糖尿病視網膜神經變性（DRN）是在高血糖環境中由于氧化應激、微血管損傷、代謝紊亂、神經營養因子失衡和免疫損傷等多種因素造成的視網膜神經血管單元正常功能受損。神經元和神經膠質功能障礙的喪失參與血視網膜屏障破壞，血管反應和神經血管耦合受損，從而導致微血管病變和神經變性。越來越多的研究證明，DRN與糖尿病微血管病變及糖尿病視網膜病變發病機制相關。更深入地了解神經血管損傷的發病機制可能會為糖尿病視網膜病變提供新的和更有效的預防策略。
引用本文： 李虹蓉, 汪浩. 糖尿病視網膜神經變性的研究進展. 中華眼底病雜志, 2020, 36(6): 479-482. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20190702-00208 復制
糖尿病視網膜神經變性（DRN）是在高血糖環境中由于多因素共同作用，包括氧化應激、微血管損傷、代謝紊亂、神經營養因子失衡和免疫損傷等造成視網膜神經血管單元（NVU）的正常功能受損，尤其是周細胞的丟失；NVU的逐漸破壞最終表現為臨床上可識別的視網膜病變的跡象。對糖尿病視網膜病變（DR）實驗模型的研究表明，周細胞脫落發生在內皮細胞丟失之前。周細胞的損失損害了毛細血管的完整性，并導致血視網膜屏障（BRB）和血管滲漏增強。因此，視網膜神經變性越來越被假設為與血管改變相關，并且與DR發病機制有關。目前對DR的管理主要集中在視網膜結構和視力已經受到影響的晚期階段；而一旦視網膜病變臨床可見，視網膜損害很難逆轉且DR進展的風險增加。因此，更深入地了解神經血管損傷的發病機制可能會為DR提供新的和更有效的預防策略。現針對DRN的發病機制、臨床檢測方法及治療意義作一綜述。
1 發病機制
視網膜是由三級神經元通過突觸構成神經視網膜和RPE細胞相互連接形成[1]。光直接刺激的神經元是光感受器細胞，主要包括視桿、視錐細胞；來自視桿、視錐細胞的神經信號經歷視網膜的其他神經元處理，以RGC中動作電位的形式輸出，其軸突形成視神經[2]。人類和大多數哺乳動物的視網膜從雙重血液供應中獲得氧氣，雙循環的存在使視網膜氧合作用比較特別[3]。光感受器和外叢狀層的較大部分間接地從脈絡膜毛細血管中獲得營養，而內層視網膜由視網膜中央動脈分支形成的淺表和深毛細血管叢供應。因此，在正常情況下，光刺激選擇性地提高內部視網膜層中細胞的代謝需求，導致視網膜血管擴張，而呼吸100%氧氣導致它們收縮[4]。視網膜中氧氣供應和消耗之間的微妙失衡使視網膜處于缺血性損傷風險中，視網膜內層對缺氧刺激的敏感性最高[5]。現在大多認為視網膜缺血在DR中起主要作用。據報道，RGC對急性、短暫和輕度全身性低氧應激以及糖尿病中發生的神經退行性過程高度敏感[6]。細胞功能障礙與生化改變相結合，如高血糖假性缺氧、蛋白激酶C途徑活化、氧化應激和晚期糖基化終產物的增加被認為會引發炎癥級聯，引起視網膜損傷[7]。
視網膜“神經血管單位”包括神經元、神經膠質細胞、基底膜和視網膜血管元件（內皮細胞、周細胞）之間錯綜復雜的功能耦合和相互依賴性[8]。對維持血視網膜內屏障（IBRB）的完整性至關重要，同時動態根據代謝需求調節血流量[9]。由緊密連接復合物組成的IBRB對于調節血管腔和神經視網膜之間的代謝物交換有重要作用，維持了神經元功能所需的適當環境。而在糖尿病高血糖環境中，多種因素影響視網膜的完整神經血管單元，導致神經炎癥、神經膠質細胞增生或激活；視網膜神經變性在視網膜顯著血管病變之前發生[10]。神經變性的標志是神經細胞凋亡和神經膠質功能障礙，而BRB破壞、血管退化和微血管血流動力學反應改變（神經血管耦合受損）是早期微血管異常的主要特征。在糖尿病患者高血糖環境中，先天性免疫系統的早期激活，補體系統和微小的視網膜神經血管單元引起神經元谷氨酸能和多巴胺能神經遞質信號傳導的改變，降低突觸蛋白表達，改變神經膠質功能[11-13]。谷氨酸的積累和神經保護因子的喪失引發VEGF的激活，這在BRB破壞中起關鍵作用。視網膜神經血管單元的逐漸破壞最終表現為臨床上可識別的視網膜病變的跡象，尤其是周細胞損失。有關DR模型的實驗研究表明，周細胞脫落發生在內皮細胞丟失之前[14]。周細胞的損失損害了毛細血管的完整性，并導致BRB的逐漸破壞和血管通透性增加[15]。Müller細胞、星形膠質細胞、小膠質細胞等視網膜神經膠質細胞的反應性進一步增加。細胞黏附分子在視網膜脈管系統上的上調導致循環單核細胞的白細胞增多和浸潤增加，損害視網膜組織的神經毒素和炎性細胞因子釋放增多。進而出現臨床上可見的微動脈瘤、出血以及視網膜組織中脂質滲出物的滲漏和功能性毛細血管的喪失，導致視力損害。若不及時治療，DR進展到增生期，包括新生血管形成、黃斑水腫、玻璃體積血和瘢痕組織形成，最終導致失明。神經元和神經膠質功能障礙的喪失參與BRB破壞，血管反應和神經血管耦合受損，從而導致微血管病變和神經變性。因此，視網膜神經變性越來越被假設為與血管改變相關，并且與DR發病機制有關。最近在人類和動物研究中有越來越多的結構和功能證據表明視網膜神經變性是DR的早期成分[16]。
神經元的存活、生長和功能取決于神經保護因子和生長因子的平衡，神經保護因子的失衡被認為是糖尿病過程中導致視網膜神經變性的主要因素[17]。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者視網膜中色素上皮衍生因子（PEDF）、生長抑素（SST）、間質視黃醇結合蛋白（IRBP）、腦源性神經營養因子（BDNF）和神經生長因子（NGF）等具有神經保護特性的視網膜因子濃度和功效降低[17]。PEDF和SST的主要來源是RPE細胞，兩者都具有抗血管生成和神經保護特性，在視網膜穩態中具有關鍵作用[18-19]。PEDF具有防止氧化應激和谷氨酸興奮毒性的作用[20]。人類視網膜SST的下調發生在DR早期階段，并與視網膜神經變性相關[21]。IRBP是由光感受器產生的糖蛋白并參與視覺循環，IRBP對于脂肪酸轉運以及光感受器的維持很重要。在DR的早期階段，糖尿病供體的視網膜中IRBP呈低表達，并且這種表達下調與視網膜神經變性相關[22]。BDNF和NGF主要由膠質細胞和小神經膠質細胞合成和分泌。BDNF為視網膜神經元和無長突細胞提供營養支持。恢復NGF水平可防止神經元死亡的早期凋亡[23-25]。除了視網膜產生的天然神經保護因子的下調外，糖尿病視網膜中還存在VEGF和促紅細胞生成素等神經營養因子和存活因子的上調[19]。VEGF在糖尿病黃斑水腫和新生血管形成的發展中起重要作用。VEGF的過度表達伴隨著神經保護因子的下調，尤其是PEDF[26]。神經保護因子合成的不平衡是DRN的早期和關鍵現象，這些發現具有臨床意義，但仍然需要進一步研究。
2 DRN臨床檢測方法
頻域OCT是精確且具有高度可重復性的檢測工具[27]。多個橫斷面研究已經使用OCT評估了糖尿病患者中的神經解剖學改變；其發現，與正常組相比，非DR的糖尿病患眼中神經節細胞復合體層、視網膜神經纖維層（RNFL）厚度降低[28]。這表明糖尿病患者的神經視網膜早期損傷發生在糖尿病血管變化之前并且獨立于糖尿病血管變化。
OCT血管成像（OCTA）能夠量化黃斑和視盤中的神經結構及其相應的血液供應。目前已被廣泛用于評估青光眼及其他視神經和中樞神經系統疾病。Lévêque等[29]觀察發現，與正常人相比，青光眼患者的視神經乳頭區（ONH）血管密度降低了20%~25%；同時ONH血管密度降低與視野損害以及視盤OCT中RNFL厚度降低相關。Cao等[30]研究發現，無臨床視網膜病變的糖尿病患者視盤周圍RNFL厚度和血管分布密度顯著降低。OCTA提供了較為精確測量量化視盤周圍灌注的方法。
多焦ERG（mfERG）可記錄視網膜多個區域神經元引起的場電位的變化。大量電生理研究發現無DR患眼mfERG振幅降低、潛伏時間延遲，視網膜功能障礙[31]。對于DR患者，mfERG基線潛伏時間異常的區域中發生新的視網膜病變的相對風險是無異常區域的21倍[28]。mfERG的改變表明神經功能障礙與DR血管異常之間存在直接聯系。這提示電生理的改變可以預測早期微血管異常的發展[32-33]。
3 DRN的治療意義
基于神經保護的治療，開辟預防或阻止DR發展的新方法具有重要的臨床意義。在DR發展過程中，神經保護的機制是除保護神經元丟失之外，也可減少由神經變性引起的視網膜神經血管單元的破壞。目前的研究主要從以下幾個機制進行。
神經保護因子的失衡被認為是視網膜神經變性的主要標志之一。這些分子對于各種視網膜細胞的生長、分化和維持以及神經血管耦合非常重要。PEDF、SST以及NGF在DR動物實驗中已被證實具有視神經保護作用[9]。玻璃體內注射PEDF可預防DR早期神經元紊亂和血管通透性過高[34]。PEDF還可以發揮抗氧化和抗炎作用，減少DR模型中的氧化應激和炎癥標志物的產生[35]。SST可以控制視網膜中谷氨酸的釋放，局部給予SST可預防STZ誘導的糖尿病大鼠視網膜神經變性[36]。在此基礎上正在進行多中心Ⅱ、Ⅲ期隨機對照臨床試驗評估局部施用SST滴眼劑以預防或阻止視網膜神經變性的功效[17]。NGF的眼內注射可以防止RGC和Müller細胞的凋亡以及周細胞丟失和無細胞毛細血管的形成。最近研究報道，NGF作為滴眼劑的應用可以保護RGC免于實驗性青光眼或DR模型的變性[37]。
視網膜具有高代謝和高需氧的特點，因此特別容易受到血流受損引起的缺氧的影響[38]。這種血管反應的喪失可能使視網膜缺乏所需的氧氣和葡萄糖，使神經元處于危險之中并導致視網膜病變。功能性缺血的改善可能是一個有用的治療靶點。在這方面已有研究證明，用全身給予氨基胍阻斷誘導型NO合酶可以恢復糖尿病患眼視網膜中閃爍誘發的血管舒張[39]。
由于谷氨酸的細胞外積累在視網膜神經元死亡中起關鍵作用，因此降低谷氨酸水平的治療似乎是合適的。在這方面，靶向谷氨酸受體的物質，例如美金剛已經顯示出對STZ誘導的糖尿病大鼠神經變性和血管異常具有有益作用[40]。有研究發現，STZ誘導的糖尿病小鼠模型用美金剛治療3周后，其ERG a、b波振幅改善；長期給藥也有利于減輕玻璃體視網膜VEGF水平升高，改善BRB完整性，并使RGC計數增加近16%[41]。但有關美金剛是否可能在糖尿病患眼的視網膜中發揮神經保護作用需要進一步研究。
神經變性是DR發病機制中的早期事件。因此，基于神經保護作為治療DR早期階段的新的和有針對性的方法提出治療策略是合理的。然而，在這些階段，患者實際上是無癥狀的。因此，諸如玻璃體內注射的積極治療是不合適的。近年來的實驗證據表明，許多藥物可以通過滴眼液的方式使藥理濃度到達視網膜[42]。同時局部給藥可限制其對眼睛的作用，并最大限度地減少相關的全身作用，從而提高患者的依從性[43]。因此，需要多學科合作努力來設計一套關于眼科疾病中神經保護的實驗和臨床研究的指南。關于如何設計和執行轉化研究的共識將優化資源的使用并促進有效神經保護劑的開發。
4 小結
目前研究表明，糖尿病能引起視網膜微血管病變和視網膜神經變性，這些事件隨著視網膜NVU的逐漸破壞而合并。神經膠質功能障礙在糖尿病引起的神經血管偶聯損害中起著至關重要的作用，從而促進了微血管疾病的早期發展。然而，我們關于將視網膜神經變性和微血管疾病聯系起來的細胞和分子機制的知識仍然有限，需要更多的基礎研究來了解糖尿病患者NVU中復雜的細胞間動力學，闡明DRN與DR之間的時間關系以及如何延遲DRN的機制。同時，在臨床工作中，建議評估和觀察無DR的糖尿病患者早期視網膜神經結構及功能的變化，篩查視網膜神經功能障礙對于DR患者是否需要神經保護治療至關重要。目前臨床對DR的治療主要集中在視網膜結構和視力已經受到影響的晚期階段。更清楚地了解神經血管損傷的發病機制以及DRN在DR中的作用可能會提供新的和更有效的預防策略。
糖尿病視網膜神經變性（DRN）是在高血糖環境中由于多因素共同作用，包括氧化應激、微血管損傷、代謝紊亂、神經營養因子失衡和免疫損傷等造成視網膜神經血管單元（NVU）的正常功能受損，尤其是周細胞的丟失；NVU的逐漸破壞最終表現為臨床上可識別的視網膜病變的跡象。對糖尿病視網膜病變（DR）實驗模型的研究表明，周細胞脫落發生在內皮細胞丟失之前。周細胞的損失損害了毛細血管的完整性，并導致血視網膜屏障（BRB）和血管滲漏增強。因此，視網膜神經變性越來越被假設為與血管改變相關，并且與DR發病機制有關。目前對DR的管理主要集中在視網膜結構和視力已經受到影響的晚期階段；而一旦視網膜病變臨床可見，視網膜損害很難逆轉且DR進展的風險增加。因此，更深入地了解神經血管損傷的發病機制可能會為DR提供新的和更有效的預防策略。現針對DRN的發病機制、臨床檢測方法及治療意義作一綜述。
1 發病機制
視網膜是由三級神經元通過突觸構成神經視網膜和RPE細胞相互連接形成[1]。光直接刺激的神經元是光感受器細胞，主要包括視桿、視錐細胞；來自視桿、視錐細胞的神經信號經歷視網膜的其他神經元處理，以RGC中動作電位的形式輸出，其軸突形成視神經[2]。人類和大多數哺乳動物的視網膜從雙重血液供應中獲得氧氣，雙循環的存在使視網膜氧合作用比較特別[3]。光感受器和外叢狀層的較大部分間接地從脈絡膜毛細血管中獲得營養，而內層視網膜由視網膜中央動脈分支形成的淺表和深毛細血管叢供應。因此，在正常情況下，光刺激選擇性地提高內部視網膜層中細胞的代謝需求，導致視網膜血管擴張，而呼吸100%氧氣導致它們收縮[4]。視網膜中氧氣供應和消耗之間的微妙失衡使視網膜處于缺血性損傷風險中，視網膜內層對缺氧刺激的敏感性最高[5]。現在大多認為視網膜缺血在DR中起主要作用。據報道，RGC對急性、短暫和輕度全身性低氧應激以及糖尿病中發生的神經退行性過程高度敏感[6]。細胞功能障礙與生化改變相結合，如高血糖假性缺氧、蛋白激酶C途徑活化、氧化應激和晚期糖基化終產物的增加被認為會引發炎癥級聯，引起視網膜損傷[7]。
視網膜“神經血管單位”包括神經元、神經膠質細胞、基底膜和視網膜血管元件（內皮細胞、周細胞）之間錯綜復雜的功能耦合和相互依賴性[8]。對維持血視網膜內屏障（IBRB）的完整性至關重要，同時動態根據代謝需求調節血流量[9]。由緊密連接復合物組成的IBRB對于調節血管腔和神經視網膜之間的代謝物交換有重要作用，維持了神經元功能所需的適當環境。而在糖尿病高血糖環境中，多種因素影響視網膜的完整神經血管單元，導致神經炎癥、神經膠質細胞增生或激活；視網膜神經變性在視網膜顯著血管病變之前發生[10]。神經變性的標志是神經細胞凋亡和神經膠質功能障礙，而BRB破壞、血管退化和微血管血流動力學反應改變（神經血管耦合受損）是早期微血管異常的主要特征。在糖尿病患者高血糖環境中，先天性免疫系統的早期激活，補體系統和微小的視網膜神經血管單元引起神經元谷氨酸能和多巴胺能神經遞質信號傳導的改變，降低突觸蛋白表達，改變神經膠質功能[11-13]。谷氨酸的積累和神經保護因子的喪失引發VEGF的激活，這在BRB破壞中起關鍵作用。視網膜神經血管單元的逐漸破壞最終表現為臨床上可識別的視網膜病變的跡象，尤其是周細胞損失。有關DR模型的實驗研究表明，周細胞脫落發生在內皮細胞丟失之前[14]。周細胞的損失損害了毛細血管的完整性，并導致BRB的逐漸破壞和血管通透性增加[15]。Müller細胞、星形膠質細胞、小膠質細胞等視網膜神經膠質細胞的反應性進一步增加。細胞黏附分子在視網膜脈管系統上的上調導致循環單核細胞的白細胞增多和浸潤增加，損害視網膜組織的神經毒素和炎性細胞因子釋放增多。進而出現臨床上可見的微動脈瘤、出血以及視網膜組織中脂質滲出物的滲漏和功能性毛細血管的喪失，導致視力損害。若不及時治療，DR進展到增生期，包括新生血管形成、黃斑水腫、玻璃體積血和瘢痕組織形成，最終導致失明。神經元和神經膠質功能障礙的喪失參與BRB破壞，血管反應和神經血管耦合受損，從而導致微血管病變和神經變性。因此，視網膜神經變性越來越被假設為與血管改變相關，并且與DR發病機制有關。最近在人類和動物研究中有越來越多的結構和功能證據表明視網膜神經變性是DR的早期成分[16]。
神經元的存活、生長和功能取決于神經保護因子和生長因子的平衡，神經保護因子的失衡被認為是糖尿病過程中導致視網膜神經變性的主要因素[17]。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者視網膜中色素上皮衍生因子（PEDF）、生長抑素（SST）、間質視黃醇結合蛋白（IRBP）、腦源性神經營養因子（BDNF）和神經生長因子（NGF）等具有神經保護特性的視網膜因子濃度和功效降低[17]。PEDF和SST的主要來源是RPE細胞，兩者都具有抗血管生成和神經保護特性，在視網膜穩態中具有關鍵作用[18-19]。PEDF具有防止氧化應激和谷氨酸興奮毒性的作用[20]。人類視網膜SST的下調發生在DR早期階段，并與視網膜神經變性相關[21]。IRBP是由光感受器產生的糖蛋白并參與視覺循環，IRBP對于脂肪酸轉運以及光感受器的維持很重要。在DR的早期階段，糖尿病供體的視網膜中IRBP呈低表達，并且這種表達下調與視網膜神經變性相關[22]。BDNF和NGF主要由膠質細胞和小神經膠質細胞合成和分泌。BDNF為視網膜神經元和無長突細胞提供營養支持。恢復NGF水平可防止神經元死亡的早期凋亡[23-25]。除了視網膜產生的天然神經保護因子的下調外，糖尿病視網膜中還存在VEGF和促紅細胞生成素等神經營養因子和存活因子的上調[19]。VEGF在糖尿病黃斑水腫和新生血管形成的發展中起重要作用。VEGF的過度表達伴隨著神經保護因子的下調，尤其是PEDF[26]。神經保護因子合成的不平衡是DRN的早期和關鍵現象，這些發現具有臨床意義，但仍然需要進一步研究。
2 DRN臨床檢測方法
頻域OCT是精確且具有高度可重復性的檢測工具[27]。多個橫斷面研究已經使用OCT評估了糖尿病患者中的神經解剖學改變；其發現，與正常組相比，非DR的糖尿病患眼中神經節細胞復合體層、視網膜神經纖維層（RNFL）厚度降低[28]。這表明糖尿病患者的神經視網膜早期損傷發生在糖尿病血管變化之前并且獨立于糖尿病血管變化。
OCT血管成像（OCTA）能夠量化黃斑和視盤中的神經結構及其相應的血液供應。目前已被廣泛用于評估青光眼及其他視神經和中樞神經系統疾病。Lévêque等[29]觀察發現，與正常人相比，青光眼患者的視神經乳頭區（ONH）血管密度降低了20%~25%；同時ONH血管密度降低與視野損害以及視盤OCT中RNFL厚度降低相關。Cao等[30]研究發現，無臨床視網膜病變的糖尿病患者視盤周圍RNFL厚度和血管分布密度顯著降低。OCTA提供了較為精確測量量化視盤周圍灌注的方法。
多焦ERG（mfERG）可記錄視網膜多個區域神經元引起的場電位的變化。大量電生理研究發現無DR患眼mfERG振幅降低、潛伏時間延遲，視網膜功能障礙[31]。對于DR患者，mfERG基線潛伏時間異常的區域中發生新的視網膜病變的相對風險是無異常區域的21倍[28]。mfERG的改變表明神經功能障礙與DR血管異常之間存在直接聯系。這提示電生理的改變可以預測早期微血管異常的發展[32-33]。
3 DRN的治療意義
基于神經保護的治療，開辟預防或阻止DR發展的新方法具有重要的臨床意義。在DR發展過程中，神經保護的機制是除保護神經元丟失之外，也可減少由神經變性引起的視網膜神經血管單元的破壞。目前的研究主要從以下幾個機制進行。
神經保護因子的失衡被認為是視網膜神經變性的主要標志之一。這些分子對于各種視網膜細胞的生長、分化和維持以及神經血管耦合非常重要。PEDF、SST以及NGF在DR動物實驗中已被證實具有視神經保護作用[9]。玻璃體內注射PEDF可預防DR早期神經元紊亂和血管通透性過高[34]。PEDF還可以發揮抗氧化和抗炎作用，減少DR模型中的氧化應激和炎癥標志物的產生[35]。SST可以控制視網膜中谷氨酸的釋放，局部給予SST可預防STZ誘導的糖尿病大鼠視網膜神經變性[36]。在此基礎上正在進行多中心Ⅱ、Ⅲ期隨機對照臨床試驗評估局部施用SST滴眼劑以預防或阻止視網膜神經變性的功效[17]。NGF的眼內注射可以防止RGC和Müller細胞的凋亡以及周細胞丟失和無細胞毛細血管的形成。最近研究報道，NGF作為滴眼劑的應用可以保護RGC免于實驗性青光眼或DR模型的變性[37]。
視網膜具有高代謝和高需氧的特點，因此特別容易受到血流受損引起的缺氧的影響[38]。這種血管反應的喪失可能使視網膜缺乏所需的氧氣和葡萄糖，使神經元處于危險之中并導致視網膜病變。功能性缺血的改善可能是一個有用的治療靶點。在這方面已有研究證明，用全身給予氨基胍阻斷誘導型NO合酶可以恢復糖尿病患眼視網膜中閃爍誘發的血管舒張[39]。
由于谷氨酸的細胞外積累在視網膜神經元死亡中起關鍵作用，因此降低谷氨酸水平的治療似乎是合適的。在這方面，靶向谷氨酸受體的物質，例如美金剛已經顯示出對STZ誘導的糖尿病大鼠神經變性和血管異常具有有益作用[40]。有研究發現，STZ誘導的糖尿病小鼠模型用美金剛治療3周后，其ERG a、b波振幅改善；長期給藥也有利于減輕玻璃體視網膜VEGF水平升高，改善BRB完整性，并使RGC計數增加近16%[41]。但有關美金剛是否可能在糖尿病患眼的視網膜中發揮神經保護作用需要進一步研究。
神經變性是DR發病機制中的早期事件。因此，基于神經保護作為治療DR早期階段的新的和有針對性的方法提出治療策略是合理的。然而，在這些階段，患者實際上是無癥狀的。因此，諸如玻璃體內注射的積極治療是不合適的。近年來的實驗證據表明，許多藥物可以通過滴眼液的方式使藥理濃度到達視網膜[42]。同時局部給藥可限制其對眼睛的作用，并最大限度地減少相關的全身作用，從而提高患者的依從性[43]。因此，需要多學科合作努力來設計一套關于眼科疾病中神經保護的實驗和臨床研究的指南。關于如何設計和執行轉化研究的共識將優化資源的使用并促進有效神經保護劑的開發。
4 小結
目前研究表明，糖尿病能引起視網膜微血管病變和視網膜神經變性，這些事件隨著視網膜NVU的逐漸破壞而合并。神經膠質功能障礙在糖尿病引起的神經血管偶聯損害中起著至關重要的作用，從而促進了微血管疾病的早期發展。然而，我們關于將視網膜神經變性和微血管疾病聯系起來的細胞和分子機制的知識仍然有限，需要更多的基礎研究來了解糖尿病患者NVU中復雜的細胞間動力學，闡明DRN與DR之間的時間關系以及如何延遲DRN的機制。同時，在臨床工作中，建議評估和觀察無DR的糖尿病患者早期視網膜神經結構及功能的變化，篩查視網膜神經功能障礙對于DR患者是否需要神經保護治療至關重要。目前臨床對DR的治療主要集中在視網膜結構和視力已經受到影響的晚期階段。更清楚地了解神經血管損傷的發病機制以及DRN在DR中的作用可能會提供新的和更有效的預防策略。