光感受器細胞是視網膜具有光轉化能力的一類特殊神經細胞。在老年性黃斑變性（AMD）的發展過程中，繼發于RPE喪失、新生血管滲漏及疤痕化等的光感受器細胞死亡是晚期患者發生不可逆性視力損害的重要機制。研究表明，視網膜炎性微環境是參與上述光感受器細胞死亡相關過程的主要因素之一。衰老、光氧化損傷等因素誘導下，RPE細胞、視網膜神經膠質細胞、血源性巨噬細胞及炎癥因子等多種促炎機制共同影響視網膜微環境，并最終導致光感受器細胞損傷和AMD疾病進展。深入了解AMD患者視網膜炎癥與光感受器細胞死亡的相關性，有望為探討AMD的致盲機制和治療策略提供新的思路。
引用本文： 王宇松, 孫曉東. 老年性黃斑變性中視網膜炎癥致光感受器細胞死亡的機制研究進展. 中華眼底病雜志, 2020, 36(10): 825-828. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20190716-00226 復制
玻璃體腔注射抗VEGF藥物是治療滲出型AMD的一線治療方案。然而，多中心隊列研究顯示滲出型AMD患者接受抗VEGF藥物治療后7年，遠期隨訪視力恢復不理想，其主要與黃斑區光感受器細胞死亡和脈絡膜新生血管（CNV）發生滲漏等機制有關[1]。新近研究結果表明，視網膜內慢性炎癥是AMD患者發生光感受器細胞死亡的重要啟動機制[2-3]。現就視網膜炎癥與光感受器細胞死亡的相關性研究現狀與進展作一綜述，以期為未來在抗VEGF藥物治療基礎上進一步聯合光感受器細胞保護，從而恢復AMD患者視功能提供科學依據。
1 視網膜炎癥反應及其機制
由于血視網膜屏障的存在，長期以來人們認為視網膜存在免疫豁免。近年來研究發現，視網膜組織具有免疫活性，且與外周免疫系統相聯系，在有害刺激下可形成慢性炎癥狀態，參與光感受器細胞死亡和新生血管形成等AMD進展的重要病理機制[2-4]。因此，視網膜慢性炎癥的誘發及調控機制相關研究已被廣泛重視。
視網膜慢性炎癥的誘發因素涉及多方面，衰老是其中的重要原因之一[5]。隨著年齡的增長，血視網膜內屏障和神經血管單位發生結構改變，且外屏障RPE功能退化，視網膜免疫豁免機制減弱[6]；同時，炎癥調節機制逐漸退化，具有抑炎作用的2型髓系細胞觸發受體及DNAX活化蛋白12通路等功能下降[7]；小膠質細胞也隨著衰老更易被異常激活而表現高水平的吞噬活性[8]，并參與補體系統的異常激活。這使衰老的視網膜處于炎癥的易感狀態，在外界刺激發生時，免疫反應更易異常激活，對視網膜神經細胞造成損傷。
長期慢性光損傷也是導致視網膜慢性炎癥發生的機制之一。研究顯示，長期光照增加RPE細胞線粒體ROS生成，當ROS堆積超過機體抗氧化能力時，視網膜將發生氧化應激損傷[9]。氧自由基的過度產生能夠通過模式識別受體（PRRs）和非模式識別受體誘導炎癥反應啟動，是AMD和其他視網膜變性疾病的危險因素之一。
因此，年齡因素、光損傷等原因在視網膜炎癥反應的啟動過程中十分重要。炎癥級聯反應持續激活常駐免疫細胞，并募集巨噬細胞浸潤，積累超過正常清除能力的副產物，導致慢性視網膜炎癥，加重視網膜細胞的損傷，參與AMD等疾病中光感受器細胞進行性死亡的發生發展。
2 視網膜細胞與光感受器細胞死亡機制
光感受器細胞死亡是晚期AMD患者發生不可逆性視力損害的重要原因，其機制與光感受器細胞-RPE-Bruch膜-脈絡膜毛細血管復合體結構及功能損害有關。萎縮型AMD中光感受器細胞死亡繼發于玻璃膜疣沉積和RPE功能障礙及喪失；而滲出型AMD則是在脈絡膜毛細血管結構丟失的情況下，因血液來源的營養成分缺乏、新生血管滲漏及促炎環境共同導致的光感受器細胞死亡[10]。上述光感受器細胞受損均涉及多種細胞死亡的分子機制。細胞凋亡是最常見的機制之一，涉及由半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）觸發蛋白水解或線粒體內膜上的凋亡誘導因子觸發染色質溶解的細胞程序性死亡機制；受體相互作用蛋白（RIP）激酶依賴性壞死是光感受器細胞死亡的另一重要途徑，與凋亡機制協同作用；此外，以含NLR家族Pyrin域蛋白3炎性小體等為核心的細胞焦亡、由Atg基因誘導發生的光感受器細胞自噬以及鐵死亡途徑等亦是光感受器細胞死亡發生的重要機制[11-12]。
在視網膜慢性炎癥狀態的背景下，多種視網膜細胞的反應機制在誘導光感受器細胞發生上述死亡過程中起重要作用，其中主要包括RPE、視網膜神經膠質細胞、血源性巨噬細胞等。
2.1 RPE促炎機制與光感受器細胞死亡
RPE位于神經視網膜層與Bruch膜之間，參與光感受器細胞營養物質及廢物交換、視覺色素合成和脫落膜盤吞噬過程，在支持光感受器細胞的生存和維持正常視功能方面非常重要[13]。RPE損傷后上述生理功能喪失，而其介導的眼內炎癥亦直接參與光感受器細胞的死亡過程。
RPE細胞損傷與光氧化損傷、吞噬超負荷等因素介導的氧化應激和補體攻擊機制相關，其細胞碎片難以清除而構成慢性炎癥刺激源，導致損傷部位非特異性炎性物質明顯沉積[14]。更進一步，這種炎癥反應的啟動，與募集巨噬細胞和樹突狀細胞吞噬RPE細胞碎片，并釋放炎癥介質有關[15]；而附近存活的RPE細胞受到炎性介質刺激后，分泌VEGF、單核細胞趨化蛋白（MCP）、IL-1β和IL-18等細胞因子，參與維持局部炎癥[16]。視網膜炎癥反應，一方面通過Caspase依賴性凋亡途徑或RIP激酶介導的壞死途徑，調控光感受器細胞凋亡或壞死[17]；另一方面造成光感受器細胞營養障礙、炎性物質及代謝廢物聚積，使光感受器細胞功能異常甚至死亡，導致視覺障礙。綜上，損傷的RPE將通過炎癥機制直接或間接導致光感受器細胞死亡，造成AMD患者不可挽回的視力喪失。
2.2 神經膠質細胞與光感受器細胞死亡
視網膜神經膠質細胞包括小膠質細胞、星形膠質細胞和Müller細胞，其中小膠質細胞在啟動和調節炎癥反應中作用顯著。小膠質細胞是定居在視網膜中的單核巨噬細胞，活化后可分泌大量細胞因子[18]。研究發現用脂褐素核心成分A2E能夠使小膠質細胞活化并向M1型極化，將活化小膠質細胞移植入視網膜下腔后，光感受器細胞發生明顯損傷[19]。這提示活化小膠質細胞是光感受器細胞死亡的誘因之一。
通常，小膠質細胞通過Toll樣受體識別細胞外異常信號而活化，獲得吞噬功能及促炎功能[20]。關于小膠質細胞吞噬功能的研究顯示，在通過特異性受體CX3CR1敲除誘導小膠質細胞活化的成熟rd10小鼠模型中，熒光染色示小膠質細胞吞噬活性增加，光感受器細胞碎片增多，該模型小鼠光感受器細胞的死亡被顯著促進[21]。而關于其促炎功能的研究顯示，活化的小膠質細胞內核因子（NF）-κB信號通路激活，釋放高水平促炎因子，如IL-12、IL-23、TNF-α、IL-1β和IL-6等，并產生谷氨酸、氧化應激產物、Caspase-3和MMP等神經毒性因子，并通過廣泛的下游分子機制造成光感受器細胞功能障礙[22]。因此，小膠質細胞可能主要通過光感受器細胞吞噬作用和促炎因子釋放作用這兩種機制，導致光感受器細胞死亡增加，視力喪失。
小膠質細胞發揮吞噬和促炎作用與視網膜組織其他神經膠質細胞的功能關系密切，包括Müller細胞和星形膠質細胞。脂多糖刺激體外共培養的小膠質細胞和Müller細胞的研究顯示，活化小膠質細胞能夠誘導Müller細胞趨化并黏附，使其通過谷氨酸信號通路參與光感受器細胞死亡[23]；同時，活化Müller細胞上調促炎因子（如IL-1β等）和CX3CR1的表達水平[24]，增加小膠質細胞的募集和活化。另外，視網膜星形膠質細胞也可由小膠質細胞激活，從而向具有神經毒性A1型轉化、增生、遷移和分泌促炎介質，參與局部炎癥反應，并介導視網膜光感受器細胞損傷[25]。上述機制說明，小膠質細胞通過與其他神經膠質細胞雙向信號傳遞來鞏固和發揮作用，共同維持視網膜慢性炎癥，最終影響光感受器細胞的存亡。
2.3 巨噬細胞極化與光感受器細胞死亡
單核-巨噬細胞是人體固有免疫系統的重要組成部分，許多研究表明，AMD患者視網膜病灶處血源性巨噬細胞數量明顯增多，參與局部炎癥發展[4]。在玻璃膜疣、地圖樣萎縮及CNV等部位的趨化因子和炎性微環境的作用下，單核細胞離開外周循環進入視網膜局部而分化為巨噬細胞，并極化形成發揮促炎作用的M1型和促血管生成的M2型[26]。更進一步，進入視網膜的M1型巨噬細胞釋放IL-6、TNF-α等促炎因子參與炎癥啟動，并參與補體系統的激活，造成RPE和光感受器細胞的結構及功能損害；而M2型巨噬細胞表達促血管生成相關細胞因子參與CNV生長，后者極易發生出血和滲出而導致黃斑區光感受器細胞損傷，影響中心視力[27]。M1型與M2型巨噬細胞在AMD視網膜炎癥和血管生成等機制中亦存在功能交叉，共同在AMD疾病進展中發揮作用。
3 炎癥因子釋放與光感受器細胞死亡機制
上述視網膜細胞的表面Toll樣受體被刺激激活后，NF-κB易位入細胞核，啟動促炎性細胞因子、急性期蛋白和趨化因子轉錄，如TNF-α、IL-6、IL-1β和MCP-1等，參與炎癥反應的起始、放大和維持環節，進而參與光感受器細胞死亡相關分子機制。
TNF-α是常見的炎癥因子，由活化小膠質細胞、巨噬細胞等合成釋放，在AMD患者眼組織表達水平明顯升高。一項視網膜脫離模型TUNEL染色的實驗結果提示，使用infliximab抑制外核層TNF-α水平后，光感受器細胞凋亡水平降低，存活率明顯提高[28]。進一步研究發現，TNF-α對光感受器細胞的損傷機制與TNF受體相關因子2結合后的c-Jun氨基末端激酶通路激活有關[29]。另外，TNF-α與細胞內Caspase依賴性和非依賴性細胞死亡（如內質網應激）均關系密切[30]，其可參與多種途徑最終造成光感受器細胞的死亡。
IL-1β、IL-6、IL-8等促炎性細胞因子由PRRs識別病原相關分子模式和損傷相關分子模式后觸發胞內信號傳導產生。其中，IL-1β和TNF-α涉及局部血管內皮細胞活化和白細胞趨化作用；IL-8或CXCL8參與募集嗜中性粒細胞[31]。上述炎性因子共同參與慢性炎癥反應的啟動和維持，形成損害神經細胞活性的炎性視網膜微環境。
MCP-1是一種在視網膜炎癥反應中具有趨化白細胞作用的分泌蛋白，主要來源于RPE細胞、光感受器細胞和小膠質細胞等。炎癥誘導顯著高表達的MCP-1募集單核-巨噬細胞向炎癥部位遷移，促進小膠質細胞活化，在損傷部位吞噬細胞碎片[32]。研究顯示，視網膜脫離病灶部位MCP-1的釋放水平增加，注射MCP-1抗體可明顯減少光感受器細胞凋亡，其存活率明顯升高[33]。這說明炎癥反應中MCP-1水平的升高與光感受器細胞死亡密切相關。
上述機制在視網膜慢性炎癥的不同環節發揮作用，最終通過誘導凋亡或壞死作用，或調節細胞吞噬作用、補體殺傷作用等共同途徑誘導光感受器細胞的死亡，導致AMD患者視力受損。因此，調控炎癥水平有望成為抑制光感受器細胞死亡的新思路。然而，炎癥反應的誘發及調控機制以及炎癥致光感受器細胞死亡的分子機制，迄今尚不完全明確。如果能通過有效的手段干預炎癥致光感受器細胞死亡的核心環節，則有望通過控制炎性反應，改善視網膜局部微環境，進而減少光感受器細胞損傷，為AMD患者視力損傷的防治帶來希望。
4 展望
由于AMD患者視網膜存在慢性炎癥的微環境狀態，單用抗VEGF藥物球內注射治療尚不能保證AMD患者獲得長期視力改善[34]。患者雖然接受抗VEGF藥物治療，但依然會發生萎縮型視網膜神經細胞病變和CNV血管重塑相關的纖維化而致遠期視功能下降[35-36]。
由此看來，在抗VEGF藥物治療的基礎上，如能聯合使用抗炎藥物和神經營養藥物，可能有助于AMD患者視功能的恢復[37]。針對小膠質細胞的治療如CX3CL1-CX3CR1信號調節劑、PRRs抑制劑和TLR拮抗劑等，針對炎癥因子的抗TNF-α治療和針對細胞內NF-κB通路的長春西汀等手段均提示控制炎癥反應對視網膜神經細胞的保護作用。另外，神經營養藥物如重組神經生長因子注射亦有神經元保護作用。上述抑制神經炎癥及光感受器細胞保護治療為臨床工作提供了新思路，亦為AMD患者晚期光感受器細胞死亡及視力喪失的預防指明了新的研究方向。
玻璃體腔注射抗VEGF藥物是治療滲出型AMD的一線治療方案。然而，多中心隊列研究顯示滲出型AMD患者接受抗VEGF藥物治療后7年，遠期隨訪視力恢復不理想，其主要與黃斑區光感受器細胞死亡和脈絡膜新生血管（CNV）發生滲漏等機制有關[1]。新近研究結果表明，視網膜內慢性炎癥是AMD患者發生光感受器細胞死亡的重要啟動機制[2-3]。現就視網膜炎癥與光感受器細胞死亡的相關性研究現狀與進展作一綜述，以期為未來在抗VEGF藥物治療基礎上進一步聯合光感受器細胞保護，從而恢復AMD患者視功能提供科學依據。
1 視網膜炎癥反應及其機制
由于血視網膜屏障的存在，長期以來人們認為視網膜存在免疫豁免。近年來研究發現，視網膜組織具有免疫活性，且與外周免疫系統相聯系，在有害刺激下可形成慢性炎癥狀態，參與光感受器細胞死亡和新生血管形成等AMD進展的重要病理機制[2-4]。因此，視網膜慢性炎癥的誘發及調控機制相關研究已被廣泛重視。
視網膜慢性炎癥的誘發因素涉及多方面，衰老是其中的重要原因之一[5]。隨著年齡的增長，血視網膜內屏障和神經血管單位發生結構改變，且外屏障RPE功能退化，視網膜免疫豁免機制減弱[6]；同時，炎癥調節機制逐漸退化，具有抑炎作用的2型髓系細胞觸發受體及DNAX活化蛋白12通路等功能下降[7]；小膠質細胞也隨著衰老更易被異常激活而表現高水平的吞噬活性[8]，并參與補體系統的異常激活。這使衰老的視網膜處于炎癥的易感狀態，在外界刺激發生時，免疫反應更易異常激活，對視網膜神經細胞造成損傷。
長期慢性光損傷也是導致視網膜慢性炎癥發生的機制之一。研究顯示，長期光照增加RPE細胞線粒體ROS生成，當ROS堆積超過機體抗氧化能力時，視網膜將發生氧化應激損傷[9]。氧自由基的過度產生能夠通過模式識別受體（PRRs）和非模式識別受體誘導炎癥反應啟動，是AMD和其他視網膜變性疾病的危險因素之一。
因此，年齡因素、光損傷等原因在視網膜炎癥反應的啟動過程中十分重要。炎癥級聯反應持續激活常駐免疫細胞，并募集巨噬細胞浸潤，積累超過正常清除能力的副產物，導致慢性視網膜炎癥，加重視網膜細胞的損傷，參與AMD等疾病中光感受器細胞進行性死亡的發生發展。
2 視網膜細胞與光感受器細胞死亡機制
光感受器細胞死亡是晚期AMD患者發生不可逆性視力損害的重要原因，其機制與光感受器細胞-RPE-Bruch膜-脈絡膜毛細血管復合體結構及功能損害有關。萎縮型AMD中光感受器細胞死亡繼發于玻璃膜疣沉積和RPE功能障礙及喪失；而滲出型AMD則是在脈絡膜毛細血管結構丟失的情況下，因血液來源的營養成分缺乏、新生血管滲漏及促炎環境共同導致的光感受器細胞死亡[10]。上述光感受器細胞受損均涉及多種細胞死亡的分子機制。細胞凋亡是最常見的機制之一，涉及由半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）觸發蛋白水解或線粒體內膜上的凋亡誘導因子觸發染色質溶解的細胞程序性死亡機制；受體相互作用蛋白（RIP）激酶依賴性壞死是光感受器細胞死亡的另一重要途徑，與凋亡機制協同作用；此外，以含NLR家族Pyrin域蛋白3炎性小體等為核心的細胞焦亡、由Atg基因誘導發生的光感受器細胞自噬以及鐵死亡途徑等亦是光感受器細胞死亡發生的重要機制[11-12]。
在視網膜慢性炎癥狀態的背景下，多種視網膜細胞的反應機制在誘導光感受器細胞發生上述死亡過程中起重要作用，其中主要包括RPE、視網膜神經膠質細胞、血源性巨噬細胞等。
2.1 RPE促炎機制與光感受器細胞死亡
RPE位于神經視網膜層與Bruch膜之間，參與光感受器細胞營養物質及廢物交換、視覺色素合成和脫落膜盤吞噬過程，在支持光感受器細胞的生存和維持正常視功能方面非常重要[13]。RPE損傷后上述生理功能喪失，而其介導的眼內炎癥亦直接參與光感受器細胞的死亡過程。
RPE細胞損傷與光氧化損傷、吞噬超負荷等因素介導的氧化應激和補體攻擊機制相關，其細胞碎片難以清除而構成慢性炎癥刺激源，導致損傷部位非特異性炎性物質明顯沉積[14]。更進一步，這種炎癥反應的啟動，與募集巨噬細胞和樹突狀細胞吞噬RPE細胞碎片，并釋放炎癥介質有關[15]；而附近存活的RPE細胞受到炎性介質刺激后，分泌VEGF、單核細胞趨化蛋白（MCP）、IL-1β和IL-18等細胞因子，參與維持局部炎癥[16]。視網膜炎癥反應，一方面通過Caspase依賴性凋亡途徑或RIP激酶介導的壞死途徑，調控光感受器細胞凋亡或壞死[17]；另一方面造成光感受器細胞營養障礙、炎性物質及代謝廢物聚積，使光感受器細胞功能異常甚至死亡，導致視覺障礙。綜上，損傷的RPE將通過炎癥機制直接或間接導致光感受器細胞死亡，造成AMD患者不可挽回的視力喪失。
2.2 神經膠質細胞與光感受器細胞死亡
視網膜神經膠質細胞包括小膠質細胞、星形膠質細胞和Müller細胞，其中小膠質細胞在啟動和調節炎癥反應中作用顯著。小膠質細胞是定居在視網膜中的單核巨噬細胞，活化后可分泌大量細胞因子[18]。研究發現用脂褐素核心成分A2E能夠使小膠質細胞活化并向M1型極化，將活化小膠質細胞移植入視網膜下腔后，光感受器細胞發生明顯損傷[19]。這提示活化小膠質細胞是光感受器細胞死亡的誘因之一。
通常，小膠質細胞通過Toll樣受體識別細胞外異常信號而活化，獲得吞噬功能及促炎功能[20]。關于小膠質細胞吞噬功能的研究顯示，在通過特異性受體CX3CR1敲除誘導小膠質細胞活化的成熟rd10小鼠模型中，熒光染色示小膠質細胞吞噬活性增加，光感受器細胞碎片增多，該模型小鼠光感受器細胞的死亡被顯著促進[21]。而關于其促炎功能的研究顯示，活化的小膠質細胞內核因子（NF）-κB信號通路激活，釋放高水平促炎因子，如IL-12、IL-23、TNF-α、IL-1β和IL-6等，并產生谷氨酸、氧化應激產物、Caspase-3和MMP等神經毒性因子，并通過廣泛的下游分子機制造成光感受器細胞功能障礙[22]。因此，小膠質細胞可能主要通過光感受器細胞吞噬作用和促炎因子釋放作用這兩種機制，導致光感受器細胞死亡增加，視力喪失。
小膠質細胞發揮吞噬和促炎作用與視網膜組織其他神經膠質細胞的功能關系密切，包括Müller細胞和星形膠質細胞。脂多糖刺激體外共培養的小膠質細胞和Müller細胞的研究顯示，活化小膠質細胞能夠誘導Müller細胞趨化并黏附，使其通過谷氨酸信號通路參與光感受器細胞死亡[23]；同時，活化Müller細胞上調促炎因子（如IL-1β等）和CX3CR1的表達水平[24]，增加小膠質細胞的募集和活化。另外，視網膜星形膠質細胞也可由小膠質細胞激活，從而向具有神經毒性A1型轉化、增生、遷移和分泌促炎介質，參與局部炎癥反應，并介導視網膜光感受器細胞損傷[25]。上述機制說明，小膠質細胞通過與其他神經膠質細胞雙向信號傳遞來鞏固和發揮作用，共同維持視網膜慢性炎癥，最終影響光感受器細胞的存亡。
2.3 巨噬細胞極化與光感受器細胞死亡
單核-巨噬細胞是人體固有免疫系統的重要組成部分，許多研究表明，AMD患者視網膜病灶處血源性巨噬細胞數量明顯增多，參與局部炎癥發展[4]。在玻璃膜疣、地圖樣萎縮及CNV等部位的趨化因子和炎性微環境的作用下，單核細胞離開外周循環進入視網膜局部而分化為巨噬細胞，并極化形成發揮促炎作用的M1型和促血管生成的M2型[26]。更進一步，進入視網膜的M1型巨噬細胞釋放IL-6、TNF-α等促炎因子參與炎癥啟動，并參與補體系統的激活，造成RPE和光感受器細胞的結構及功能損害；而M2型巨噬細胞表達促血管生成相關細胞因子參與CNV生長，后者極易發生出血和滲出而導致黃斑區光感受器細胞損傷，影響中心視力[27]。M1型與M2型巨噬細胞在AMD視網膜炎癥和血管生成等機制中亦存在功能交叉，共同在AMD疾病進展中發揮作用。
3 炎癥因子釋放與光感受器細胞死亡機制
上述視網膜細胞的表面Toll樣受體被刺激激活后，NF-κB易位入細胞核，啟動促炎性細胞因子、急性期蛋白和趨化因子轉錄，如TNF-α、IL-6、IL-1β和MCP-1等，參與炎癥反應的起始、放大和維持環節，進而參與光感受器細胞死亡相關分子機制。
TNF-α是常見的炎癥因子，由活化小膠質細胞、巨噬細胞等合成釋放，在AMD患者眼組織表達水平明顯升高。一項視網膜脫離模型TUNEL染色的實驗結果提示，使用infliximab抑制外核層TNF-α水平后，光感受器細胞凋亡水平降低，存活率明顯提高[28]。進一步研究發現，TNF-α對光感受器細胞的損傷機制與TNF受體相關因子2結合后的c-Jun氨基末端激酶通路激活有關[29]。另外，TNF-α與細胞內Caspase依賴性和非依賴性細胞死亡（如內質網應激）均關系密切[30]，其可參與多種途徑最終造成光感受器細胞的死亡。
IL-1β、IL-6、IL-8等促炎性細胞因子由PRRs識別病原相關分子模式和損傷相關分子模式后觸發胞內信號傳導產生。其中，IL-1β和TNF-α涉及局部血管內皮細胞活化和白細胞趨化作用；IL-8或CXCL8參與募集嗜中性粒細胞[31]。上述炎性因子共同參與慢性炎癥反應的啟動和維持，形成損害神經細胞活性的炎性視網膜微環境。
MCP-1是一種在視網膜炎癥反應中具有趨化白細胞作用的分泌蛋白，主要來源于RPE細胞、光感受器細胞和小膠質細胞等。炎癥誘導顯著高表達的MCP-1募集單核-巨噬細胞向炎癥部位遷移，促進小膠質細胞活化，在損傷部位吞噬細胞碎片[32]。研究顯示，視網膜脫離病灶部位MCP-1的釋放水平增加，注射MCP-1抗體可明顯減少光感受器細胞凋亡，其存活率明顯升高[33]。這說明炎癥反應中MCP-1水平的升高與光感受器細胞死亡密切相關。
上述機制在視網膜慢性炎癥的不同環節發揮作用，最終通過誘導凋亡或壞死作用，或調節細胞吞噬作用、補體殺傷作用等共同途徑誘導光感受器細胞的死亡，導致AMD患者視力受損。因此，調控炎癥水平有望成為抑制光感受器細胞死亡的新思路。然而，炎癥反應的誘發及調控機制以及炎癥致光感受器細胞死亡的分子機制，迄今尚不完全明確。如果能通過有效的手段干預炎癥致光感受器細胞死亡的核心環節，則有望通過控制炎性反應，改善視網膜局部微環境，進而減少光感受器細胞損傷，為AMD患者視力損傷的防治帶來希望。
4 展望
由于AMD患者視網膜存在慢性炎癥的微環境狀態，單用抗VEGF藥物球內注射治療尚不能保證AMD患者獲得長期視力改善[34]。患者雖然接受抗VEGF藥物治療，但依然會發生萎縮型視網膜神經細胞病變和CNV血管重塑相關的纖維化而致遠期視功能下降[35-36]。
由此看來，在抗VEGF藥物治療的基礎上，如能聯合使用抗炎藥物和神經營養藥物，可能有助于AMD患者視功能的恢復[37]。針對小膠質細胞的治療如CX3CL1-CX3CR1信號調節劑、PRRs抑制劑和TLR拮抗劑等，針對炎癥因子的抗TNF-α治療和針對細胞內NF-κB通路的長春西汀等手段均提示控制炎癥反應對視網膜神經細胞的保護作用。另外，神經營養藥物如重組神經生長因子注射亦有神經元保護作用。上述抑制神經炎癥及光感受器細胞保護治療為臨床工作提供了新思路，亦為AMD患者晚期光感受器細胞死亡及視力喪失的預防指明了新的研究方向。