老年性黃斑變性（AMD）病因和發病機制尚不清楚且治療困難。近年部分遺傳學研究證據表明，脂質相關基因多態性與AMD之間具有相關性；臨床也發現血脂水平與AMD具有相關性，降脂藥物可能具有延緩AMD發展作用。脂質代謝異常可能在AMD的發生與發展過程中起著重要作用。明確脂質代謝在疾病發生發展過程中的作用，有助于揭示疾病的發病機制，促進疾病的早期診斷、監測和預防，并為治療提供切入點。
引用本文： 董晶, 張璐. 老年性黃斑變性與脂類相關研究進展. 中華眼底病雜志, 2020, 36(10): 821-824. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20190527-00186 復制
老年性黃斑變性（AMD）是西方國家50歲以上人群視力損害的主要原因[1]。隨著人口老齡化，其發病率在亞洲亦將呈現逐漸增多的趨勢。AMD早期主要臨床特征是堆積在RPE下的細胞外沉積物，即玻璃膜疣。有研究發現，玻璃膜疣中40%及以上由脂質組成，而RPE細胞中載脂蛋白基因編碼可以使實驗動物產生具有高脂質含量的玻璃膜疣[2]。雖然玻璃膜疣不影響視力，但是通常是AMD進展的關鍵過程。晚期AMD可導致中心視力喪失，嚴重影響患者生活質量[3]。目前主流治療方式是針對新生血管性AMD行玻璃體腔注射抗VEGF藥物，尚無針對萎縮型AMD或晚期AMD視網膜地圖樣萎縮治療的有效方法。徐惠娟和楊正林[4]對抗VEGF藥物治療滲出型AMD研究現狀進行總結，提出雖然目前抗VEGF藥物可以靶向作用于RPE細胞，但卻不能實現長久治愈效果。由于RPE細胞持續過量表達VEGF，患者需定期注射藥物以維持正常VEGF水平，且近年抗VEGF藥物治療新生血管疾病已出現耐藥和延遲應答現象。目前國內外學者對AMD與脂質相關研究越來越多，明確脂質代謝在疾病發生發展過程中的作用，有助于揭示疾病的發病機制，促進疾病的早期診斷、監測和預防，并為治療提供切入點。現就AMD與脂質相關研究進展作一綜述。
1 AMD與血脂水平之間的關系
國內外學者經過大量研究和流行病學調查，發現血脂水平與AMD之間的關系存在統計學意義。Wang等[5]通過檢索各大數據庫匯集了探究脂類濃度與AMD風險之間關聯的原始研究結果，對其進行meta分析，結果表明高密度脂蛋白（HDL）升高與AMD風險增加呈正相關，而總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）水平升高可能在降低AMD風險中起保護作用。Colijn等[6]實驗研究結果支持了上述觀點，同樣發現HDL與AMD風險增加呈正相關，而TG與其呈負相關，并強調HDL和TG均與早期AMD和玻璃膜疣強關聯。Burgess和Davey[7]通過孟德爾隨機化樣本研究發現HDL是AMD發病的一個危險因素，他們還提出能使血液中HDL水平升高的某些基因變異也可能會導致AMD發病風險增加。以上研究均表明AMD風險與血脂水平具有相關性，且HDL濃度升高似乎是AMD發病的驅動因素。
既往有研究提出補體系統在AMD的發病機制中起重要作用，而HDL-C可能與涉及補體系統激活和抑制途徑的許多炎性介質具有關聯[8-10]。Watanabe等[11]觀察到HDL顆粒中的蛋白質含量是動態的，提出在特定條件下HDL的組分可以發生改變從而表現出促炎或抗炎傾向，可能在AMD的發病機制中具有重要意義。蛋白質組學證據表明，某些HDL顆粒中含有補體因子，包括補體C1（C1q）、C2、C3、C4b、C5、Ficolin-3和B等因子[11-13]。這些因子有助于HDL表現出促炎性質，C1q是C1的重要組成部分，活化后能激活補體的經典途徑，Ficolin-3可以激活補體凝集素途徑。Toomey等[14]提出補體因子H（CFH）和脂蛋白競爭性與Bruch膜上的脂蛋白結合位點相結合，當CFH下降時，脂蛋白堆積形成RPE下的細胞外沉積物，繼而導致補體激活繼而引起視網膜炎癥。目前還需更多的研究確定血脂水平異常與AMD之間的關系，并進一步探索脂質在AMD發病過程中的具體作用機制。若能確定血脂影響AMD風險的作用機制，無疑將為該疾病的預防以及臨床治療提供一個新的思路。
2 AMD與脂類的遺傳關聯
AMD是一種多基因遺傳病，由多對基因共同決定，且與環境因素有關。一項關于AMD全基因組關聯分析研究發現34個AMD的易感基因，其中4個基因參與脂質代謝，分別是腺苷三磷酸結合盒轉運蛋白A1（ABCA1）基因、載脂蛋白E基因（APOE）、膽固醇酯轉運蛋白（CETP）基因和脂肪酶C（LIPC）基因[15]。ABCA1基因能編碼合成細胞膽固醇外排泵，介導脂質外排通路，同時促進HDL的生物合成[16]；APOE基因翻譯合成載脂蛋白E，促進HDL對膽固醇的攝取；CETP基因編碼膽固醇脂轉運蛋白，可以在HDL和其他脂蛋白之間交換膽固醇酯和TG時發揮作用，從而影響HDL顆粒大小[17]。LIPC基因翻譯合成肝脂肪酶，水解脂蛋白中的TG和磷脂[18]，使部分極LDL和中間體密度脂蛋白轉化為LDL。
Burgess和Davey[7]發現，HDL是AMD發病的一個風險因素，特別是通過降低APOE和CETP的抑制使HDL升高將明顯增加AMD的發病風險。Yu等[19]提出參與ABCA1基因和LIPC基因變異均與早期AMD形成玻璃膜疣有關。Storti等[20]敲除小鼠ABCA1基因后，觀察并描述該小鼠模型的視網膜表型，發現突變小鼠RPE細胞脂質外排途徑受阻，表現出RPE細胞層脂質積累、視網膜色素變性、視網膜炎癥等改變。Yu等[19]、Storti等[20]的研究均強調脂質外排在RPE中的重要穩態作用，證實ABCA1基因多態性與AMD的相關性。Wang等[21]圍繞“CETP/LPL/LIPC基因多態性與AMD的易感性”課題檢索并嚴格篩選得到了14項原始研究進行meta分析，結果表明CETP rs3764261單核苷酸多態性與AMD發病風險增加相關，LIPC rs10468017單核苷酸多態性可顯著降低AMD易感性。研究同時還發現，CETP rs3764261單核苷酸多態性在歐洲和美國的最小等位基因頻率分別為0.32和0.40，明顯高于亞洲的0.18。CETP rs3764261單核苷酸多態性對AMD的影響在多種族人群中存在差異，這可能是由于遺傳背景、生存環境、生活方式不同所致。
以上研究說明，參與脂質代謝的這4種基因變異可能與AMD具有相關性，但仍需要大量研究確定在不同種族人群中與AMD相關的易感基因，以及在AMD哪一階段通過什么表型以何機制產生影響等問題還有待進一步的研究解答。
3 AMD的脂類相關治療方案
AMD風險與血脂水平具有相關性已得到相關研究的證實[5-7]，這意味著調節血脂水平可能有助于預防和延緩AMD的發展。學者們認為某些調脂藥物具有降低AMD風險的作用并對其展開了相關研究。他汀類藥物是HMG Co-A還原酶抑制劑，能夠降低血液中脂蛋白水平，主要用于治療血脂異常[22]。近年來國外一些科學家提出他汀類藥物能夠減輕AMD癥狀，延緩其發展[23-25]。
Guymer等[23]進行一項雙盲隨機對照研究，共納入114例血脂正常的雙眼中度或單眼輕中度（另一眼晚期重度）AMD患者，一組給予口服辛伐他汀40 mg/d，另一組給予安慰劑。干預治療3年后，根據玻璃膜疣大小、顏色、區域、數量和眼底新生血管或地圖樣萎縮的存在與否評估AMD進展程度，安慰劑組、辛伐他汀組患眼AMD進展率分別為70%、54%。對年齡，性別，吸煙和入組前AMD嚴重程度等因素進行調整后，多因素logistic回歸分析發現辛伐他汀組患眼進展風險較安慰劑組降低2倍；深度分層分析發現，辛伐他汀組中雙眼中度AMD患者疾病進展風險較安慰劑顯著降低（OR=0.23，95%CI 0.07～0.75，P=0.015），并且此現象在CFH基因Y402H位點為CC基因型患者中表現更為顯著（OR=0.08，95%CI 0.02～0.45，P=0.004）。該結果提示辛伐他汀可能具有延緩非晚期AMD進展的作用，特別是在CFH（Y402H）CC基因型患者中可能具有更好的效果。但值得注意的是，Guymer等[23]研究具有失訪偏倚，114例患者中34例患者（辛伐他汀組、安慰劑組分別為20、14例）在后續的追蹤觀察過程中失訪，雖然研究者采取了相應措施處理失訪者數據，但依然可能導致觀察結果偏離真實結果的情況。與上述研究比較，Vavvas等[24]研究樣本量小，但采取了更大劑量的他汀類藥物干預。研究者共納入23例血脂水平基本正常且眼底未出現新生血管和地圖樣萎縮的AMD患者，給予口服疏水性他汀類藥物80 mg/d；干預1年半后，23例患者中10例患者玻璃膜疣明顯消退，玻璃膜疣體積從（0.57 ± 0.47）mm3減少至（0.049 × 0.051）mm3（P=0.012），其中8例玻璃膜疣幾近于完全消退，所有患者均未發生新生血管和進展為地圖樣萎縮；作者進而提出高劑量他汀類藥物可能具有使RPE脫離消退、玻璃膜疣退化和改善視功能的作用。Tian等[25]進一步探尋他汀類藥物延緩AMD發展機制，通過體外細胞實驗發現疏水性他汀（阿托伐他汀）可增加細胞膜的流動性，保護RPE細胞免受膽固醇和氧化LDL誘導的吞噬功能損害，抑制IL-6、IL-8的分泌，從而促進RPE細胞的吞噬作用和減輕炎癥反應；并表示未在親水性他汀（普伐他汀）實驗中觀察到相同作用；研究表明疏水性他汀類藥物有助于保持RPE細胞的吞噬功能，同時還顯示出抗炎特性，這兩個特點使他汀類藥物成為一種預防和治療AMD潛在的有效藥物。
但有研究者提出相反觀點，認為他汀類藥物與AMD之間并無關聯[26-31]。Roizenblatt等[32]以圖表形式歸納了各個相關研究特點，指出這些研究除Martini等[26]明確使用辛伐他汀20 mg/d干預和Gehlbach等[27]使用辛伐他汀20 mg/d或40 mg/d干預外，其他研究均未制定具體他汀類藥物以及具體劑量。Ma等[33]對2015年前14篇相關研究進行meta分析，其中12項研究觀點是他汀類藥物的使用與AMD之間沒有關聯，1項研究認為使用他汀類藥物使AMD風險顯著降低，而另1項研究則認為使用他汀類藥物使AMD風險顯著增加；將數據提取后經統計學分析得出結論，他汀類藥物的使用與AMD風險之間沒有顯著關聯（RR=0.95，95%CI 0.74~1.15）；分層分析發現，他汀類藥物對AMD早期和晚期的影響顯著不同，他汀類藥物的使用可顯著降低早期AMD風險（RR=0.83，95% CI 0.66–0.99），晚期AMD患者未觀察到他汀類藥物的使用具有顯著保護作用（RR=0.90，95%CI 0.80=0.99）；而他汀類藥物與地圖樣萎縮的AMD之間無明顯關聯（RR=1.16，95%CI 0.77～1.56）。在不引起RPE萎縮或刺激脈絡膜新生血管的情況下，降低AMD患者的脂質負擔從而減緩AMD發展是非常具有臨床應用價值和前景的策略，但距離臨床推廣尚遠。鑒于AMD是一種異質性疾病以及他汀類藥物劑量缺乏標準化，針對不同AMD分期以及基因型的患者采取他汀類藥物治療的具體劑量還需要更大樣本量的研究提供可靠證據來確定。
老年性黃斑變性（AMD）是西方國家50歲以上人群視力損害的主要原因[1]。隨著人口老齡化，其發病率在亞洲亦將呈現逐漸增多的趨勢。AMD早期主要臨床特征是堆積在RPE下的細胞外沉積物，即玻璃膜疣。有研究發現，玻璃膜疣中40%及以上由脂質組成，而RPE細胞中載脂蛋白基因編碼可以使實驗動物產生具有高脂質含量的玻璃膜疣[2]。雖然玻璃膜疣不影響視力，但是通常是AMD進展的關鍵過程。晚期AMD可導致中心視力喪失，嚴重影響患者生活質量[3]。目前主流治療方式是針對新生血管性AMD行玻璃體腔注射抗VEGF藥物，尚無針對萎縮型AMD或晚期AMD視網膜地圖樣萎縮治療的有效方法。徐惠娟和楊正林[4]對抗VEGF藥物治療滲出型AMD研究現狀進行總結，提出雖然目前抗VEGF藥物可以靶向作用于RPE細胞，但卻不能實現長久治愈效果。由于RPE細胞持續過量表達VEGF，患者需定期注射藥物以維持正常VEGF水平，且近年抗VEGF藥物治療新生血管疾病已出現耐藥和延遲應答現象。目前國內外學者對AMD與脂質相關研究越來越多，明確脂質代謝在疾病發生發展過程中的作用，有助于揭示疾病的發病機制，促進疾病的早期診斷、監測和預防，并為治療提供切入點。現就AMD與脂質相關研究進展作一綜述。
1 AMD與血脂水平之間的關系
國內外學者經過大量研究和流行病學調查，發現血脂水平與AMD之間的關系存在統計學意義。Wang等[5]通過檢索各大數據庫匯集了探究脂類濃度與AMD風險之間關聯的原始研究結果，對其進行meta分析，結果表明高密度脂蛋白（HDL）升高與AMD風險增加呈正相關，而總膽固醇、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）水平升高可能在降低AMD風險中起保護作用。Colijn等[6]實驗研究結果支持了上述觀點，同樣發現HDL與AMD風險增加呈正相關，而TG與其呈負相關，并強調HDL和TG均與早期AMD和玻璃膜疣強關聯。Burgess和Davey[7]通過孟德爾隨機化樣本研究發現HDL是AMD發病的一個危險因素，他們還提出能使血液中HDL水平升高的某些基因變異也可能會導致AMD發病風險增加。以上研究均表明AMD風險與血脂水平具有相關性，且HDL濃度升高似乎是AMD發病的驅動因素。
既往有研究提出補體系統在AMD的發病機制中起重要作用，而HDL-C可能與涉及補體系統激活和抑制途徑的許多炎性介質具有關聯[8-10]。Watanabe等[11]觀察到HDL顆粒中的蛋白質含量是動態的，提出在特定條件下HDL的組分可以發生改變從而表現出促炎或抗炎傾向，可能在AMD的發病機制中具有重要意義。蛋白質組學證據表明，某些HDL顆粒中含有補體因子，包括補體C1（C1q）、C2、C3、C4b、C5、Ficolin-3和B等因子[11-13]。這些因子有助于HDL表現出促炎性質，C1q是C1的重要組成部分，活化后能激活補體的經典途徑，Ficolin-3可以激活補體凝集素途徑。Toomey等[14]提出補體因子H（CFH）和脂蛋白競爭性與Bruch膜上的脂蛋白結合位點相結合，當CFH下降時，脂蛋白堆積形成RPE下的細胞外沉積物，繼而導致補體激活繼而引起視網膜炎癥。目前還需更多的研究確定血脂水平異常與AMD之間的關系，并進一步探索脂質在AMD發病過程中的具體作用機制。若能確定血脂影響AMD風險的作用機制，無疑將為該疾病的預防以及臨床治療提供一個新的思路。
2 AMD與脂類的遺傳關聯
AMD是一種多基因遺傳病，由多對基因共同決定，且與環境因素有關。一項關于AMD全基因組關聯分析研究發現34個AMD的易感基因，其中4個基因參與脂質代謝，分別是腺苷三磷酸結合盒轉運蛋白A1（ABCA1）基因、載脂蛋白E基因（APOE）、膽固醇酯轉運蛋白（CETP）基因和脂肪酶C（LIPC）基因[15]。ABCA1基因能編碼合成細胞膽固醇外排泵，介導脂質外排通路，同時促進HDL的生物合成[16]；APOE基因翻譯合成載脂蛋白E，促進HDL對膽固醇的攝取；CETP基因編碼膽固醇脂轉運蛋白，可以在HDL和其他脂蛋白之間交換膽固醇酯和TG時發揮作用，從而影響HDL顆粒大小[17]。LIPC基因翻譯合成肝脂肪酶，水解脂蛋白中的TG和磷脂[18]，使部分極LDL和中間體密度脂蛋白轉化為LDL。
Burgess和Davey[7]發現，HDL是AMD發病的一個風險因素，特別是通過降低APOE和CETP的抑制使HDL升高將明顯增加AMD的發病風險。Yu等[19]提出參與ABCA1基因和LIPC基因變異均與早期AMD形成玻璃膜疣有關。Storti等[20]敲除小鼠ABCA1基因后，觀察并描述該小鼠模型的視網膜表型，發現突變小鼠RPE細胞脂質外排途徑受阻，表現出RPE細胞層脂質積累、視網膜色素變性、視網膜炎癥等改變。Yu等[19]、Storti等[20]的研究均強調脂質外排在RPE中的重要穩態作用，證實ABCA1基因多態性與AMD的相關性。Wang等[21]圍繞“CETP/LPL/LIPC基因多態性與AMD的易感性”課題檢索并嚴格篩選得到了14項原始研究進行meta分析，結果表明CETP rs3764261單核苷酸多態性與AMD發病風險增加相關，LIPC rs10468017單核苷酸多態性可顯著降低AMD易感性。研究同時還發現，CETP rs3764261單核苷酸多態性在歐洲和美國的最小等位基因頻率分別為0.32和0.40，明顯高于亞洲的0.18。CETP rs3764261單核苷酸多態性對AMD的影響在多種族人群中存在差異，這可能是由于遺傳背景、生存環境、生活方式不同所致。
以上研究說明，參與脂質代謝的這4種基因變異可能與AMD具有相關性，但仍需要大量研究確定在不同種族人群中與AMD相關的易感基因，以及在AMD哪一階段通過什么表型以何機制產生影響等問題還有待進一步的研究解答。
3 AMD的脂類相關治療方案
AMD風險與血脂水平具有相關性已得到相關研究的證實[5-7]，這意味著調節血脂水平可能有助于預防和延緩AMD的發展。學者們認為某些調脂藥物具有降低AMD風險的作用并對其展開了相關研究。他汀類藥物是HMG Co-A還原酶抑制劑，能夠降低血液中脂蛋白水平，主要用于治療血脂異常[22]。近年來國外一些科學家提出他汀類藥物能夠減輕AMD癥狀，延緩其發展[23-25]。
Guymer等[23]進行一項雙盲隨機對照研究，共納入114例血脂正常的雙眼中度或單眼輕中度（另一眼晚期重度）AMD患者，一組給予口服辛伐他汀40 mg/d，另一組給予安慰劑。干預治療3年后，根據玻璃膜疣大小、顏色、區域、數量和眼底新生血管或地圖樣萎縮的存在與否評估AMD進展程度，安慰劑組、辛伐他汀組患眼AMD進展率分別為70%、54%。對年齡，性別，吸煙和入組前AMD嚴重程度等因素進行調整后，多因素logistic回歸分析發現辛伐他汀組患眼進展風險較安慰劑組降低2倍；深度分層分析發現，辛伐他汀組中雙眼中度AMD患者疾病進展風險較安慰劑顯著降低（OR=0.23，95%CI 0.07～0.75，P=0.015），并且此現象在CFH基因Y402H位點為CC基因型患者中表現更為顯著（OR=0.08，95%CI 0.02～0.45，P=0.004）。該結果提示辛伐他汀可能具有延緩非晚期AMD進展的作用，特別是在CFH（Y402H）CC基因型患者中可能具有更好的效果。但值得注意的是，Guymer等[23]研究具有失訪偏倚，114例患者中34例患者（辛伐他汀組、安慰劑組分別為20、14例）在后續的追蹤觀察過程中失訪，雖然研究者采取了相應措施處理失訪者數據，但依然可能導致觀察結果偏離真實結果的情況。與上述研究比較，Vavvas等[24]研究樣本量小，但采取了更大劑量的他汀類藥物干預。研究者共納入23例血脂水平基本正常且眼底未出現新生血管和地圖樣萎縮的AMD患者，給予口服疏水性他汀類藥物80 mg/d；干預1年半后，23例患者中10例患者玻璃膜疣明顯消退，玻璃膜疣體積從（0.57 ± 0.47）mm3減少至（0.049 × 0.051）mm3（P=0.012），其中8例玻璃膜疣幾近于完全消退，所有患者均未發生新生血管和進展為地圖樣萎縮；作者進而提出高劑量他汀類藥物可能具有使RPE脫離消退、玻璃膜疣退化和改善視功能的作用。Tian等[25]進一步探尋他汀類藥物延緩AMD發展機制，通過體外細胞實驗發現疏水性他汀（阿托伐他汀）可增加細胞膜的流動性，保護RPE細胞免受膽固醇和氧化LDL誘導的吞噬功能損害，抑制IL-6、IL-8的分泌，從而促進RPE細胞的吞噬作用和減輕炎癥反應；并表示未在親水性他汀（普伐他汀）實驗中觀察到相同作用；研究表明疏水性他汀類藥物有助于保持RPE細胞的吞噬功能，同時還顯示出抗炎特性，這兩個特點使他汀類藥物成為一種預防和治療AMD潛在的有效藥物。
但有研究者提出相反觀點，認為他汀類藥物與AMD之間并無關聯[26-31]。Roizenblatt等[32]以圖表形式歸納了各個相關研究特點，指出這些研究除Martini等[26]明確使用辛伐他汀20 mg/d干預和Gehlbach等[27]使用辛伐他汀20 mg/d或40 mg/d干預外，其他研究均未制定具體他汀類藥物以及具體劑量。Ma等[33]對2015年前14篇相關研究進行meta分析，其中12項研究觀點是他汀類藥物的使用與AMD之間沒有關聯，1項研究認為使用他汀類藥物使AMD風險顯著降低，而另1項研究則認為使用他汀類藥物使AMD風險顯著增加；將數據提取后經統計學分析得出結論，他汀類藥物的使用與AMD風險之間沒有顯著關聯（RR=0.95，95%CI 0.74~1.15）；分層分析發現，他汀類藥物對AMD早期和晚期的影響顯著不同，他汀類藥物的使用可顯著降低早期AMD風險（RR=0.83，95% CI 0.66–0.99），晚期AMD患者未觀察到他汀類藥物的使用具有顯著保護作用（RR=0.90，95%CI 0.80=0.99）；而他汀類藥物與地圖樣萎縮的AMD之間無明顯關聯（RR=1.16，95%CI 0.77～1.56）。在不引起RPE萎縮或刺激脈絡膜新生血管的情況下，降低AMD患者的脂質負擔從而減緩AMD發展是非常具有臨床應用價值和前景的策略，但距離臨床推廣尚遠。鑒于AMD是一種異質性疾病以及他汀類藥物劑量缺乏標準化，針對不同AMD分期以及基因型的患者采取他汀類藥物治療的具體劑量還需要更大樣本量的研究提供可靠證據來確定。