黃斑疾病累及中心凹區域時，患者中心視力明顯下降，視野出現中心暗點，閱讀速度及固視穩定性等視功能指標明顯受損，嚴重影響患者的生活質量。人體對于中心凹區域受損時的反應為大腦自發采取的適應策略，即大腦會選取旁中心凹區域作為偽中心凹充當眼睛的固視位點，但這一適應行為并不能最大限度地開發患者自身的剩余視力。近年來人們通過不斷地研究發現，微視野計中的自動眼位識別及自動眼球追蹤系統可以精確檢測特定的視網膜位點，聯合其攜帶的生物反饋訓練模式，可以將眼底檢查與生物反饋訓練結合，幫助老年性黃斑變性、病理性近視黃斑病變、Stargardt病、黃斑裂孔等黃斑疾病患者選擇最佳的視網膜位點作為眼動基準，最大化地開發患者的剩余視力，提高患者的視功能。
引用本文： 梁冬青, 劉玉燕, 韓泉洪. 微視野生物反饋訓練及其在黃斑疾病中的應用研究現狀及進展. 中華眼底病雜志, 2020, 36(10): 817-820. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20190521-00180 復制
老年性黃斑變性（AMD）、病理性近視黃斑病變、Stargardt病、黃斑裂孔等黃斑疾病累及中心凹區域時，患者中心視力明顯下降，視野出現中心暗點，閱讀速度及固視穩定性等視功能指標明顯受損，嚴重影響患者的生活質量。采用藥物、激光、光動力療法及手術等干預手段雖然能在一定程度上限制疾病進展，但仍難以治愈中心凹區域的不可逆損傷[1-4]。近年來利用微視野生物反饋訓練（MBFT）模式對中心視力下降的患者進行視覺康復治療取得顯著的成果[5]。該模式可能成為一種有效治療視力低下患者的視覺康復方法，或可解決一些藥物或手術等方法無法治療的視力低下疾病[6]。微視野計可以精確地研究中心凹及旁中心凹區域特定的視網膜位點，同時微視野計中的視覺康復訓練模式及眼動追蹤系統可實現視功能檢測與視覺康復訓練的完美結合[7]。現就MBFT及其在黃斑疾病中的應用研究現狀與進展作一綜述，以期為黃斑疾病損傷中心凹區域導致視功能嚴重受損的患者提供另一解決方法，或可改善患者的視功能，提高該部分患者的生活質量。
1 微視野計概述
以MAIA微視野計為例，該機器安裝了線性掃描激光檢眼鏡，像素分辨率為1024×1024像素，對視網膜的光學分辨率為25 μm，使用的光源是850 mm的紅外超發光二極管，成像速度是25 fps，工作距離為30 mm。標準黃斑測試范圍為以固視點為中心的10°范圍內；眼底跟蹤速度25 Hz；刺激模式為Goldmann Ⅲ；背景亮度4 asb；刺激動態范圍為0～36 dB；最大照明亮度為1000 asb。該機器檢測時無需散瞳，對瞳孔的直徑要求為≥2.5 mm，屈光間質不清者可散瞳[8]。該機器所使用的自動眼球跟蹤系統不斷記錄眼睛相對于解剖標志的位置，并自動補償刺激投射的位置，其可評估視網膜上檢測范圍內每一點的結構和功能的相關性，且對同一測試點的重復檢測精確性高。其主要功能包括：（1）獲取患者中央視網膜36°范圍內的眼底圖像；（2）定量評估基于固視分析的黃斑功能；（3）與標準數據比較閾值敏感性和固視測量值，并提供功能改變存在的指示（結果“在正常范圍內”/“可疑”/“超出正常范圍”）。同時，其能將清晰的眼底圖像和視網膜任何選定區域的光敏感度圖像相關聯，直接分析任何治療前后的視網膜功能[9]。
2 MBFT原理
當患者因某些眼底疾病導致中心凹區域受損時，大腦會自發采取適應的策略，試圖用旁中心凹區域代替受損的中心凹區域，用于完成固視的離散的旁中心凹區域被稱為最佳視網膜位點（PRL）[10-11]。該位點作為新的眼動基準，將眼球運動基準重新定位到優選的視網膜區域[11]。這也解釋了神經元對中央暗點的適應過程，其本質是大腦皮層的可塑性。大腦皮層的可塑性直接參與中心視力喪失后初級視覺皮質的重塑以及生物反饋訓練后的重塑[12-13]。MBFT為患者選擇穩定性及光敏感度更佳的PRL，并利用音頻和光閃爍的反饋信息幫助大腦監測最終的PRL，強化大腦皮質再塑形的過程。該訓練過程旨在改善患者的固視穩定性。有研究顯示，固視穩定性是患者視力改善的重要指標之一[12,14]。
微視野計對于固視穩定性的測量有兩種方法：（1）測量以固視點為中心的直徑2°和直徑4°圓內固視點的百分比，若75%以上的固視點位于以所有固視點重心為中心的直徑2°圓內，則為穩定；若少于75%的固視點位于直徑2°圓內，但≥75%的固視點位于直徑4°圓內，屬于相對不穩定；若＜75%的固視點位于直徑4°圓內，則為不穩定。P1和P2分別表示直徑2°和直徑4°圓內的固視點百分比[15]。（2）固視穩定性的量化也可通過繪制每個固視點在直角坐標軸上的位置和計算包含一定比例的固視點的橢圓面積來實現，其被稱為雙向正態分布橢圓面積（BCEA）。該方法是基于固視時水平和垂直眼球運動的標準差值以及水平和垂直眼球位置的相關位置的Pearson積矩相關系數計算的。BCEA作為一種描述固視穩定性的方法，可分別計算63%和95%的固視點所占的橢圓面積。目前BCEA被廣泛認為是正常眼和病理性眼內固視穩定性的重要指標之一，其所占區域越小，固視穩定性越好，所以BCEA被認為是訓練后的主要評價指標之一[9, 16]。
MBFT訓練過程可分為兩大部分：（1）對患者進行微視野檢查，根據檢查結果為患者選擇新的PRL：①應盡量靠近黃斑中心凹；②應盡量靠近當前的PRL；③應選擇光敏感度較高的區域（大于20 dB以上為佳）；④位置盡量選擇上方或右側，該位點符合大多數患者的閱讀及注視習慣。（2）指導患者根據聲音或光閃爍反饋向選擇的區域轉動眼球，當患者眼球達到選定的區域后在一定時間內保持固視，患者需牢記眼動的程度及到達的位置，并自行閱讀訓練。
3 MBFT方法
基本的視力康復指標包括BCVA、閱讀速度、固視穩定性等。訓練開始時根據微視野計的檢測結果選擇合適的PRL。訓練計劃：每次訓練1只眼；頻率為每周一次；每次訓練時間為10 min；通常進行10次或12次訓練。訓練前需對患者進行詳細的指導，患者根據微視野計發出的聲音反饋移動眼睛，最終找到所期望的固視位置。當患者找到最終的固視位置時，不連續的“嗶嗶嗶”聲音變成連續的聲音，或光閃爍刺激提示患者；當患者離開這個位置時，儀器聲音再次變成不連續的“嗶嗶嗶”聲音來提醒患者，同時光閃爍刺激消失。患者被要求根據這些反饋刺激轉動眼球，并長時間的保持在這個固視的區域。其大腦通過調節對視覺目標的注意力來記住最終的PRL，增加視網膜和大腦神經元細胞的刺激傳遞。在訓練過程中，紅外攝像機捕捉眼底的圖像作為參考[17]。
4 MBFT在黃斑疾病中的應用
4.1 AMD
AMD可造成包括中心凹在內的黃斑區域結構嚴重損傷，患者的視功能（如閱讀速度）嚴重受損，導致中心視力喪失及固視不穩定[18]。長期中心暗點的發育可誘導一種適應策略，其通過形成一個偏心固視點來提高患者的視功能，偏心視力的形成會進一步影響AMD患者的固視穩定性。AMD患者的偏心固視區域通常位于盲點區的邊緣，視覺訓練可強化偏心區域的良好形成，如偏心區域沒有形成或位置不良，則可選擇暗點上方或鼻側作為較佳的訓練區域[19]。許多研究報道，MBFT對AMD患者視覺康復治療有潛在益處。
Vingolo等[20]報道，15例AMD患者27只眼接受10次MBFT，每只眼訓練10 min，每周1次；結果顯示所有患者的視力、固視行為、視網膜敏感度和閱讀速度均有所改善。同樣，Barboni等[21]報道，與對照組（5名健康志愿者）相比，訓練組（6例AMD低視力患者）接受12次（每次10 min）MBFT后微視野檢測指標、空間對比敏感度、色覺閾值、視力和閱讀速度以及患者的主觀感受均有改善。Ramírez Estudillo等[22]利用黃斑完整性評估微視野計對AMD患者的固視位置及穩定性，根據機器測得的數據并利用設備中的視覺訓練模塊對患者進行康復訓練，使患者在視網膜敏感的最佳區域建立較好的固視能力；結果顯示，患者MBFT后BCVA、閱讀速度、微視野計獲得的數據等均有明顯改善，且其固視穩定性提高的程度更為明顯。綜上所述，對AMD患者進行MBFT可有效提高其固視穩定性、閱讀速度和視力。
4.2 Stargardt病
Stargardt病是青少年中最常見的遺傳性黃斑變性，該病最終可導致患者中心視力喪失，嚴重影響患者的生活質量[23]。Verdina等[24]觀察發現，訓練組（12例Stargardt病患者）接受8次MBFT后固視穩定性顯著改善，BCVA、閱讀速度、對比敏感度、視網膜敏感度均提高；而未接受任何反饋訓練的對照組（6例Stargardt病患者）固視方式無任何改變，也未觀察到其余的評價指標有明顯改善的情況。Scuderi等[25]報道1例女性Stargardt病患者，其中心視力嚴重受損并接受MBFT，研究人員為其選擇PRL并對該點進行10次康復訓練，結果顯示該患者BCVA、視網膜敏感度、固視穩定性和閱讀速度均有所提高，且其主觀感受較好。以上研究結果均提示，MBFT可提高Stargardt病患者的視覺質量，改善固視穩定性，提高視功能。
4.3 病理性近視黃斑病變
病理性近視會導致不同類型的近視性黃斑病變，如彌漫性萎縮、斑片狀萎縮、漆裂樣紋、近視性脈絡膜新生血管及其相關的黃斑萎縮等，使患者中心視力嚴重下降，影響其生活質量。目前對于病理性近視晚期的中心視力損害尚無有效的治療方法[26]。
Vingolo等[27]觀察發現，17例伴有中心暗點的近視性黃斑病變患者每周接受10次MBFT以改善視功能；訓練結束后，患者BCVA、視網膜敏感度、固視穩定性等均有改善。Pacella等[28]納入171只黃斑病變患眼（122只AMD患眼及49只病理性近視黃斑病變患眼），發現MBFT可顯著改善其視力和固視能力。這些研究結果表明，MBFT可以改善近視性黃斑病變患者的視覺功能。該方法被認為是一種康復策略，可作為病理性近視黃斑病變患者的治療選擇。
4.4 黃斑裂孔
黃斑裂孔是指黃斑區域的神經上皮層局限性全層缺損，大多為特發性黃斑裂孔。目前玻璃體切割手術是治療黃斑裂孔的有效辦法，裂孔閉合率超過90%；但仍有一部分患者視力預后較差，固視穩定性不佳，對于這部分患者目前尚無有效的治療方法[29]。
Ueda-Consolvo等[30]應用MP-1微視野計對9例黃斑裂孔手術后矯正視力不佳的患者行MBFT，對比訓練前后患者的BCVA、閱讀速度、固視穩定性和63%BCEA等指標，發現訓練后所有患者的BCVA均有改善，所有患者的閱讀速度提高，5例患者的固視穩定性得到改善。該研究認為，MBFT可以改善黃斑裂孔手術后視力恢復不佳患者的視功能。但在此類疾病中的應用仍需要大量的研究積累，來證明其科學性及有效性。
5 總結
由于黃斑中心凹不可逆損傷者長期存在中心暗點，所以為適應這種視力狀態，大腦會自發采取一些適應策略，形成一個假的中心凹位點作為固視位點，來改善自身的視功能。這一過程不但漫長且無法預測。而微視野計利用其自身的性能可幫助患者選取最佳的固視位點，并利用其配備的音頻及光閃爍刺激反饋，強化大腦對于新位點的注意力，加速PRL的形成及適應過程，最大化利用患者的剩余視力，增強患者的固視穩定性。
MBFT在藥物及其他方法無效的有中心暗點的患者中有很好的應用前景，可對喪失生理性中心凹功能的視網膜加以利用，通過微視野計的反饋刺激，強化患者的大腦皮質的可塑性，開發患者的剩余視力，改善患者的視功能，提高患者的生活質量，但其確切的機制尚不完善，還需要進一步的研究和探索。
老年性黃斑變性（AMD）、病理性近視黃斑病變、Stargardt病、黃斑裂孔等黃斑疾病累及中心凹區域時，患者中心視力明顯下降，視野出現中心暗點，閱讀速度及固視穩定性等視功能指標明顯受損，嚴重影響患者的生活質量。采用藥物、激光、光動力療法及手術等干預手段雖然能在一定程度上限制疾病進展，但仍難以治愈中心凹區域的不可逆損傷[1-4]。近年來利用微視野生物反饋訓練（MBFT）模式對中心視力下降的患者進行視覺康復治療取得顯著的成果[5]。該模式可能成為一種有效治療視力低下患者的視覺康復方法，或可解決一些藥物或手術等方法無法治療的視力低下疾病[6]。微視野計可以精確地研究中心凹及旁中心凹區域特定的視網膜位點，同時微視野計中的視覺康復訓練模式及眼動追蹤系統可實現視功能檢測與視覺康復訓練的完美結合[7]。現就MBFT及其在黃斑疾病中的應用研究現狀與進展作一綜述，以期為黃斑疾病損傷中心凹區域導致視功能嚴重受損的患者提供另一解決方法，或可改善患者的視功能，提高該部分患者的生活質量。
1 微視野計概述
以MAIA微視野計為例，該機器安裝了線性掃描激光檢眼鏡，像素分辨率為1024×1024像素，對視網膜的光學分辨率為25 μm，使用的光源是850 mm的紅外超發光二極管，成像速度是25 fps，工作距離為30 mm。標準黃斑測試范圍為以固視點為中心的10°范圍內；眼底跟蹤速度25 Hz；刺激模式為Goldmann Ⅲ；背景亮度4 asb；刺激動態范圍為0～36 dB；最大照明亮度為1000 asb。該機器檢測時無需散瞳，對瞳孔的直徑要求為≥2.5 mm，屈光間質不清者可散瞳[8]。該機器所使用的自動眼球跟蹤系統不斷記錄眼睛相對于解剖標志的位置，并自動補償刺激投射的位置，其可評估視網膜上檢測范圍內每一點的結構和功能的相關性，且對同一測試點的重復檢測精確性高。其主要功能包括：（1）獲取患者中央視網膜36°范圍內的眼底圖像；（2）定量評估基于固視分析的黃斑功能；（3）與標準數據比較閾值敏感性和固視測量值，并提供功能改變存在的指示（結果“在正常范圍內”/“可疑”/“超出正常范圍”）。同時，其能將清晰的眼底圖像和視網膜任何選定區域的光敏感度圖像相關聯，直接分析任何治療前后的視網膜功能[9]。
2 MBFT原理
當患者因某些眼底疾病導致中心凹區域受損時，大腦會自發采取適應的策略，試圖用旁中心凹區域代替受損的中心凹區域，用于完成固視的離散的旁中心凹區域被稱為最佳視網膜位點（PRL）[10-11]。該位點作為新的眼動基準，將眼球運動基準重新定位到優選的視網膜區域[11]。這也解釋了神經元對中央暗點的適應過程，其本質是大腦皮層的可塑性。大腦皮層的可塑性直接參與中心視力喪失后初級視覺皮質的重塑以及生物反饋訓練后的重塑[12-13]。MBFT為患者選擇穩定性及光敏感度更佳的PRL，并利用音頻和光閃爍的反饋信息幫助大腦監測最終的PRL，強化大腦皮質再塑形的過程。該訓練過程旨在改善患者的固視穩定性。有研究顯示，固視穩定性是患者視力改善的重要指標之一[12,14]。
微視野計對于固視穩定性的測量有兩種方法：（1）測量以固視點為中心的直徑2°和直徑4°圓內固視點的百分比，若75%以上的固視點位于以所有固視點重心為中心的直徑2°圓內，則為穩定；若少于75%的固視點位于直徑2°圓內，但≥75%的固視點位于直徑4°圓內，屬于相對不穩定；若＜75%的固視點位于直徑4°圓內，則為不穩定。P1和P2分別表示直徑2°和直徑4°圓內的固視點百分比[15]。（2）固視穩定性的量化也可通過繪制每個固視點在直角坐標軸上的位置和計算包含一定比例的固視點的橢圓面積來實現，其被稱為雙向正態分布橢圓面積（BCEA）。該方法是基于固視時水平和垂直眼球運動的標準差值以及水平和垂直眼球位置的相關位置的Pearson積矩相關系數計算的。BCEA作為一種描述固視穩定性的方法，可分別計算63%和95%的固視點所占的橢圓面積。目前BCEA被廣泛認為是正常眼和病理性眼內固視穩定性的重要指標之一，其所占區域越小，固視穩定性越好，所以BCEA被認為是訓練后的主要評價指標之一[9, 16]。
MBFT訓練過程可分為兩大部分：（1）對患者進行微視野檢查，根據檢查結果為患者選擇新的PRL：①應盡量靠近黃斑中心凹；②應盡量靠近當前的PRL；③應選擇光敏感度較高的區域（大于20 dB以上為佳）；④位置盡量選擇上方或右側，該位點符合大多數患者的閱讀及注視習慣。（2）指導患者根據聲音或光閃爍反饋向選擇的區域轉動眼球，當患者眼球達到選定的區域后在一定時間內保持固視，患者需牢記眼動的程度及到達的位置，并自行閱讀訓練。
3 MBFT方法
基本的視力康復指標包括BCVA、閱讀速度、固視穩定性等。訓練開始時根據微視野計的檢測結果選擇合適的PRL。訓練計劃：每次訓練1只眼；頻率為每周一次；每次訓練時間為10 min；通常進行10次或12次訓練。訓練前需對患者進行詳細的指導，患者根據微視野計發出的聲音反饋移動眼睛，最終找到所期望的固視位置。當患者找到最終的固視位置時，不連續的“嗶嗶嗶”聲音變成連續的聲音，或光閃爍刺激提示患者；當患者離開這個位置時，儀器聲音再次變成不連續的“嗶嗶嗶”聲音來提醒患者，同時光閃爍刺激消失。患者被要求根據這些反饋刺激轉動眼球，并長時間的保持在這個固視的區域。其大腦通過調節對視覺目標的注意力來記住最終的PRL，增加視網膜和大腦神經元細胞的刺激傳遞。在訓練過程中，紅外攝像機捕捉眼底的圖像作為參考[17]。
4 MBFT在黃斑疾病中的應用
4.1 AMD
AMD可造成包括中心凹在內的黃斑區域結構嚴重損傷，患者的視功能（如閱讀速度）嚴重受損，導致中心視力喪失及固視不穩定[18]。長期中心暗點的發育可誘導一種適應策略，其通過形成一個偏心固視點來提高患者的視功能，偏心視力的形成會進一步影響AMD患者的固視穩定性。AMD患者的偏心固視區域通常位于盲點區的邊緣，視覺訓練可強化偏心區域的良好形成，如偏心區域沒有形成或位置不良，則可選擇暗點上方或鼻側作為較佳的訓練區域[19]。許多研究報道，MBFT對AMD患者視覺康復治療有潛在益處。
Vingolo等[20]報道，15例AMD患者27只眼接受10次MBFT，每只眼訓練10 min，每周1次；結果顯示所有患者的視力、固視行為、視網膜敏感度和閱讀速度均有所改善。同樣，Barboni等[21]報道，與對照組（5名健康志愿者）相比，訓練組（6例AMD低視力患者）接受12次（每次10 min）MBFT后微視野檢測指標、空間對比敏感度、色覺閾值、視力和閱讀速度以及患者的主觀感受均有改善。Ramírez Estudillo等[22]利用黃斑完整性評估微視野計對AMD患者的固視位置及穩定性，根據機器測得的數據并利用設備中的視覺訓練模塊對患者進行康復訓練，使患者在視網膜敏感的最佳區域建立較好的固視能力；結果顯示，患者MBFT后BCVA、閱讀速度、微視野計獲得的數據等均有明顯改善，且其固視穩定性提高的程度更為明顯。綜上所述，對AMD患者進行MBFT可有效提高其固視穩定性、閱讀速度和視力。
4.2 Stargardt病
Stargardt病是青少年中最常見的遺傳性黃斑變性，該病最終可導致患者中心視力喪失，嚴重影響患者的生活質量[23]。Verdina等[24]觀察發現，訓練組（12例Stargardt病患者）接受8次MBFT后固視穩定性顯著改善，BCVA、閱讀速度、對比敏感度、視網膜敏感度均提高；而未接受任何反饋訓練的對照組（6例Stargardt病患者）固視方式無任何改變，也未觀察到其余的評價指標有明顯改善的情況。Scuderi等[25]報道1例女性Stargardt病患者，其中心視力嚴重受損并接受MBFT，研究人員為其選擇PRL并對該點進行10次康復訓練，結果顯示該患者BCVA、視網膜敏感度、固視穩定性和閱讀速度均有所提高，且其主觀感受較好。以上研究結果均提示，MBFT可提高Stargardt病患者的視覺質量，改善固視穩定性，提高視功能。
4.3 病理性近視黃斑病變
病理性近視會導致不同類型的近視性黃斑病變，如彌漫性萎縮、斑片狀萎縮、漆裂樣紋、近視性脈絡膜新生血管及其相關的黃斑萎縮等，使患者中心視力嚴重下降，影響其生活質量。目前對于病理性近視晚期的中心視力損害尚無有效的治療方法[26]。
Vingolo等[27]觀察發現，17例伴有中心暗點的近視性黃斑病變患者每周接受10次MBFT以改善視功能；訓練結束后，患者BCVA、視網膜敏感度、固視穩定性等均有改善。Pacella等[28]納入171只黃斑病變患眼（122只AMD患眼及49只病理性近視黃斑病變患眼），發現MBFT可顯著改善其視力和固視能力。這些研究結果表明，MBFT可以改善近視性黃斑病變患者的視覺功能。該方法被認為是一種康復策略，可作為病理性近視黃斑病變患者的治療選擇。
4.4 黃斑裂孔
黃斑裂孔是指黃斑區域的神經上皮層局限性全層缺損，大多為特發性黃斑裂孔。目前玻璃體切割手術是治療黃斑裂孔的有效辦法，裂孔閉合率超過90%；但仍有一部分患者視力預后較差，固視穩定性不佳，對于這部分患者目前尚無有效的治療方法[29]。
Ueda-Consolvo等[30]應用MP-1微視野計對9例黃斑裂孔手術后矯正視力不佳的患者行MBFT，對比訓練前后患者的BCVA、閱讀速度、固視穩定性和63%BCEA等指標，發現訓練后所有患者的BCVA均有改善，所有患者的閱讀速度提高，5例患者的固視穩定性得到改善。該研究認為，MBFT可以改善黃斑裂孔手術后視力恢復不佳患者的視功能。但在此類疾病中的應用仍需要大量的研究積累，來證明其科學性及有效性。
5 總結
由于黃斑中心凹不可逆損傷者長期存在中心暗點，所以為適應這種視力狀態，大腦會自發采取一些適應策略，形成一個假的中心凹位點作為固視位點，來改善自身的視功能。這一過程不但漫長且無法預測。而微視野計利用其自身的性能可幫助患者選取最佳的固視位點，并利用其配備的音頻及光閃爍刺激反饋，強化大腦對于新位點的注意力，加速PRL的形成及適應過程，最大化利用患者的剩余視力，增強患者的固視穩定性。
MBFT在藥物及其他方法無效的有中心暗點的患者中有很好的應用前景，可對喪失生理性中心凹功能的視網膜加以利用，通過微視野計的反饋刺激，強化患者的大腦皮質的可塑性，開發患者的剩余視力，改善患者的視功能，提高患者的生活質量，但其確切的機制尚不完善，還需要進一步的研究和探索。