引用本文： 梁雪梅, 陳善平, 尹瑰娜. 玻璃體腔注射小劑量更昔洛韋治療獲得性免疫缺陷綜合征合并巨細胞病毒性視網膜炎的療效觀察. 中華眼底病雜志, 2020, 36(4): 280-284. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20190214-00048 復制
巨細胞病毒（CMV）性視網膜炎（CMVR）是獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者最常見的眼部機會性感染，是導致AIDS患者視力喪失的常見原因[1-2]。更昔洛韋通過競爭性抑制病毒DNA聚合酶，抑制CMV-DNA病毒合成，1983年正式被批準用于CMVR玻璃體腔注射治療[3-4]。全身靜脈注射更昔洛韋（IVG）聯合玻璃體腔注射更昔洛韋（IVTG）治療可以有效地消退CMVR病灶。IVG有助于控制全身CMV數量并降低死亡率，但可引起全血細胞減少特別是中性粒細胞減少等嚴重副作用[5]；IVTG能較好控制CMVR病灶發展，且能迅速達到較高的眼內藥物濃度[6]。對于IVTG治療AIDS合并CMVR，有研究推薦誘導期劑量為0.2～5.0 mg，2次/周，共2周；維持期1次/周，直至視網膜活動性病變完全消失[7-9]。Yutthitham和Ruamviboonsuk[9]、Choopong等[10]發現高劑量更昔洛韋（4.0 mg/0.1 ml）雖具有較好的療效，但可在玻璃體腔發生結晶，導致視網膜動脈阻塞和視神經萎縮。低劑量（0.2 mg）難于達到有效藥物濃度，且需要增加注射次數，增加注射相關風險[11]。為此，本研究采用IVTG 0.4 mg/0.1 ml聯合或不聯合IVG治療了一組AIDS合并CMVR患者。現總結其療效結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性臨床研究。本研究經南寧愛爾眼科醫院倫理委員會審核批準。患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2016年1月至2018年1月于南寧愛爾眼科醫院眼底病專科就診的AIDS合并CMVR患者15例28只眼納入本研究。其中，男性13例（86.7%），女性2例（13.3%）。年齡21～56歲，平均年齡（38.3±10.9）歲。雙眼發病13例（86.7%），單眼發病2例（13.3%）。均以視力下降或眼前漂浮物遮擋就診；眼部出現癥狀至就診時間5～67 d，平均就診時間（25.8±20.2）d。所有患者本次就診前均在外院確診AIDS并正在進行高效抗逆轉錄病毒治療（HAART）。
CMVR確診基于AIDS診斷標準及檢眼鏡檢查[12]。眼底檢查表現為“番茄炒雞蛋樣”改變，沿血管分布的濃厚黃白色視網膜損傷，伴或不伴視網膜內出血。單眼且玻璃體嚴重混濁患者房水PCR檢測CMV陽性。排除既往已接受治療的CMVR；合并視網膜脫離的CMVR；急性視網膜壞死。
患者均行BCVA、眼壓、裂隙燈顯微鏡聯合90 D前置鏡、三面鏡檢查。首次就診及隔周行歐堡眼底照相、必要時行OCT檢查。BCVA檢查采用國際標準對數視力表；眼壓檢查采用日本Topcon公司CT80A型非接觸眼壓計；眼底照相采用英國歐堡公司全景200Tx；OCT檢查采用德國海德堡公司Spectralis OCT儀。
28只眼中，BCVA手動者6只眼（21.4%）；數指～0.1者15只眼（53.6%）；＞0.1 者7只眼（25.0%）。平均眼壓（13.5±4.4）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），其中眼壓＞20 mmHg者2只眼；應用局部降眼壓藥物控制正常。所有患眼房水、玻璃體細胞≥2+。CMVR表現為大量黃白色滲出及點狀、片狀出血，呈“番茄炒雞蛋樣”改變，部分血管閉塞（圖1A）19只眼（67.9%）；病灶累及黃斑（圖1B，1C）21只眼（75.0%）；視神經受累10只眼（35.7%）。
圖1
AIDS合并CMVR患者治療前彩色眼底、OCT像。1A示左眼彩色眼底像，后極部可見片狀黃白色滲出及點狀、片狀出血點，呈“番茄炒雞蛋樣”改變，部分血管白線狀；1B示右眼彩色眼底像，后極部可見類三角形黃白色滲出，三角形內部小片狀出血，周邊散在點狀出血點及黃白色滲出；1C示圖1B同眼OCT像，黃斑區神經上皮脫離，視網膜層間點狀強反射，視網膜滲出合并水腫
所有患眼均給予玻璃體注射4.0 mg/ml更昔洛韋0.1 ml（含更昔洛韋0.4 mg）治療，誘導期2次/周，共4次；維持期1次/周，直至病灶穩定或消退。無更昔洛韋全身使用禁忌癥且住院患者給予IVG 5.0 mg/（kg·d），1次/12 h，治療2周。
根據不同治療方案將患者分為IVTG組、IVTG+IVG組，分別為5例8只眼和10例20只眼。IVTG組、IVTG+IVG組患者平均年齡分別為（34.6±13.2）、（40.1±9.8）歲；BCVA手動～數指、0.02～0.1、＞0.1者分別為1（12.5%）、4（50.0%）、3（37.5%）只眼和5（25.0%）、11（55.0%）、4（20.0%）只眼；平均眼壓分別為（12.3±3.9）、（14.6±4.8）mmHg；CMVR表現為大量黃白色滲出及點狀、片狀出血者分別為5（62.5%）、14（50.0%）只眼；病灶累及黃斑者分別為4（50.0%）、17（85.0%）只眼；視神經受累者分別為2（25.0%）、8（40.0%）只眼。
治療后隨訪時間≥6個月。觀察BCVA、病灶吸收以及并發癥發生情況。BCVA穩定定義為維持期治療4周以上者，連續2周治療視力無提高但眼底黃白色滲出病灶及出血消退；BCVA提高定義為與治療前相比0.1以下視力提高1米以上，0.1以上視力提高1行以上。
采用SPSS 13.0軟件行統計分析。計量資料采用均數±標準差（
±s）表示。病灶消退時間的比較行Wilcoxon秩和檢驗；因病例數＜40，IVTG組、IVTG+IVG組之間病灶治愈率比較行Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療后6個月時，28只眼中，前房及玻璃體炎癥減輕或消失；視網膜病灶穩定或消退（圖2A，2B）20只眼（71.4%）。平均眼壓為（14.3±2.5）mmHg。視網膜病灶穩定或消退時間為25～156 d，平均時間為（91.3±31.7）d。平均IVTG次數為（7.1±1.7）次。BCVA提高者24只眼，穩定者4只眼。BCVA≤數指者2只眼（7.1%），0.02～0.1者7只眼（25.0%），＞0.1者19只眼（67.9%）；與治療前比較，BCVA≤數指、0.02～0.1者百分率降低，＞0.1者百分率提高。
圖2
AIDS合并CMVR患者治療后彩色眼底、OCT像。2A示圖1A同眼彩色眼底像，黃白色滲出及出血吸收，遺留色素沉著，部分血管閉塞白線狀，視盤略蒼白萎縮；2B示圖1B同眼OCT像，黃斑區神經上皮脫離恢復，可見視網膜層間點狀強反射，視網膜水腫明顯減輕
IVTG+IVG組、IVTG組患眼病灶穩定或消退時間分別為（85.3±24.4）、（83.2±25.2）d；病灶穩定或消退分別為15（75.0%）、5（62.5%）只眼；平均眼壓分別為（15.2±2.8）、（13.4±1.9）mmHg。IVTG+IVG組、IVTG組患眼病灶穩定或消退時間比較，差異無統計學意義（Z=0.17，P=0.87）；病灶消退率比較，差異無統計學意義（F=0.42，P=0.51）。
玻璃體腔注射后24 h眼壓＞25 mmHg者5只眼；未做特殊處理，3 d內眼壓均恢復正常。結膜下出血者2只眼，穿刺部位疼痛者2只眼，玻璃體少量積血者1只眼；均未處理，自行恢復。隨訪期間所有患眼CMVR無復發，單眼患者對側眼未出現CMVR；未出現眼內炎、玻璃體積血、視網膜脫離等嚴重并發癥。
3 討論
CMVR是AIDS晚期常見眼部并發癥。全身靜脈和（或）聯合IVTG治療可以有效地消退CMVR病灶。文獻報道IVTG劑量不一，但短期內均可取得明顯療效[7-10]。本研究選擇小劑量0.4 mg更昔洛韋治療方案，尋求達到治療效果前提下，減少藥物毒副作用，減少患者住院時間及費用，增加患者隨訪的依從性。結果顯示，治療后6個月，71.4%的患眼前房及玻璃體炎癥反應減輕或消失；視網膜病灶穩定或消退。病灶穩定或消退的平均時間為（91.3±31.7）d，平均注射次數為7.1次。提示小劑量IVTG治療對控制CMVR病灶同樣有效，且未出現更昔洛韋結晶化改變。盡管IVG+IVTG組患眼視網膜病灶穩定或消退更快，穩定或消退率較IVG組更高，但差異均無統計學意義，結果與文獻報道相符[13-15]。我們也認為全身靜脈用藥對CMVR病灶恢復并非必須；但全身靜脈用藥降低了全身人類免疫缺陷病毒（HIV）載量，可阻止眼外發病或另一眼感染，同時降低因HIV導致的死亡率。因此，對于沒有全身禁忌癥的患者仍推薦IVG聯合IVTG治療方案。
本研究結果顯示，治療后6個月時，85.7%的患眼BCVA有不同程度提高，其余患眼視力穩定無加重趨勢。與治療前比較，患眼BCVA≤數指、0.02～0.1者百分率較治療前降低，＞0.1者百分率提高。說明初始治療視力對判斷預后非常重要，初始視力越好，治療后視力恢復越好。是否聯合IVG對BCVA恢復無明顯影響。Fan等[13]比較單純IVG（3.0 mg/0.1 ml）及靜脈抗病毒聯合玻璃體腔注射兩種方式治療CMVR的療效，發現單藥或聯合用藥在降低病毒載量、改善視力及眼壓等方面均無明顯差異，推薦單純IVG治療CMVR。既往有文獻報道，每2周1次IVG 4.0 mg/0.1 ml，3個月內病灶消退率達82.4%，但僅有51.0%患眼視力得到恢復[7]。這提示高濃度可能提高了病灶消退率，但可能同時也增加藥物的毒性作用，導致視力恢復不佳。Young等[16]采用另一種治療方案，每周2次IVG 2.0 mg/0.1 ml，3周后同樣劑量改為每周1次，所有患眼病灶消退，但其復發率達7%，中位復發時間為42周；單純IVG復發的中位時間為8周。本組患眼隨訪期間未見CMVR復發，其原因可能與本研究隨訪時間較短，未能觀察到CMVR復發有關。
文獻報道IVTG的并發癥發生率為8.3%～20.6%，其中嚴重并發癥為眼內炎[7, 17]。本組患眼玻璃體腔注射并發癥發生率為17.8%，但多數為結膜下出血、疼痛等，僅1只眼玻璃體少量積血，未出現眼內炎、視網膜脫離等嚴重并發癥。
本研究結果顯示，小劑量IVTG治療CMVR安全、有效，但存在缺乏對照組、樣本量小等不足。其結果仍需更多臨床大樣本對照研究加以證實，其遠期療效及安全性也有待進一步觀察。
巨細胞病毒（CMV）性視網膜炎（CMVR）是獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者最常見的眼部機會性感染，是導致AIDS患者視力喪失的常見原因[1-2]。更昔洛韋通過競爭性抑制病毒DNA聚合酶，抑制CMV-DNA病毒合成，1983年正式被批準用于CMVR玻璃體腔注射治療[3-4]。全身靜脈注射更昔洛韋（IVG）聯合玻璃體腔注射更昔洛韋（IVTG）治療可以有效地消退CMVR病灶。IVG有助于控制全身CMV數量并降低死亡率，但可引起全血細胞減少特別是中性粒細胞減少等嚴重副作用[5]；IVTG能較好控制CMVR病灶發展，且能迅速達到較高的眼內藥物濃度[6]。對于IVTG治療AIDS合并CMVR，有研究推薦誘導期劑量為0.2～5.0 mg，2次/周，共2周；維持期1次/周，直至視網膜活動性病變完全消失[7-9]。Yutthitham和Ruamviboonsuk[9]、Choopong等[10]發現高劑量更昔洛韋（4.0 mg/0.1 ml）雖具有較好的療效，但可在玻璃體腔發生結晶，導致視網膜動脈阻塞和視神經萎縮。低劑量（0.2 mg）難于達到有效藥物濃度，且需要增加注射次數，增加注射相關風險[11]。為此，本研究采用IVTG 0.4 mg/0.1 ml聯合或不聯合IVG治療了一組AIDS合并CMVR患者。現總結其療效結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性臨床研究。本研究經南寧愛爾眼科醫院倫理委員會審核批準。患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2016年1月至2018年1月于南寧愛爾眼科醫院眼底病專科就診的AIDS合并CMVR患者15例28只眼納入本研究。其中，男性13例（86.7%），女性2例（13.3%）。年齡21～56歲，平均年齡（38.3±10.9）歲。雙眼發病13例（86.7%），單眼發病2例（13.3%）。均以視力下降或眼前漂浮物遮擋就診；眼部出現癥狀至就診時間5～67 d，平均就診時間（25.8±20.2）d。所有患者本次就診前均在外院確診AIDS并正在進行高效抗逆轉錄病毒治療（HAART）。
CMVR確診基于AIDS診斷標準及檢眼鏡檢查[12]。眼底檢查表現為“番茄炒雞蛋樣”改變，沿血管分布的濃厚黃白色視網膜損傷，伴或不伴視網膜內出血。單眼且玻璃體嚴重混濁患者房水PCR檢測CMV陽性。排除既往已接受治療的CMVR；合并視網膜脫離的CMVR；急性視網膜壞死。
患者均行BCVA、眼壓、裂隙燈顯微鏡聯合90 D前置鏡、三面鏡檢查。首次就診及隔周行歐堡眼底照相、必要時行OCT檢查。BCVA檢查采用國際標準對數視力表；眼壓檢查采用日本Topcon公司CT80A型非接觸眼壓計；眼底照相采用英國歐堡公司全景200Tx；OCT檢查采用德國海德堡公司Spectralis OCT儀。
28只眼中，BCVA手動者6只眼（21.4%）；數指～0.1者15只眼（53.6%）；＞0.1 者7只眼（25.0%）。平均眼壓（13.5±4.4）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），其中眼壓＞20 mmHg者2只眼；應用局部降眼壓藥物控制正常。所有患眼房水、玻璃體細胞≥2+。CMVR表現為大量黃白色滲出及點狀、片狀出血，呈“番茄炒雞蛋樣”改變，部分血管閉塞（圖1A）19只眼（67.9%）；病灶累及黃斑（圖1B，1C）21只眼（75.0%）；視神經受累10只眼（35.7%）。
圖1
AIDS合并CMVR患者治療前彩色眼底、OCT像。1A示左眼彩色眼底像，后極部可見片狀黃白色滲出及點狀、片狀出血點，呈“番茄炒雞蛋樣”改變，部分血管白線狀；1B示右眼彩色眼底像，后極部可見類三角形黃白色滲出，三角形內部小片狀出血，周邊散在點狀出血點及黃白色滲出；1C示圖1B同眼OCT像，黃斑區神經上皮脫離，視網膜層間點狀強反射，視網膜滲出合并水腫
所有患眼均給予玻璃體注射4.0 mg/ml更昔洛韋0.1 ml（含更昔洛韋0.4 mg）治療，誘導期2次/周，共4次；維持期1次/周，直至病灶穩定或消退。無更昔洛韋全身使用禁忌癥且住院患者給予IVG 5.0 mg/（kg·d），1次/12 h，治療2周。
根據不同治療方案將患者分為IVTG組、IVTG+IVG組，分別為5例8只眼和10例20只眼。IVTG組、IVTG+IVG組患者平均年齡分別為（34.6±13.2）、（40.1±9.8）歲；BCVA手動～數指、0.02～0.1、＞0.1者分別為1（12.5%）、4（50.0%）、3（37.5%）只眼和5（25.0%）、11（55.0%）、4（20.0%）只眼；平均眼壓分別為（12.3±3.9）、（14.6±4.8）mmHg；CMVR表現為大量黃白色滲出及點狀、片狀出血者分別為5（62.5%）、14（50.0%）只眼；病灶累及黃斑者分別為4（50.0%）、17（85.0%）只眼；視神經受累者分別為2（25.0%）、8（40.0%）只眼。
治療后隨訪時間≥6個月。觀察BCVA、病灶吸收以及并發癥發生情況。BCVA穩定定義為維持期治療4周以上者，連續2周治療視力無提高但眼底黃白色滲出病灶及出血消退；BCVA提高定義為與治療前相比0.1以下視力提高1米以上，0.1以上視力提高1行以上。
采用SPSS 13.0軟件行統計分析。計量資料采用均數±標準差（±s）表示。病灶消退時間的比較行Wilcoxon秩和檢驗；因病例數＜40，IVTG組、IVTG+IVG組之間病灶治愈率比較行Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
治療后6個月時，28只眼中，前房及玻璃體炎癥減輕或消失；視網膜病灶穩定或消退（圖2A，2B）20只眼（71.4%）。平均眼壓為（14.3±2.5）mmHg。視網膜病灶穩定或消退時間為25～156 d，平均時間為（91.3±31.7）d。平均IVTG次數為（7.1±1.7）次。BCVA提高者24只眼，穩定者4只眼。BCVA≤數指者2只眼（7.1%），0.02～0.1者7只眼（25.0%），＞0.1者19只眼（67.9%）；與治療前比較，BCVA≤數指、0.02～0.1者百分率降低，＞0.1者百分率提高。
圖2
AIDS合并CMVR患者治療后彩色眼底、OCT像。2A示圖1A同眼彩色眼底像，黃白色滲出及出血吸收，遺留色素沉著，部分血管閉塞白線狀，視盤略蒼白萎縮；2B示圖1B同眼OCT像，黃斑區神經上皮脫離恢復，可見視網膜層間點狀強反射，視網膜水腫明顯減輕
IVTG+IVG組、IVTG組患眼病灶穩定或消退時間分別為（85.3±24.4）、（83.2±25.2）d；病灶穩定或消退分別為15（75.0%）、5（62.5%）只眼；平均眼壓分別為（15.2±2.8）、（13.4±1.9）mmHg。IVTG+IVG組、IVTG組患眼病灶穩定或消退時間比較，差異無統計學意義（Z=0.17，P=0.87）；病灶消退率比較，差異無統計學意義（F=0.42，P=0.51）。
玻璃體腔注射后24 h眼壓＞25 mmHg者5只眼；未做特殊處理，3 d內眼壓均恢復正常。結膜下出血者2只眼，穿刺部位疼痛者2只眼，玻璃體少量積血者1只眼；均未處理，自行恢復。隨訪期間所有患眼CMVR無復發，單眼患者對側眼未出現CMVR；未出現眼內炎、玻璃體積血、視網膜脫離等嚴重并發癥。
3 討論
CMVR是AIDS晚期常見眼部并發癥。全身靜脈和（或）聯合IVTG治療可以有效地消退CMVR病灶。文獻報道IVTG劑量不一，但短期內均可取得明顯療效[7-10]。本研究選擇小劑量0.4 mg更昔洛韋治療方案，尋求達到治療效果前提下，減少藥物毒副作用，減少患者住院時間及費用，增加患者隨訪的依從性。結果顯示，治療后6個月，71.4%的患眼前房及玻璃體炎癥反應減輕或消失；視網膜病灶穩定或消退。病灶穩定或消退的平均時間為（91.3±31.7）d，平均注射次數為7.1次。提示小劑量IVTG治療對控制CMVR病灶同樣有效，且未出現更昔洛韋結晶化改變。盡管IVG+IVTG組患眼視網膜病灶穩定或消退更快，穩定或消退率較IVG組更高，但差異均無統計學意義，結果與文獻報道相符[13-15]。我們也認為全身靜脈用藥對CMVR病灶恢復并非必須；但全身靜脈用藥降低了全身人類免疫缺陷病毒（HIV）載量，可阻止眼外發病或另一眼感染，同時降低因HIV導致的死亡率。因此，對于沒有全身禁忌癥的患者仍推薦IVG聯合IVTG治療方案。
本研究結果顯示，治療后6個月時，85.7%的患眼BCVA有不同程度提高，其余患眼視力穩定無加重趨勢。與治療前比較，患眼BCVA≤數指、0.02～0.1者百分率較治療前降低，＞0.1者百分率提高。說明初始治療視力對判斷預后非常重要，初始視力越好，治療后視力恢復越好。是否聯合IVG對BCVA恢復無明顯影響。Fan等[13]比較單純IVG（3.0 mg/0.1 ml）及靜脈抗病毒聯合玻璃體腔注射兩種方式治療CMVR的療效，發現單藥或聯合用藥在降低病毒載量、改善視力及眼壓等方面均無明顯差異，推薦單純IVG治療CMVR。既往有文獻報道，每2周1次IVG 4.0 mg/0.1 ml，3個月內病灶消退率達82.4%，但僅有51.0%患眼視力得到恢復[7]。這提示高濃度可能提高了病灶消退率，但可能同時也增加藥物的毒性作用，導致視力恢復不佳。Young等[16]采用另一種治療方案，每周2次IVG 2.0 mg/0.1 ml，3周后同樣劑量改為每周1次，所有患眼病灶消退，但其復發率達7%，中位復發時間為42周；單純IVG復發的中位時間為8周。本組患眼隨訪期間未見CMVR復發，其原因可能與本研究隨訪時間較短，未能觀察到CMVR復發有關。
文獻報道IVTG的并發癥發生率為8.3%～20.6%，其中嚴重并發癥為眼內炎[7, 17]。本組患眼玻璃體腔注射并發癥發生率為17.8%，但多數為結膜下出血、疼痛等，僅1只眼玻璃體少量積血，未出現眼內炎、視網膜脫離等嚴重并發癥。
本研究結果顯示，小劑量IVTG治療CMVR安全、有效，但存在缺乏對照組、樣本量小等不足。其結果仍需更多臨床大樣本對照研究加以證實，其遠期療效及安全性也有待進一步觀察。
