引用本文： 葉婭, 宋艷萍. 地塞米松玻璃體腔植入劑治療活動性非感染性葡萄膜炎黃斑水腫的療效觀察. 中華眼底病雜志, 2020, 36(9): 691-696. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20190903-00277 復制
葡萄膜炎是一種潛在的致盲性炎癥性疾病，其中約三分之一的患者可并發黃斑水腫（ME），而ME及其后遺癥可致中晚期非感染性葡萄膜炎（NIU）患者持續視力損害[1-2]。全身使用糖皮質激素是治療NIU的經典方案，但會產生全身系統的副作用[3]。玻璃體腔注射曲安奈德已被廣泛研究與應用，但臨床研究證實其可誘發白內障和青光眼[4-6]。地塞米松玻璃體腔植入劑（DEX）是一種生物可降解的緩釋植入物[7-8]。雖然國外已有大量研究證實其治療各種類型NIU-ME的療效（提高視力、降低黃斑區厚度）和安全性[9-19]；但由于DEX價格昂貴，其在國內應用于NIU-ME的臨床治療模式、初步療效及安全性尚無報道。為此，本研究回顧分析了一組接受DEX治療的NIU-ME患者的臨床資料，對其臨床療效進行了觀察分析。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性研究。2018年2月至2019年2月在中部戰區總醫院眼科確診為NIU并接受玻璃體腔注射DEX治療的23例患者26只眼納入本研究。其中，男性8例8只眼，女性15例18只眼。年齡12～67歲，平均年齡46.9歲。病程1～37個月，平均病程（9.2±2.4）個月。23例患者中，中間葡萄膜炎8例，后部葡萄膜炎15例。特發性NIU 20例，Vogt-Koyanagi-Harada綜合征2例，白塞氏病1例。曾接受靜脈滴注甲潑尼龍治療7例，甲潑尼龍聯合免疫抑制劑治療5例，未接受任何治療11例。26只眼中，有晶狀體眼22只，無晶狀體眼1只。
所有患者均行BCVA、眼壓、檢眼鏡、眼底彩色照相、FFA和OCT檢查。BCVA檢查采用Snellen視力表進行。眼底彩色照相采用日本Topcon公司MARKⅡ眼底照相機進行。FFA檢查采用德國Herdelberg公司眼底血管造影儀HRA2進行。OCT檢查采用日本Topcon公司3D-OCT2000儀進行，對患眼黃斑部進行水平線性掃描。掃描模式512×128，掃描深度2 mm，掃描面積6 mm×6 mm，測量以黃斑中心凹為中心1.6 mm的黃斑中心視網膜厚度（CMT）。檢查與測量均由同一名眼科醫師完成，重復測量3次取平均值。患眼平均BCVA為0.281±0.191，平均眼壓為（16.2±0.8）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。眼底彩色照相檢查可見視盤充血，視網膜濁腫（圖1A）。OCT檢查可見黃斑囊樣水腫（圖1B），平均CMT為（395.4±63.7）μm。FFA檢查發現，早期視盤盤面毛細血管擴張、熒光素滲漏，晚期呈邊界不清強熒光；視網膜彌漫毛細血管擴張、熒光素滲漏，病變波及黃斑，晚期呈囊樣熒光素積存（圖1C～1E）。
圖1
患眼眼部檢查像。1A示彩色眼底拼圖像，可見視盤充血，視網膜濁腫；1B示OCT像，可見黃斑囊樣水腫；1C～1E分別示FFA早期、中期、晚期像，可見視盤盤面毛細血管擴張、熒光素滲漏，晚期呈邊界不清強熒光，視網膜彌漫毛細血管擴張、熒光素滲漏，病變波及黃斑，晚期呈囊樣熒光素積存
納入標準：（1）經檢眼鏡、FFA和OCT檢查診斷為NIU-ME；（2）CMT＞300 μm；（3）隨訪時間至少6個月。排除標準：（1）結核性葡萄膜炎、梅毒性葡萄膜炎、弓形蟲性視網膜脈絡膜炎、巨細胞病毒性視網膜炎、真菌性眼內炎、細菌性眼內炎等感染性葡萄膜炎；（2）OCT檢查發現存在黃斑前膜或玻璃體視網膜界面牽拉；（3）屈光間質混濁影響眼底觀察。
取得所有患者的書面知情同意后，給予玻璃體腔注射DEX治療。所有患者均至少隨訪6個月。隨訪期間若患者出現以下情況給予重復治療：（1）Snellen BCVA下降至少1行；（2）FFA顯示再次出現彌漫性的毛細血管熒光素滲漏；（3）CMT＞300 μm。對于需要重復給予DEX治療而經濟情況及全身情況不允許、特別是白內障手術后人工晶狀體眼的老年患者，采用玻璃體腔注射曲安奈德40 mg/ml治療；對于年青患者則給予甲潑尼龍靜脈滴注，期間為減少全身糖皮質激素用量，給予玻璃體腔注射甲氨喋呤（MTX）400 μg /0.1 ml。
以治療后（1.2±0.4）、（3.3±0.3）、（6.7±1.1）、（9.2±1.1）、（12.2±0.6）個月為療效判定時間點。治療后23例患者完成（6.7±1.1）個月訪視；（9.2±1.1）個月內1人失訪；（12.2±0.6）個月內3人失訪；（12.2±0.6）個月后12人失訪。觀察患眼治療前后BCVA、眼壓以及CMT的變化；同時觀察其眼部不良反應及全身并發癥的發生情況。
采用SPSS25.0軟件行統計分析，連續變量以均數±標準差（
±s）表示。治療前及治療后各時間點患眼BCVA、CMT及眼壓比較采用單個重復測量因素的方差分析，多重比較采用最小顯著差法。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療后（1.2±0.4）、（3.3±0.3）、（6.7±1.1）、（9.2±1.1）、（12.2±0.6）個月，患眼BCVA分別為0.488±0.296、0.484±0.266、0.414±0.247、0.411±0.244、0.383±0.232，平均CMT分別為（280.2±42.7）、（271.0±41.4）、（292.5±42.9）、（276.2±40.5）、（268.4±26.6）μm。與治療前比較，患眼BCVA提高，CMT降低，差異均有統計學意義（F=30.99、5 196.92，P＜0.038、＜0.001）（圖2，3）。
圖2
患眼治療前后BCVA比較。*P＜0.05
圖3
患眼治療前后CMT比較。*P＜0.001
治療后（12.2±0.6）個月，完成整個隨訪的23只眼中，13只眼（56.5%）進行了2次注射，3只眼（13.0%）進行了3次注射，其余7只眼（30.4%）只進行了1次注射（圖4）。
圖4
地塞米松緩釋劑玻璃體腔重復給藥率
第一針DEX玻璃體腔注射后，5例患者（21.7%）全身使用甲潑尼龍，3例患者（13.0%）玻璃體腔注射曲安奈德，5例患者（21.7%）玻璃體腔注射MTX；第二針DEX玻璃體腔注射后，2例患者（8.7%）玻璃體腔注射MTX；第三針DEX玻璃體腔注射后，1例患者（4.3%）玻璃體腔注射MTX（圖5）。
圖5
治療前后伴隨用藥者占比情況比較
觀察期間，首次DEX玻璃體腔注射后（1.2±0.4）個月，患眼眼壓升高達峰值，此后逐漸下降；在（6.7±1.1）個月時眼壓降至治療前平均正常水平，此后平穩維持。治療前后患眼眼壓比較，差異有統計學意義（F=267.96，P＜0.02）。治療后（1.2±0.4）個月，眼壓＞25 mmHg者5例6只眼，經兩種降眼壓滴眼液治療后逐漸恢復正常；眼壓＞40 mmHg者1例2只眼，經3種降眼壓滴眼液治療后眼壓逐漸恢復正常（圖6）。
圖6
治療前后患眼眼壓比較
26只眼中，結膜下出血9只眼（34.6%），1周內出血均消失；需行白內障手術4只眼（15.4%），其中3只眼在第二針注射后手術治療，1只眼在第三針注射后手術治療。其余均未見視網膜脫離、玻璃體積血、眼內炎或植入物移位等局部不良反應發生，也未見與糖皮質激素應用的全身不良事件發生。
3 討論
本組12例患者（52.2%）在接受玻璃體腔注射前，經過長時間的全身系統治療，另有11例患者未予任何治療。我們發現，所有患者在接受第一針注射后，BCVA均明顯提高，CMT降低。這與Khurana等[20]的研究結果相似。我們還發現，治療后（3.3±0.3）個月，患眼BCVA較治療后（1.2±0.4）個月下降，但仍較治療前提高；治療后（6.7±1.1）個月后患眼BCVA基本維持，對應時間點患眼CMT穩定下降至正常。我們分析，治療后（3.3±0.3）個月患眼BCVA下降的原因可能與患者病程有關。病程長的患者視網膜外層結構破壞，RPE及光感受器細胞損傷，功能喪失[21]。雖然結構恢復，但功能上無相應提高。
研究表明，地塞米松緩釋劑的生物學效應為4～6個月[9-10]。而葡萄膜炎是一個慢性炎性疾病，所以常需多次注藥。我們發現，在觀察期內，超過一半的患者只注藥一次，43.4%的患者在治療后（5.6±0.7）個月進行了第二次注藥。類似的比利時一項研究結果顯示，42%的患者在治療后183 d再次出現ME[22]。Khurana等[20]研究發現，60%的患者在首次注射后第6個月時給予了第二次注射；再次注射的原因多為ME復現或FFA上再次出現彌漫性視網膜毛細血管滲漏。
DEX因其價格較為昂貴而在一定程度上限制了其應用。對于需要再次注射DEX的患者，兼顧國情和患者病情的需要，我們選擇了全身甲潑尼龍靜脈滴注、玻璃體腔注射曲安奈德及玻璃體腔注射MTX等三種治療方案。MTX是一種抗代謝物，玻璃體腔注射MTX首次應用于眼內淋巴瘤的治療。其通過向細胞外釋放腺苷發揮抗炎作用，在細胞外它通過A2A受體以劑量依賴的方式抑制中性粒細胞、巨噬細胞和T細胞活性[23]。多中心、回顧性、干預性研究及前瞻性研究均發現玻璃體腔注射400 μg /0.1 ml的MTX可有效治療葡萄膜炎繼發ME，79%～87%的患者3個月內BCVA及CMT獲得有效改善，同時可減少全身皮質類固醇的用量，其安全性良好，但仍需重復給藥[24]。本組5例患者（21.7%）在第一針后玻璃體腔注射MTX，2例患者（8.7%）在第二針后玻璃體腔注射MTX，1例患者（4.3%）在第三針后玻璃體腔注射MTX。患者在觀察截止期均獲得了不同程度的視力提高。值得注意的是，受樣本量限制，玻璃體腔注射MTX及曲安奈德在改善功能及結構方面的貢獻目前無法獲知；但有一點可以肯定的是，DEX的應用使全身甲潑尼龍的使用越來越少。
在安全性方面，有5例患者在治療后（1.2±0.4）個月時眼壓＞25 mmHg，經2種降眼壓眼液治療后眼壓逐漸恢復正常。眼壓峰值出現在第一個月左右，這與其他研究結果一致[10,22]。其中有1例患者雙眼眼壓＞40 mmHg，經局部及全身降眼壓治療，在第3個月時患者眼壓恢復正常，在第6個月時雙眼ME再次出現，給予第二次玻璃體腔注射DEX治療，其眼壓正常，并未出現第一次注射時的高眼壓情況。
本研究結果表明，玻璃體腔注射DEX治療NIU-ME可提高患眼視力，降低CMT。但本研究也存在一定的不足之處：（1）因為是回顧性、非隨機、非對照研究，且樣本量較少，基線視力的不同、病程時間的長短對預后的影響未進行深入分析；（2）每例患者的隨訪時間略有不同，導致患者之間以及平均BCVA、CMT和眼壓的評估時間存在一定的差異；（3）治療期間伴隨用藥情況對觀察指標是否有直接影響尚需進一步研究。盡管如此，我們的研究仍是有意義的。患者的資料均來自同一中心，接受的檢查及再治療標準統一，數據可靠有效，同時是國內首次對DEX治療活動性NIU-ME患者臨床療效的初步報道。因葡萄膜炎為系統性疾病，病因多樣、復雜，個性化的系統性治療方案還有待大樣本、多中心、隨機對照的前瞻性臨床研究加以探討。
葡萄膜炎是一種潛在的致盲性炎癥性疾病，其中約三分之一的患者可并發黃斑水腫（ME），而ME及其后遺癥可致中晚期非感染性葡萄膜炎（NIU）患者持續視力損害[1-2]。全身使用糖皮質激素是治療NIU的經典方案，但會產生全身系統的副作用[3]。玻璃體腔注射曲安奈德已被廣泛研究與應用，但臨床研究證實其可誘發白內障和青光眼[4-6]。地塞米松玻璃體腔植入劑（DEX）是一種生物可降解的緩釋植入物[7-8]。雖然國外已有大量研究證實其治療各種類型NIU-ME的療效（提高視力、降低黃斑區厚度）和安全性[9-19]；但由于DEX價格昂貴，其在國內應用于NIU-ME的臨床治療模式、初步療效及安全性尚無報道。為此，本研究回顧分析了一組接受DEX治療的NIU-ME患者的臨床資料，對其臨床療效進行了觀察分析。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性研究。2018年2月至2019年2月在中部戰區總醫院眼科確診為NIU并接受玻璃體腔注射DEX治療的23例患者26只眼納入本研究。其中，男性8例8只眼，女性15例18只眼。年齡12～67歲，平均年齡46.9歲。病程1～37個月，平均病程（9.2±2.4）個月。23例患者中，中間葡萄膜炎8例，后部葡萄膜炎15例。特發性NIU 20例，Vogt-Koyanagi-Harada綜合征2例，白塞氏病1例。曾接受靜脈滴注甲潑尼龍治療7例，甲潑尼龍聯合免疫抑制劑治療5例，未接受任何治療11例。26只眼中，有晶狀體眼22只，無晶狀體眼1只。
所有患者均行BCVA、眼壓、檢眼鏡、眼底彩色照相、FFA和OCT檢查。BCVA檢查采用Snellen視力表進行。眼底彩色照相采用日本Topcon公司MARKⅡ眼底照相機進行。FFA檢查采用德國Herdelberg公司眼底血管造影儀HRA2進行。OCT檢查采用日本Topcon公司3D-OCT2000儀進行，對患眼黃斑部進行水平線性掃描。掃描模式512×128，掃描深度2 mm，掃描面積6 mm×6 mm，測量以黃斑中心凹為中心1.6 mm的黃斑中心視網膜厚度（CMT）。檢查與測量均由同一名眼科醫師完成，重復測量3次取平均值。患眼平均BCVA為0.281±0.191，平均眼壓為（16.2±0.8）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。眼底彩色照相檢查可見視盤充血，視網膜濁腫（圖1A）。OCT檢查可見黃斑囊樣水腫（圖1B），平均CMT為（395.4±63.7）μm。FFA檢查發現，早期視盤盤面毛細血管擴張、熒光素滲漏，晚期呈邊界不清強熒光；視網膜彌漫毛細血管擴張、熒光素滲漏，病變波及黃斑，晚期呈囊樣熒光素積存（圖1C～1E）。
圖1
患眼眼部檢查像。1A示彩色眼底拼圖像，可見視盤充血，視網膜濁腫；1B示OCT像，可見黃斑囊樣水腫；1C～1E分別示FFA早期、中期、晚期像，可見視盤盤面毛細血管擴張、熒光素滲漏，晚期呈邊界不清強熒光，視網膜彌漫毛細血管擴張、熒光素滲漏，病變波及黃斑，晚期呈囊樣熒光素積存
納入標準：（1）經檢眼鏡、FFA和OCT檢查診斷為NIU-ME；（2）CMT＞300 μm；（3）隨訪時間至少6個月。排除標準：（1）結核性葡萄膜炎、梅毒性葡萄膜炎、弓形蟲性視網膜脈絡膜炎、巨細胞病毒性視網膜炎、真菌性眼內炎、細菌性眼內炎等感染性葡萄膜炎；（2）OCT檢查發現存在黃斑前膜或玻璃體視網膜界面牽拉；（3）屈光間質混濁影響眼底觀察。
取得所有患者的書面知情同意后，給予玻璃體腔注射DEX治療。所有患者均至少隨訪6個月。隨訪期間若患者出現以下情況給予重復治療：（1）Snellen BCVA下降至少1行；（2）FFA顯示再次出現彌漫性的毛細血管熒光素滲漏；（3）CMT＞300 μm。對于需要重復給予DEX治療而經濟情況及全身情況不允許、特別是白內障手術后人工晶狀體眼的老年患者，采用玻璃體腔注射曲安奈德40 mg/ml治療；對于年青患者則給予甲潑尼龍靜脈滴注，期間為減少全身糖皮質激素用量，給予玻璃體腔注射甲氨喋呤（MTX）400 μg /0.1 ml。
以治療后（1.2±0.4）、（3.3±0.3）、（6.7±1.1）、（9.2±1.1）、（12.2±0.6）個月為療效判定時間點。治療后23例患者完成（6.7±1.1）個月訪視；（9.2±1.1）個月內1人失訪；（12.2±0.6）個月內3人失訪；（12.2±0.6）個月后12人失訪。觀察患眼治療前后BCVA、眼壓以及CMT的變化；同時觀察其眼部不良反應及全身并發癥的發生情況。
采用SPSS25.0軟件行統計分析，連續變量以均數±標準差（±s）表示。治療前及治療后各時間點患眼BCVA、CMT及眼壓比較采用單個重復測量因素的方差分析，多重比較采用最小顯著差法。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療后（1.2±0.4）、（3.3±0.3）、（6.7±1.1）、（9.2±1.1）、（12.2±0.6）個月，患眼BCVA分別為0.488±0.296、0.484±0.266、0.414±0.247、0.411±0.244、0.383±0.232，平均CMT分別為（280.2±42.7）、（271.0±41.4）、（292.5±42.9）、（276.2±40.5）、（268.4±26.6）μm。與治療前比較，患眼BCVA提高，CMT降低，差異均有統計學意義（F=30.99、5 196.92，P＜0.038、＜0.001）（圖2，3）。
圖2
患眼治療前后BCVA比較。*P＜0.05
圖3
患眼治療前后CMT比較。*P＜0.001
治療后（12.2±0.6）個月，完成整個隨訪的23只眼中，13只眼（56.5%）進行了2次注射，3只眼（13.0%）進行了3次注射，其余7只眼（30.4%）只進行了1次注射（圖4）。
圖4
地塞米松緩釋劑玻璃體腔重復給藥率
第一針DEX玻璃體腔注射后，5例患者（21.7%）全身使用甲潑尼龍，3例患者（13.0%）玻璃體腔注射曲安奈德，5例患者（21.7%）玻璃體腔注射MTX；第二針DEX玻璃體腔注射后，2例患者（8.7%）玻璃體腔注射MTX；第三針DEX玻璃體腔注射后，1例患者（4.3%）玻璃體腔注射MTX（圖5）。
圖5
治療前后伴隨用藥者占比情況比較
觀察期間，首次DEX玻璃體腔注射后（1.2±0.4）個月，患眼眼壓升高達峰值，此后逐漸下降；在（6.7±1.1）個月時眼壓降至治療前平均正常水平，此后平穩維持。治療前后患眼眼壓比較，差異有統計學意義（F=267.96，P＜0.02）。治療后（1.2±0.4）個月，眼壓＞25 mmHg者5例6只眼，經兩種降眼壓滴眼液治療后逐漸恢復正常；眼壓＞40 mmHg者1例2只眼，經3種降眼壓滴眼液治療后眼壓逐漸恢復正常（圖6）。
圖6
治療前后患眼眼壓比較
26只眼中，結膜下出血9只眼（34.6%），1周內出血均消失；需行白內障手術4只眼（15.4%），其中3只眼在第二針注射后手術治療，1只眼在第三針注射后手術治療。其余均未見視網膜脫離、玻璃體積血、眼內炎或植入物移位等局部不良反應發生，也未見與糖皮質激素應用的全身不良事件發生。
3 討論
本組12例患者（52.2%）在接受玻璃體腔注射前，經過長時間的全身系統治療，另有11例患者未予任何治療。我們發現，所有患者在接受第一針注射后，BCVA均明顯提高，CMT降低。這與Khurana等[20]的研究結果相似。我們還發現，治療后（3.3±0.3）個月，患眼BCVA較治療后（1.2±0.4）個月下降，但仍較治療前提高；治療后（6.7±1.1）個月后患眼BCVA基本維持，對應時間點患眼CMT穩定下降至正常。我們分析，治療后（3.3±0.3）個月患眼BCVA下降的原因可能與患者病程有關。病程長的患者視網膜外層結構破壞，RPE及光感受器細胞損傷，功能喪失[21]。雖然結構恢復，但功能上無相應提高。
研究表明，地塞米松緩釋劑的生物學效應為4～6個月[9-10]。而葡萄膜炎是一個慢性炎性疾病，所以常需多次注藥。我們發現，在觀察期內，超過一半的患者只注藥一次，43.4%的患者在治療后（5.6±0.7）個月進行了第二次注藥。類似的比利時一項研究結果顯示，42%的患者在治療后183 d再次出現ME[22]。Khurana等[20]研究發現，60%的患者在首次注射后第6個月時給予了第二次注射；再次注射的原因多為ME復現或FFA上再次出現彌漫性視網膜毛細血管滲漏。
DEX因其價格較為昂貴而在一定程度上限制了其應用。對于需要再次注射DEX的患者，兼顧國情和患者病情的需要，我們選擇了全身甲潑尼龍靜脈滴注、玻璃體腔注射曲安奈德及玻璃體腔注射MTX等三種治療方案。MTX是一種抗代謝物，玻璃體腔注射MTX首次應用于眼內淋巴瘤的治療。其通過向細胞外釋放腺苷發揮抗炎作用，在細胞外它通過A2A受體以劑量依賴的方式抑制中性粒細胞、巨噬細胞和T細胞活性[23]。多中心、回顧性、干預性研究及前瞻性研究均發現玻璃體腔注射400 μg /0.1 ml的MTX可有效治療葡萄膜炎繼發ME，79%～87%的患者3個月內BCVA及CMT獲得有效改善，同時可減少全身皮質類固醇的用量，其安全性良好，但仍需重復給藥[24]。本組5例患者（21.7%）在第一針后玻璃體腔注射MTX，2例患者（8.7%）在第二針后玻璃體腔注射MTX，1例患者（4.3%）在第三針后玻璃體腔注射MTX。患者在觀察截止期均獲得了不同程度的視力提高。值得注意的是，受樣本量限制，玻璃體腔注射MTX及曲安奈德在改善功能及結構方面的貢獻目前無法獲知；但有一點可以肯定的是，DEX的應用使全身甲潑尼龍的使用越來越少。
在安全性方面，有5例患者在治療后（1.2±0.4）個月時眼壓＞25 mmHg，經2種降眼壓眼液治療后眼壓逐漸恢復正常。眼壓峰值出現在第一個月左右，這與其他研究結果一致[10,22]。其中有1例患者雙眼眼壓＞40 mmHg，經局部及全身降眼壓治療，在第3個月時患者眼壓恢復正常，在第6個月時雙眼ME再次出現，給予第二次玻璃體腔注射DEX治療，其眼壓正常，并未出現第一次注射時的高眼壓情況。
本研究結果表明，玻璃體腔注射DEX治療NIU-ME可提高患眼視力，降低CMT。但本研究也存在一定的不足之處：（1）因為是回顧性、非隨機、非對照研究，且樣本量較少，基線視力的不同、病程時間的長短對預后的影響未進行深入分析；（2）每例患者的隨訪時間略有不同，導致患者之間以及平均BCVA、CMT和眼壓的評估時間存在一定的差異；（3）治療期間伴隨用藥情況對觀察指標是否有直接影響尚需進一步研究。盡管如此，我們的研究仍是有意義的。患者的資料均來自同一中心，接受的檢查及再治療標準統一，數據可靠有效，同時是國內首次對DEX治療活動性NIU-ME患者臨床療效的初步報道。因葡萄膜炎為系統性疾病，病因多樣、復雜，個性化的系統性治療方案還有待大樣本、多中心、隨機對照的前瞻性臨床研究加以探討。
