黃斑水腫是由黃斑區視網膜細胞外液或細胞內液積存而形成。生理狀態下的視網膜是保持相對脫水、透明的狀態，從而保證光信號的傳輸。此過程需要多個主動或被動液體運輸體系共同完成，其中的任一過程的異常，都可能破壞視網膜水離子穩態，引起流體進入和排出過程之間的不平衡，從而導致積液形成。黃斑水腫不是一個獨立的疾病，它可以發生在許多視網膜疾病的過程中，并且是嚴重損害中央視力的主要原因，其主要病因有糖尿病、視網膜靜脈阻塞、脈絡膜新生血管、葡萄膜炎、手術后炎癥和腫瘤等。從細胞、分子水平討論視網膜水離子穩態異常時視網膜屏障功能障礙導致黃斑水腫的復雜機制，更深層次地全面審視黃斑水腫形成機制，對探尋其預防措施和治療策略具有重要的臨床意義。
引用本文： 梅雪, 鄭宏華, 陳小紅, 雷雨, 陳梅珠. 黃斑水腫形成機制的研究現狀與進展. 中華眼底病雜志, 2020, 36(5): 404-408. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20181203-00413 復制
黃斑水腫是代謝性、血管性及炎性視網膜疾病過程中引起視力障礙的主要原因。同時，黃斑水腫也是一種可治療的疾病。當前批準的眼內注射抗新生血管生成藥物和糖皮質激素藥物用于糖尿病視網膜病變（DR）、視網膜中央和分支靜脈阻塞以及滲出型老年性黃斑變性（AMD）等幾種常見的視網膜疾病引起的黃斑水腫具有一定療效，但仍有部分患者治療后效果不甚理想。更深層次地全面審視黃斑水腫形成機制，對探尋其預防措施和治療策略具有重要的臨床意義。為此，現就視網膜水離子動態平衡涉及的復雜分子和細胞機制以及它們的失控如何導致黃斑水腫的相關研究現狀及進展作一綜述。
1 黃斑水腫的形成
黃斑水腫是指眼底視網膜黃斑區發生液體異常滲入，形成水腫。黃斑水腫不是一個獨立的疾病，它可以發生在DR、視網膜靜脈阻塞、脈絡膜新生血管、葡萄膜炎、手術后炎癥和腫瘤等許多視網膜疾病過程中，并且是嚴重損害中央視力的主要原因。黃斑水腫組織分型包括細胞外水腫和細胞內水腫。細胞外水腫是細胞外液滲入視網膜層，因Henle纖維分隔而形成囊腔，液體聚集在囊腔內或視網膜下；細胞內水腫是細胞內液體增加，通常與視網膜Müller細胞的胞質內腫脹有關[1-2]。黃斑水腫患眼的視功能主要取決于視網膜細胞內積液或細胞外積液所引起的結構改變，其預后與視網膜結構改變相關；若內界膜或光感受器區段以及視網膜內層的神經解體，其預后較差[3]。長期存在的黃斑水腫可能導致永久性視網膜結構損傷。黃斑水腫本身也是一個獨立病因，損害中央視野。
在生理條件下，不同機制的共同作用使視網膜保持透明和相對脫水的狀態。血視網膜屏障限制了液體進入，主動排水機制允許液體排出。不同大小的分子和（或）離子可以選擇性地從玻璃體、視網膜血管或從脈絡膜通過RPE進入視網膜下。該過程由內、外血視網膜屏障以及穿過這些屏障的滲透梯度嚴格控制。視網膜水腫是液體進入、排出和視網膜液體滲透之間不平衡的結果。在大多數視網膜疾病中，黃斑水腫的形成是多因素的，并且由多種復雜機制產生；但在某些特定條件下，這些機制中的哪種占優勢，值得我們進一步思考。
2 黃斑水腫形成的機制
2.1 內血視網膜屏障通透性增加
2.1.1 細胞間的復雜連接受損
內皮細胞緊密連接是由多個跨膜、支架和信號蛋白組成的復雜結構。內皮細胞之間緊密連接的功能和（或）結構完整性的破壞增加了血管對水、溶質和蛋白質的滲透性[4]。其主要是通過下調磷酸化狀態的變化或破壞細胞膜穩定性來調節細胞間連接蛋白的變化[5]。模擬的黃斑水腫病理環境的各種實驗條件可以改變細胞間的連接蛋白。
高葡萄糖濃度誘導人視網膜內皮細胞中的跨膜蛋白（Claudin）、黏附分子和結構域蛋白（ZO-1）表達下調[6-8]；并且通過增加血管緊張素-2來降低VE-鈣粘蛋白磷酸化[9]。細胞因子通過直接或間接調節作用于緊密連接。如，TNF-α通過蛋白激酶C（PKC）介導活化核因子-κB來降低ZO-1和Claudin-5的表達，并改變其在牛視網膜內皮細胞中的亞細胞分布[10]。
繼發于缺氧和高血糖激活VEGF/胎盤生長因子（PGF）途徑，通過對內皮緊密和黏附連接的直接作用來改變視網膜血管通透性。PGF有利于ZO-1和VE-鈣粘蛋白的降解[11]。VEGF誘導的通透性來自多種收斂效應，即通過PKC-β和Src家族激酶的激活以及通過β-連環蛋白通路調節下調閉合蛋白（Occludin）表達而使Occludin磷酸化、泛素化和內化[12-14]。
2.1.2 細胞間通透性增加
胞吞作用機制可以增加內部血視網膜屏障通透性。非人類靈長類動物的體內研究表明，VEGF誘導的血管通透性增大主要是通過涉及內皮細胞NO調節的細胞膜內皮細胞轉運，而不是來自緊密連接開放或增大間隙[15]。視網膜毛細血管中存在質膜囊泡相關蛋白與糖尿病黃斑水腫中VEGF誘導的血視網膜屏障通透性增大有關[16]。觀察到凹陷蛋白-1的遺傳消融誘導內部血視網膜屏障的破壞而沒有連接蛋白表達的改變，表明視網膜中大分子囊泡運輸的改變可以增強屏障滲透性[17]。這種機制最近在中樞神經系統中被認為是血腦屏障破壞的重要因素，而不改變連接結構[18]。
2.1.3 內皮細胞缺失
在視網膜分支靜脈阻塞模型中，早期是閉塞血管的上游毛細血管的內皮細胞死亡，其與血管源性水腫和出血相關，隨后是內皮細胞的增生[19]。在STZ誘導的糖尿病大鼠中，白細胞介導的Fas-FasL依賴性內皮細胞凋亡誘導內血視網膜屏障破壞[20]。有幾種因素可導致內皮細胞死亡。例如，TNF-α可通過細胞凋亡、壞死，從而降低Cx43介導的細胞間信號轉導和促進光感受器細胞釋放促凋亡因子[21-23]。更多的慢性內皮功能障礙和代謝應激可以誘導細胞骨架重塑和非凋亡性細胞死亡[24]。如，Goto-Kakizaki 2型糖尿病大鼠的內皮細胞中Rho相關激酶還可以引起非凋亡性細胞起泡[25]。
2.1.4 周細胞的損失
周細胞的丟失是早期DR的機制標志，是由于周細胞的黏附性降低，這可能比內皮細胞對微環境的改變更為敏感[26]。然而，導致周細胞丟失的確切機制尚不完全清楚。已有相關報道證實，有幾個因素可導致糖尿病患者的周細胞死亡，例如晚期糖基化終末產物的積累、缺氧導致氧化應激的ROS水平增加、血糖迅速變化、巨噬細胞和（或）小膠質細胞激活和MMP的作用[27]。
在DR中，Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ也與誘導型NO合酶相關的周細胞丟失有關[28]。近年來有學者提出，在DR期間，人視網膜周細胞凋亡可能是由巨噬細胞、TGF-β和促凋亡的TGF-β誘導蛋白ig-h3介導的[29]。在DR中，處于高血糖狀態的周細胞通過增加MMP-2的表達，使之失去與周圍細胞外基質的接觸從而誘導視網膜周細胞凋亡，即失巢凋亡[30]。有研究在視網膜分支靜脈阻塞的大鼠模型閉塞血管上游的毛細血管中也觀察到周細胞死亡，并且通過非依賴半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶的細胞凋亡機制以延遲周細胞凋亡的發生[19]。
2.2 外血視網膜屏障通透性增加
由于屏障結構的完整性與水離子通道的功能緊密相關，因此難以確定視網膜下積液是由于液體從脈絡膜進入增加還是由于RPE排出不充分引起的。
2.2.1 RPE和脈絡膜血管內皮交界處改變
RPE細胞間連接的局部病灶本身可能就是導致液體從脈絡膜血管進入的部位。在中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）中，RPE細胞間連接的破壞有利于液體進入視網膜下空間。此外，潛在的脈絡膜血管異常也可能改變Bruch膜完整性。由RPE上的脈絡膜壓力引起的機械應力可能進一步加劇視網膜下液體聚積，這可能影響RPE屏障功能，并隨后改變其排出液體能力。
有研究發現，糖尿病期間慢性氧化和（或）代謝應激還可導致RPE屏障功能障礙[31-32]。在葡萄膜炎繼發的囊樣黃斑水腫或視網膜分支靜脈阻塞中，大約有一半的黃斑血管剝離；這提示RPE屏障破壞，并且1/3是糖尿病黃斑水腫[33-36]。這表明內部和外部血視網膜屏障破壞可能同時發生，并且在導致黃斑水腫的機制中，RPE功能障礙可能被低估。此外，尚不清楚RPE受損程度是取決于脈絡膜血液的供應，還是視網膜無灌注的影響。體內RPE屏障功能改變所涉及的過程尚未完全了解，并且與內部屏障破壞中涉及的過程相比，引起的關注較少。
2.2.2 RPE細胞死亡
RPE細胞死亡本身是否有助于視網膜下積液形成仍有待證實。實際上，在抗VEGF藥物治療時代之前，在新生血管性AMD患眼中切除RPE和脈絡膜，接受免費自體RPE-脈絡膜移植手術中，未發現視網膜或視網膜下積液[37]。在以RPE細胞死亡為特征的地圖樣萎縮中，除非有新血管形成，否則也不會發生黃斑水腫[38-40]。另一方面，在慢性CSC中，視網膜下液通常與RPE萎縮區域相關，通常與擴張的大脈絡膜血管相鄰[41]。在CSC中，ICGA中期可見脈絡膜血管通透性過高，可能與引起脈絡膜水腫有關[42]。脈絡膜水腫可能會改變視網膜到脈絡膜的滲透梯度，從而解釋了視網膜下的液體積聚。
2.2.3 外界膜破裂
外界膜屏障改變有利于大分子量的蛋白質向視網膜下空間的運動。由于外界膜對維持視網膜神經膠質細胞和光感受器的極化和結構完整性也十分重要，其不穩定性可以導致光感受器的錯位和變性。從臨床角度來看，在糖尿病黃斑水腫和視網膜靜脈阻塞中，OCT上表現有外界膜破壞者，其視力預后較差[43-44]。其還與滲出型AMD、視網膜靜脈阻塞和糖尿病并發的黃斑水腫抗VEGF藥物治療的不良反應有關[45-47]。
2.3 排水功能減退
細胞的水離子轉運是通過細胞極化同步分布的離子和水通道來確保的；同時，這也取決于細胞間信號轉導和各種轉運蛋白。RPE細胞和Müller細胞可主動將水和滲透物從視網膜排出到體循環或玻璃體。因此RPE和（或）Müller細胞死亡，可導致細胞代謝紊亂、細胞骨架功能障礙或對細胞外信號的影響，從而改變水離子轉運。
2.3.1 視網膜神經膠質細胞
Müller細胞可以很快地適應其微環境的任何變化，并且由于其糖原的保留以及它們的抗氧化和解毒能力而產生強效的抗損傷能力。有關斑馬魚的研究發現，Müller細胞對損傷進行反應時，很少發生細胞凋亡，而是去分化為具有再生視網膜神經元潛力的多能視網膜祖細胞[48]。然而，這一過程在哺乳動物中受到限制并且效果不佳[49]。在愈合過程中，這種對細胞的有害刺激不受控制時，可能變成膠質增生，然而這種后果可能破壞其結構和功能[50]。上述的細胞去分化過程與K+通道表達異常導致的鉀電導減少有關[51]。
由于水轉運與K+轉運緊密相關，因此任何可以抑制水或鉀轉運機制的都會導致對另一方的影響。在DR、視網膜靜脈阻塞以及各種形式的視網膜變性和葡萄膜炎模型中均可觀察到鉀電導的明顯減少[52-54]。鉀離子穩態的紊亂可導致神經細胞死亡和缺血。
2.3.2 RPE細胞
維持RPE的極化以及離子和水通道的分布變化需要細胞外信號和細胞骨架之間的相互作用。這種相互作用需要激活參與信號轉導的不同激酶，如絲裂素活化蛋白激酶（MEK）、細胞外信號調節激酶和Ras同源蛋白相關激酶（ROCK）途徑中的激酶[55-56]。在一些臨床情況中，RPE運輸功能障礙與視網膜下空間中的液體積聚相關甚至有利于其積聚。如，轉移性黑色素瘤患者全身使用MEK抑制劑治療后可見多個短暫性漿液性視網膜脫離，但是在FFA中并沒有觀察到明顯的熒光素滲漏[57]。該結果提示這是細胞RPE功能障礙，而不是局灶性連接破裂造成的視網膜下積液。在體外，Rho激酶的過度激活刺激RPE細胞中肌動蛋白調節細胞骨架收縮以及隨后的細胞遷移[58]。在體內，使用ROCK抑制劑可以降低糖尿病大鼠模型的RPE滲漏[25]。此外，水通道蛋白（AQP）對RPE細胞的排泄功能也是非常重要的。AQP1有助于跨上皮水分子運輸，利尿鈉肽可增強其轉運水分子的能力。在早期或晚期AMD和DR眼部標本中，玻璃膜疣的形成使液體轉運能力下降，此時可觀察到RPE細胞中過度表達的AQP1，以增加積液的排出[59]。
總之，任何視網膜應激都可以誘導神經膠質細胞的活化，并改變Müller細胞和RPE細胞中水通道的表達和細胞分布。隨后，還改變了跨越視網膜的離子和其他滲透物的分布，從而產生黃斑水腫。
2.4 蛋白質滲漏
視網膜中液體積聚除了內、外血視網膜屏障破壞，導致積液形成，還取決于黃斑水腫不同臨床病因的若干因素。當屏障功能不再起作用時，Starling方程控制液體運動。Starling方程是計算在靜水力和滲透力（稱為“Starling力”）作用下控制流體穿過毛細血管膜的運動。而在視網膜中，由于淋巴管的缺乏，因此通過RPE向脈絡膜毛細血管的跨上皮液體運輸來補償[60-61]。
玻璃體中的蛋白質濃度極低，由于視網膜屏障以及脈絡膜脈管系統的存在，從而建立了玻璃體到脈絡膜蛋白質梯度，維持液體向脈絡膜的流出從而進入體液循環中。任何原因導致的視網膜組織內蛋白濃度的增加都將引起液體聚集。
3 小結
在生理條件下，視網膜細胞內外液體進入和排出受到嚴格調節，以維持視網膜細胞液體的進出處于相對平衡狀態，這是保持視網膜組織透明和透光所必需的。黃斑部具有獨特的組織解剖形態，使之成為視網膜水腫好發的區域。同時，黃斑水腫是由于液體進入和排出之間的不平衡引起，此過程常常有兩個或多個因素的失調。當考慮在黃斑水腫的形成過程中，液體進入與體液排出的相互作用時，哪一種機制會占優勢特別令人感興趣。雖然已經進行了廣泛的研究以破譯屏障破壞的機制并鑒定誘導或預防水腫形成的分子，但很少關注黃斑和黃斑中心的確切分子和細胞特異性。然而，沒有動物或細胞模型可以通過分析人類黃斑的結構來獲得所獲得的知識。隨著新型成像技術的發展，預計黃斑的體內結構分析將有重大改進。通過多學科技術工具重新回歸基礎知識，很可能會擴大我們對黃斑水腫的看法，并幫助我們深入了解其表面。有了這些新知識，就會出現創新療法。
黃斑水腫是代謝性、血管性及炎性視網膜疾病過程中引起視力障礙的主要原因。同時，黃斑水腫也是一種可治療的疾病。當前批準的眼內注射抗新生血管生成藥物和糖皮質激素藥物用于糖尿病視網膜病變（DR）、視網膜中央和分支靜脈阻塞以及滲出型老年性黃斑變性（AMD）等幾種常見的視網膜疾病引起的黃斑水腫具有一定療效，但仍有部分患者治療后效果不甚理想。更深層次地全面審視黃斑水腫形成機制，對探尋其預防措施和治療策略具有重要的臨床意義。為此，現就視網膜水離子動態平衡涉及的復雜分子和細胞機制以及它們的失控如何導致黃斑水腫的相關研究現狀及進展作一綜述。
1 黃斑水腫的形成
黃斑水腫是指眼底視網膜黃斑區發生液體異常滲入，形成水腫。黃斑水腫不是一個獨立的疾病，它可以發生在DR、視網膜靜脈阻塞、脈絡膜新生血管、葡萄膜炎、手術后炎癥和腫瘤等許多視網膜疾病過程中，并且是嚴重損害中央視力的主要原因。黃斑水腫組織分型包括細胞外水腫和細胞內水腫。細胞外水腫是細胞外液滲入視網膜層，因Henle纖維分隔而形成囊腔，液體聚集在囊腔內或視網膜下；細胞內水腫是細胞內液體增加，通常與視網膜Müller細胞的胞質內腫脹有關[1-2]。黃斑水腫患眼的視功能主要取決于視網膜細胞內積液或細胞外積液所引起的結構改變，其預后與視網膜結構改變相關；若內界膜或光感受器區段以及視網膜內層的神經解體，其預后較差[3]。長期存在的黃斑水腫可能導致永久性視網膜結構損傷。黃斑水腫本身也是一個獨立病因，損害中央視野。
在生理條件下，不同機制的共同作用使視網膜保持透明和相對脫水的狀態。血視網膜屏障限制了液體進入，主動排水機制允許液體排出。不同大小的分子和（或）離子可以選擇性地從玻璃體、視網膜血管或從脈絡膜通過RPE進入視網膜下。該過程由內、外血視網膜屏障以及穿過這些屏障的滲透梯度嚴格控制。視網膜水腫是液體進入、排出和視網膜液體滲透之間不平衡的結果。在大多數視網膜疾病中，黃斑水腫的形成是多因素的，并且由多種復雜機制產生；但在某些特定條件下，這些機制中的哪種占優勢，值得我們進一步思考。
2 黃斑水腫形成的機制
2.1 內血視網膜屏障通透性增加
2.1.1 細胞間的復雜連接受損
內皮細胞緊密連接是由多個跨膜、支架和信號蛋白組成的復雜結構。內皮細胞之間緊密連接的功能和（或）結構完整性的破壞增加了血管對水、溶質和蛋白質的滲透性[4]。其主要是通過下調磷酸化狀態的變化或破壞細胞膜穩定性來調節細胞間連接蛋白的變化[5]。模擬的黃斑水腫病理環境的各種實驗條件可以改變細胞間的連接蛋白。
高葡萄糖濃度誘導人視網膜內皮細胞中的跨膜蛋白（Claudin）、黏附分子和結構域蛋白（ZO-1）表達下調[6-8]；并且通過增加血管緊張素-2來降低VE-鈣粘蛋白磷酸化[9]。細胞因子通過直接或間接調節作用于緊密連接。如，TNF-α通過蛋白激酶C（PKC）介導活化核因子-κB來降低ZO-1和Claudin-5的表達，并改變其在牛視網膜內皮細胞中的亞細胞分布[10]。
繼發于缺氧和高血糖激活VEGF/胎盤生長因子（PGF）途徑，通過對內皮緊密和黏附連接的直接作用來改變視網膜血管通透性。PGF有利于ZO-1和VE-鈣粘蛋白的降解[11]。VEGF誘導的通透性來自多種收斂效應，即通過PKC-β和Src家族激酶的激活以及通過β-連環蛋白通路調節下調閉合蛋白（Occludin）表達而使Occludin磷酸化、泛素化和內化[12-14]。
2.1.2 細胞間通透性增加
胞吞作用機制可以增加內部血視網膜屏障通透性。非人類靈長類動物的體內研究表明，VEGF誘導的血管通透性增大主要是通過涉及內皮細胞NO調節的細胞膜內皮細胞轉運，而不是來自緊密連接開放或增大間隙[15]。視網膜毛細血管中存在質膜囊泡相關蛋白與糖尿病黃斑水腫中VEGF誘導的血視網膜屏障通透性增大有關[16]。觀察到凹陷蛋白-1的遺傳消融誘導內部血視網膜屏障的破壞而沒有連接蛋白表達的改變，表明視網膜中大分子囊泡運輸的改變可以增強屏障滲透性[17]。這種機制最近在中樞神經系統中被認為是血腦屏障破壞的重要因素，而不改變連接結構[18]。
2.1.3 內皮細胞缺失
在視網膜分支靜脈阻塞模型中，早期是閉塞血管的上游毛細血管的內皮細胞死亡，其與血管源性水腫和出血相關，隨后是內皮細胞的增生[19]。在STZ誘導的糖尿病大鼠中，白細胞介導的Fas-FasL依賴性內皮細胞凋亡誘導內血視網膜屏障破壞[20]。有幾種因素可導致內皮細胞死亡。例如，TNF-α可通過細胞凋亡、壞死，從而降低Cx43介導的細胞間信號轉導和促進光感受器細胞釋放促凋亡因子[21-23]。更多的慢性內皮功能障礙和代謝應激可以誘導細胞骨架重塑和非凋亡性細胞死亡[24]。如，Goto-Kakizaki 2型糖尿病大鼠的內皮細胞中Rho相關激酶還可以引起非凋亡性細胞起泡[25]。
2.1.4 周細胞的損失
周細胞的丟失是早期DR的機制標志，是由于周細胞的黏附性降低，這可能比內皮細胞對微環境的改變更為敏感[26]。然而，導致周細胞丟失的確切機制尚不完全清楚。已有相關報道證實，有幾個因素可導致糖尿病患者的周細胞死亡，例如晚期糖基化終末產物的積累、缺氧導致氧化應激的ROS水平增加、血糖迅速變化、巨噬細胞和（或）小膠質細胞激活和MMP的作用[27]。
在DR中，Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ也與誘導型NO合酶相關的周細胞丟失有關[28]。近年來有學者提出，在DR期間，人視網膜周細胞凋亡可能是由巨噬細胞、TGF-β和促凋亡的TGF-β誘導蛋白ig-h3介導的[29]。在DR中，處于高血糖狀態的周細胞通過增加MMP-2的表達，使之失去與周圍細胞外基質的接觸從而誘導視網膜周細胞凋亡，即失巢凋亡[30]。有研究在視網膜分支靜脈阻塞的大鼠模型閉塞血管上游的毛細血管中也觀察到周細胞死亡，并且通過非依賴半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶的細胞凋亡機制以延遲周細胞凋亡的發生[19]。
2.2 外血視網膜屏障通透性增加
由于屏障結構的完整性與水離子通道的功能緊密相關，因此難以確定視網膜下積液是由于液體從脈絡膜進入增加還是由于RPE排出不充分引起的。
2.2.1 RPE和脈絡膜血管內皮交界處改變
RPE細胞間連接的局部病灶本身可能就是導致液體從脈絡膜血管進入的部位。在中心性漿液性脈絡膜視網膜病變（CSC）中，RPE細胞間連接的破壞有利于液體進入視網膜下空間。此外，潛在的脈絡膜血管異常也可能改變Bruch膜完整性。由RPE上的脈絡膜壓力引起的機械應力可能進一步加劇視網膜下液體聚積，這可能影響RPE屏障功能，并隨后改變其排出液體能力。
有研究發現，糖尿病期間慢性氧化和（或）代謝應激還可導致RPE屏障功能障礙[31-32]。在葡萄膜炎繼發的囊樣黃斑水腫或視網膜分支靜脈阻塞中，大約有一半的黃斑血管剝離；這提示RPE屏障破壞，并且1/3是糖尿病黃斑水腫[33-36]。這表明內部和外部血視網膜屏障破壞可能同時發生，并且在導致黃斑水腫的機制中，RPE功能障礙可能被低估。此外，尚不清楚RPE受損程度是取決于脈絡膜血液的供應，還是視網膜無灌注的影響。體內RPE屏障功能改變所涉及的過程尚未完全了解，并且與內部屏障破壞中涉及的過程相比，引起的關注較少。
2.2.2 RPE細胞死亡
RPE細胞死亡本身是否有助于視網膜下積液形成仍有待證實。實際上，在抗VEGF藥物治療時代之前，在新生血管性AMD患眼中切除RPE和脈絡膜，接受免費自體RPE-脈絡膜移植手術中，未發現視網膜或視網膜下積液[37]。在以RPE細胞死亡為特征的地圖樣萎縮中，除非有新血管形成，否則也不會發生黃斑水腫[38-40]。另一方面，在慢性CSC中，視網膜下液通常與RPE萎縮區域相關，通常與擴張的大脈絡膜血管相鄰[41]。在CSC中，ICGA中期可見脈絡膜血管通透性過高，可能與引起脈絡膜水腫有關[42]。脈絡膜水腫可能會改變視網膜到脈絡膜的滲透梯度，從而解釋了視網膜下的液體積聚。
2.2.3 外界膜破裂
外界膜屏障改變有利于大分子量的蛋白質向視網膜下空間的運動。由于外界膜對維持視網膜神經膠質細胞和光感受器的極化和結構完整性也十分重要，其不穩定性可以導致光感受器的錯位和變性。從臨床角度來看，在糖尿病黃斑水腫和視網膜靜脈阻塞中，OCT上表現有外界膜破壞者，其視力預后較差[43-44]。其還與滲出型AMD、視網膜靜脈阻塞和糖尿病并發的黃斑水腫抗VEGF藥物治療的不良反應有關[45-47]。
2.3 排水功能減退
細胞的水離子轉運是通過細胞極化同步分布的離子和水通道來確保的；同時，這也取決于細胞間信號轉導和各種轉運蛋白。RPE細胞和Müller細胞可主動將水和滲透物從視網膜排出到體循環或玻璃體。因此RPE和（或）Müller細胞死亡，可導致細胞代謝紊亂、細胞骨架功能障礙或對細胞外信號的影響，從而改變水離子轉運。
2.3.1 視網膜神經膠質細胞
Müller細胞可以很快地適應其微環境的任何變化，并且由于其糖原的保留以及它們的抗氧化和解毒能力而產生強效的抗損傷能力。有關斑馬魚的研究發現，Müller細胞對損傷進行反應時，很少發生細胞凋亡，而是去分化為具有再生視網膜神經元潛力的多能視網膜祖細胞[48]。然而，這一過程在哺乳動物中受到限制并且效果不佳[49]。在愈合過程中，這種對細胞的有害刺激不受控制時，可能變成膠質增生，然而這種后果可能破壞其結構和功能[50]。上述的細胞去分化過程與K+通道表達異常導致的鉀電導減少有關[51]。
由于水轉運與K+轉運緊密相關，因此任何可以抑制水或鉀轉運機制的都會導致對另一方的影響。在DR、視網膜靜脈阻塞以及各種形式的視網膜變性和葡萄膜炎模型中均可觀察到鉀電導的明顯減少[52-54]。鉀離子穩態的紊亂可導致神經細胞死亡和缺血。
2.3.2 RPE細胞
維持RPE的極化以及離子和水通道的分布變化需要細胞外信號和細胞骨架之間的相互作用。這種相互作用需要激活參與信號轉導的不同激酶，如絲裂素活化蛋白激酶（MEK）、細胞外信號調節激酶和Ras同源蛋白相關激酶（ROCK）途徑中的激酶[55-56]。在一些臨床情況中，RPE運輸功能障礙與視網膜下空間中的液體積聚相關甚至有利于其積聚。如，轉移性黑色素瘤患者全身使用MEK抑制劑治療后可見多個短暫性漿液性視網膜脫離，但是在FFA中并沒有觀察到明顯的熒光素滲漏[57]。該結果提示這是細胞RPE功能障礙，而不是局灶性連接破裂造成的視網膜下積液。在體外，Rho激酶的過度激活刺激RPE細胞中肌動蛋白調節細胞骨架收縮以及隨后的細胞遷移[58]。在體內，使用ROCK抑制劑可以降低糖尿病大鼠模型的RPE滲漏[25]。此外，水通道蛋白（AQP）對RPE細胞的排泄功能也是非常重要的。AQP1有助于跨上皮水分子運輸，利尿鈉肽可增強其轉運水分子的能力。在早期或晚期AMD和DR眼部標本中，玻璃膜疣的形成使液體轉運能力下降，此時可觀察到RPE細胞中過度表達的AQP1，以增加積液的排出[59]。
總之，任何視網膜應激都可以誘導神經膠質細胞的活化，并改變Müller細胞和RPE細胞中水通道的表達和細胞分布。隨后，還改變了跨越視網膜的離子和其他滲透物的分布，從而產生黃斑水腫。
2.4 蛋白質滲漏
視網膜中液體積聚除了內、外血視網膜屏障破壞，導致積液形成，還取決于黃斑水腫不同臨床病因的若干因素。當屏障功能不再起作用時，Starling方程控制液體運動。Starling方程是計算在靜水力和滲透力（稱為“Starling力”）作用下控制流體穿過毛細血管膜的運動。而在視網膜中，由于淋巴管的缺乏，因此通過RPE向脈絡膜毛細血管的跨上皮液體運輸來補償[60-61]。
玻璃體中的蛋白質濃度極低，由于視網膜屏障以及脈絡膜脈管系統的存在，從而建立了玻璃體到脈絡膜蛋白質梯度，維持液體向脈絡膜的流出從而進入體液循環中。任何原因導致的視網膜組織內蛋白濃度的增加都將引起液體聚集。
3 小結
在生理條件下，視網膜細胞內外液體進入和排出受到嚴格調節，以維持視網膜細胞液體的進出處于相對平衡狀態，這是保持視網膜組織透明和透光所必需的。黃斑部具有獨特的組織解剖形態，使之成為視網膜水腫好發的區域。同時，黃斑水腫是由于液體進入和排出之間的不平衡引起，此過程常常有兩個或多個因素的失調。當考慮在黃斑水腫的形成過程中，液體進入與體液排出的相互作用時，哪一種機制會占優勢特別令人感興趣。雖然已經進行了廣泛的研究以破譯屏障破壞的機制并鑒定誘導或預防水腫形成的分子，但很少關注黃斑和黃斑中心的確切分子和細胞特異性。然而，沒有動物或細胞模型可以通過分析人類黃斑的結構來獲得所獲得的知識。隨著新型成像技術的發展，預計黃斑的體內結構分析將有重大改進。通過多學科技術工具重新回歸基礎知識，很可能會擴大我們對黃斑水腫的看法，并幫助我們深入了解其表面。有了這些新知識，就會出現創新療法。