正常，中心凹可見視網膜內散在黃白色點狀結晶樣物質沉積（圖1）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，雙眼黃斑中心凹部分神經上皮層呈弱反射性空腔樣改變，外界膜和橢圓體帶中斷，反射不清，結晶樣物質呈點狀強反射信號（圖2A，2B）。眼底自身熒光（FAF）檢查，雙眼黃斑區小片狀稍強自身熒光（圖2C，2D）。熒光素眼底血管造影（FFA）檢查，雙眼早期黃斑區點狀強熒光，晚期黃斑區彌漫性強熒光（圖3）。OCT血管成像（OCTA）檢查，雙眼視網膜淺層血管分布稀疏，血管間隙增大，周圍存在小片血流缺失區域（圖4A，4B），部分區域血流密度降低（圖4C，4D）；視網膜深層中心凹無血管區周圍血管分布稀疏，血管間隙增大，部分血管擴張（圖4E，4F）。臨床診斷：雙眼他莫昔芬視網膜病變。
圖1
他莫昔芬視網膜病變患者雙眼彩色眼底像。1A、1B分別示右眼、左眼，雙眼視盤正常，中心凹可見視網膜內散在黃白色點狀結晶樣物質沉積
圖2
他莫昔芬視網膜病變患者雙眼光相干斷層掃描（OCT）、眼底自身熒光（FAF）像。2A、2B分別示右眼、左眼OCT像。左圖為掃描部位和方向；右圖為檢查結果。雙眼黃斑中心凹部分神經上皮層呈弱反射性空腔樣改變，外界膜和橢圓體帶中斷，反射不清，結晶樣物質呈點狀強反射信號。2C、2D分別示右眼、左眼FAF像，雙眼黃斑區小片狀強自身熒光
圖3
他莫昔芬視網膜病變患者雙眼熒光素眼底血管造影像。3A、3B分別示右眼、左眼早期像，雙眼黃斑區點狀強熒光；3C、3D分別示右眼、左眼晚期像，雙眼黃斑區彌漫性強熒光，輕微熒光素滲漏
圖4
他莫昔芬視網膜病變患者雙眼光相干斷層掃描血管成像圖。4A、4B分別示右眼、左眼視網膜淺層，雙眼血管分布稀疏，血管間隙增大，周圍存在小片血流缺失區域；4C、4D分別示右眼、左眼視網膜淺層，雙眼中心凹無血管區外深藍色區域血流密度顯著降低；4E、4F分別示右眼、左眼視網膜深層，中心凹無血管區周圍血管分布稀疏，血管間隙增大，部分血管擴張
討論 他莫昔芬是一種非甾體類選擇性雌激素受體拮抗劑，輔助治療雌激素受體陽性的乳腺癌患者。1978年有學者首次報道使用大劑量他莫昔芬導致眼部毒性[1]。但低劑量（20 mg/d）他莫昔芬也可發生眼部毒性，發生率約為6.3%～12.0%[2]。他莫昔芬眼毒性發生率可能隨劑量累積而增加，安全累積劑量目前尚無統一定論。他莫昔芬眼毒性表現為視網膜病變、角膜病變、白內障及視神經炎[3]。視網膜病變包括視網膜結晶樣物質沉積伴或不伴黃斑囊樣水腫，中心凹下弱反射空腔樣改變及橢圓體帶中斷[4]。他莫昔芬視網膜病變發生的確切機制尚不清楚。研究表明他莫昔芬可能誘導RPE細胞和光感受器細胞的壞死和凋亡，同時對Müller細胞有一定毒性[5-6]。Müller細胞結構破壞和功能障礙可能導致黃斑色素減少，并與神經纖維層萎縮和中心凹下空腔形成相關[7-8]。本例患者臨床表現與眼底檢查結果均支持他莫昔芬視網膜病變診斷。
本例患者多模式影像檢查發現，眼底黃斑區黃白色點狀結晶樣物質沉積；OCT清晰顯示結晶樣沉積物所在視網膜層次，并觀察到中心凹下弱反射性空腔樣改變及橢圓體帶中斷；FFA早期點狀強熒光，晚期彌漫性強熒光。FAF中，黃斑區小片稍強熒光，中心凹正常弱熒光缺失，可能反映黃斑區色素的丟失[4]。OCTA可以安全、無創、快捷地顯示視網膜和脈絡膜微血管系統，分層呈現淺層血管叢、深層血管叢圖像，其憑借分辨率高的優點可清晰觀察血管的微小異常改變，并能夠量化血管分布。目前國內尚無使用OCTA觀察他莫昔芬視網膜病變的報道。本例患者OCTA圖像顯示雙眼視網膜淺層及深層血管叢血管分布稀疏，血管間隙增大，淺層部分區域血管缺失，血流密度降低，部分深層血管擴張，與國外報道結果較為一致[9]。
結晶樣物質沉積分布于黃斑周圍可能與黃斑區血流量較高有關。視網膜血管網的稀疏和擴張可能是結晶樣物質沉積阻塞微血管或他莫昔芬直接損傷細胞所致[10]。滯留于視網膜深層毛細血管末端的結晶樣沉積物可能阻塞毛細血管，導致視網膜低灌注。同時，該藥物的兩親性可能利于其進入溶酶體通過氧化應激直接損傷細胞。眼底彩色照相、OCT與OCTA聯合應用結合患者用藥史可以為他莫昔芬視網膜病變正確高效的診斷提供幫助。
本病需與Sjogren-Larsson綜合征及黃斑毛細血管擴張癥2型相鑒別。Sjogren-Larsson綜合征起病早，多存在痙攣性麻痹、智力發育不全及皮膚魚鱗癬樣改變[11]。他莫昔芬視網膜病變患者則常無其他系統病變。他莫昔芬視網膜病變與黃斑毛細血管擴張癥2型在影像學表現上存在眾多相似，鑒別較為困難，兩種疾病可能存在類似的發病機制。可結合他莫昔芬用藥史、造影晚期無明顯滲漏等表現進行鑒別[9, 12-13]。
他莫昔芬的長期治療可以有效降低乳腺癌復發和轉移[14]，他莫昔芬視網膜病變的發生概率也可能隨療程的延長進一步提升，臨床需要密切關注他莫昔芬累積后的眼部毒性。此外，他莫昔芬的視網膜毒性即使停藥后也不可逆轉，目前尚未報道有效的治療方案[15]。因此患者在行他莫昔芬的治療中應定期隨訪，早期發現，早期治療，防止視力損害進一步發展。
患者女，51歲。因雙眼視物模糊1個月余2019年5月7日至武漢大學人民醫院眼科中心就診。既往乳腺癌手術后4年；手術后行放射治療和化學藥物治療，并口服他莫昔芬（20 mg/d）、槐耳顆粒4年，華蟾素片6個月。否認其他全身病史；家族史無特殊。眼部檢查：右眼視力0.5，左眼視力0.6；均不能矯正。右眼、左眼眼壓分別為20、21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。雙眼眼前節除晶狀體輕度混濁外，其余未見明顯異常。眼底檢查，雙眼視盤正常，中心凹可見視網膜內散在黃白色點狀結晶樣物質沉積（圖1）。光相干斷層掃描（OCT）檢查，雙眼黃斑中心凹部分神經上皮層呈弱反射性空腔樣改變，外界膜和橢圓體帶中斷，反射不清，結晶樣物質呈點狀強反射信號（圖2A，2B）。眼底自身熒光（FAF）檢查，雙眼黃斑區小片狀稍強自身熒光（圖2C，2D）。熒光素眼底血管造影（FFA）檢查，雙眼早期黃斑區點狀強熒光，晚期黃斑區彌漫性強熒光（圖3）。OCT血管成像（OCTA）檢查，雙眼視網膜淺層血管分布稀疏，血管間隙增大，周圍存在小片血流缺失區域（圖4A，4B），部分區域血流密度降低（圖4C，4D）；視網膜深層中心凹無血管區周圍血管分布稀疏，血管間隙增大，部分血管擴張（圖4E，4F）。臨床診斷：雙眼他莫昔芬視網膜病變。
圖1
他莫昔芬視網膜病變患者雙眼彩色眼底像。1A、1B分別示右眼、左眼，雙眼視盤正常，中心凹可見視網膜內散在黃白色點狀結晶樣物質沉積
圖2
他莫昔芬視網膜病變患者雙眼光相干斷層掃描（OCT）、眼底自身熒光（FAF）像。2A、2B分別示右眼、左眼OCT像。左圖為掃描部位和方向；右圖為檢查結果。雙眼黃斑中心凹部分神經上皮層呈弱反射性空腔樣改變，外界膜和橢圓體帶中斷，反射不清，結晶樣物質呈點狀強反射信號。2C、2D分別示右眼、左眼FAF像，雙眼黃斑區小片狀強自身熒光
圖3
他莫昔芬視網膜病變患者雙眼熒光素眼底血管造影像。3A、3B分別示右眼、左眼早期像，雙眼黃斑區點狀強熒光；3C、3D分別示右眼、左眼晚期像，雙眼黃斑區彌漫性強熒光，輕微熒光素滲漏
圖4
他莫昔芬視網膜病變患者雙眼光相干斷層掃描血管成像圖。4A、4B分別示右眼、左眼視網膜淺層，雙眼血管分布稀疏，血管間隙增大，周圍存在小片血流缺失區域；4C、4D分別示右眼、左眼視網膜淺層，雙眼中心凹無血管區外深藍色區域血流密度顯著降低；4E、4F分別示右眼、左眼視網膜深層，中心凹無血管區周圍血管分布稀疏，血管間隙增大，部分血管擴張
討論 他莫昔芬是一種非甾體類選擇性雌激素受體拮抗劑，輔助治療雌激素受體陽性的乳腺癌患者。1978年有學者首次報道使用大劑量他莫昔芬導致眼部毒性[1]。但低劑量（20 mg/d）他莫昔芬也可發生眼部毒性，發生率約為6.3%～12.0%[2]。他莫昔芬眼毒性發生率可能隨劑量累積而增加，安全累積劑量目前尚無統一定論。他莫昔芬眼毒性表現為視網膜病變、角膜病變、白內障及視神經炎[3]。視網膜病變包括視網膜結晶樣物質沉積伴或不伴黃斑囊樣水腫，中心凹下弱反射空腔樣改變及橢圓體帶中斷[4]。他莫昔芬視網膜病變發生的確切機制尚不清楚。研究表明他莫昔芬可能誘導RPE細胞和光感受器細胞的壞死和凋亡，同時對Müller細胞有一定毒性[5-6]。Müller細胞結構破壞和功能障礙可能導致黃斑色素減少，并與神經纖維層萎縮和中心凹下空腔形成相關[7-8]。本例患者臨床表現與眼底檢查結果均支持他莫昔芬視網膜病變診斷。
本例患者多模式影像檢查發現，眼底黃斑區黃白色點狀結晶樣物質沉積；OCT清晰顯示結晶樣沉積物所在視網膜層次，并觀察到中心凹下弱反射性空腔樣改變及橢圓體帶中斷；FFA早期點狀強熒光，晚期彌漫性強熒光。FAF中，黃斑區小片稍強熒光，中心凹正常弱熒光缺失，可能反映黃斑區色素的丟失[4]。OCTA可以安全、無創、快捷地顯示視網膜和脈絡膜微血管系統，分層呈現淺層血管叢、深層血管叢圖像，其憑借分辨率高的優點可清晰觀察血管的微小異常改變，并能夠量化血管分布。目前國內尚無使用OCTA觀察他莫昔芬視網膜病變的報道。本例患者OCTA圖像顯示雙眼視網膜淺層及深層血管叢血管分布稀疏，血管間隙增大，淺層部分區域血管缺失，血流密度降低，部分深層血管擴張，與國外報道結果較為一致[9]。
結晶樣物質沉積分布于黃斑周圍可能與黃斑區血流量較高有關。視網膜血管網的稀疏和擴張可能是結晶樣物質沉積阻塞微血管或他莫昔芬直接損傷細胞所致[10]。滯留于視網膜深層毛細血管末端的結晶樣沉積物可能阻塞毛細血管，導致視網膜低灌注。同時，該藥物的兩親性可能利于其進入溶酶體通過氧化應激直接損傷細胞。眼底彩色照相、OCT與OCTA聯合應用結合患者用藥史可以為他莫昔芬視網膜病變正確高效的診斷提供幫助。
本病需與Sjogren-Larsson綜合征及黃斑毛細血管擴張癥2型相鑒別。Sjogren-Larsson綜合征起病早，多存在痙攣性麻痹、智力發育不全及皮膚魚鱗癬樣改變[11]。他莫昔芬視網膜病變患者則常無其他系統病變。他莫昔芬視網膜病變與黃斑毛細血管擴張癥2型在影像學表現上存在眾多相似，鑒別較為困難，兩種疾病可能存在類似的發病機制。可結合他莫昔芬用藥史、造影晚期無明顯滲漏等表現進行鑒別[9, 12-13]。
他莫昔芬的長期治療可以有效降低乳腺癌復發和轉移[14]，他莫昔芬視網膜病變的發生概率也可能隨療程的延長進一步提升，臨床需要密切關注他莫昔芬累積后的眼部毒性。此外，他莫昔芬的視網膜毒性即使停藥后也不可逆轉，目前尚未報道有效的治療方案[15]。因此患者在行他莫昔芬的治療中應定期隨訪，早期發現，早期治療，防止視力損害進一步發展。
